孫 敏， 李 覓， 段明玲

(四川省德陽市人民醫(yī)院感染科， 四川 德陽 618000)

慢性乙型肝炎肝硬化是在乙型肝炎病毒(HepatitisB virus，HBV)持續(xù)感染下引起的進行性肝實質(zhì)的病變，在我國，HBV相關(guān)的肝硬化發(fā)病率較高[1]。西醫(yī)認(rèn)為機體感染HBV后，通過自身免疫介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)損傷肝細(xì)胞，導(dǎo)致HBV病毒載量增加，引起病情進展，目前主要以抗病毒藥物治療，能在一定程度上緩解病情進展，也存在病毒復(fù)制控制欠佳和腎功能影響等局限[2]。中醫(yī)認(rèn)為HBV肝硬化屬“瘤積”、“血證”、“臌脹”等范疇，《素問》中有云：“邪之所湊，其氣必虛”，“正氣內(nèi)存則邪不可干”，認(rèn)為正氣虧虛是本病的病機[3]，《醫(yī)學(xué)發(fā)明》中有提及“血者，皆肝之所主，惡血歸于肝必留脅下”，疫毒之氣藏于肝血之中，且肝體傷則肝氣無以為用，肝失疏瀉致血瘀[4]”。因此，治療應(yīng)以扶正益氣、清熱解毒和疏肝解郁為主，扶正祛毒方中包含黃芪、蒲公英、當(dāng)歸、半枝蓮、郁金等，同時加入柴胡、炙甘草和白花蛇舌草等，具有扶正益氣、祛毒活血之功效。聯(lián)合抗病毒藥物治療可以緩解單獨西藥治療可能引發(fā)的不良反應(yīng)，提高抗病毒的效果。為明確HBV相關(guān)肝硬化的有效治療方案，以改善患者預(yù)后，本研究予以扶正祛毒方聯(lián)合恩替卡韋抗病毒治療，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：選擇2019年10月至2021年10月我院收治的慢性HBV感染相關(guān)肝硬化患者218例。診斷標(biāo)準(zhǔn)：①西醫(yī)學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合《肝硬化診治指南》[5]中關(guān)于慢性HBV肝硬化診斷依據(jù)：肝功能存在輕度異?；蛘?；HBV-DNA陽性；肝纖維四項Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原、層粘連蛋白和透明質(zhì)酸酶指標(biāo)異常升高；肝臟超聲檢查結(jié)果示，排除脂肪肝和其他肝病情況下，肝臟內(nèi)血管顯示欠清晰；門靜脈內(nèi)徑≥1.3cm；脾臟厚度>4.0cm。②中醫(yī)學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中醫(yī)診斷學(xué)》肝郁脾虛證型的診斷[6]：主癥：脘痞腹脹，身目發(fā)黃甚則黧黑，脅下癥結(jié)刺痛。次癥：口干而苦，小便短小黃赤，大便溏薄。舌苔薄白，脈弦或緩。納入標(biāo)準(zhǔn)：①滿足慢性HBV感染肝硬化中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②無冠心病、高血壓、糖尿病等；③均符合抗病毒治療指征；④所有患者及家屬均已履行告知義務(wù)，知曉藥物治療利弊，自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝臟的其他原發(fā)疾病引起的肝硬化；②近6個月內(nèi)接受過相關(guān)治療；③合并嚴(yán)重心、肺和腎臟的功能障礙；④易過敏體質(zhì)患者；⑤精神疾病或意識不清。218例患者按照簡單隨機分組法分為聯(lián)合組和對照組各109例。聯(lián)合組109例，男67例(61.47%)，女42例(38.53%)；年齡35～71歲，平均(53.44±10.36)歲；HBV病程：9～23年，平均(16.17±3.24)年。對照組109例，男69例(63.30%)，女40例(36.70%)；年齡34～72歲，平均(53.87±10.65)歲；HBV病程：10～24年，平均(16.89±3.47)年。兩組患者上述一般資料進行對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會同意批準(zhǔn)。

1.2治療方法：對照組患者采用常規(guī)西醫(yī)抗病毒治療：予以恩替卡韋片(中美上海施貴寶制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20052237，規(guī)格0.5mg×7片)口服，每次0.5mg，每日1次，4周為一個療程，連續(xù)服用3個療程。聯(lián)合組患者在對照組基礎(chǔ)治療上聯(lián)合使用扶正祛毒方治療：方劑組成：黃芪30g，當(dāng)歸、蒲公英、半枝蓮、白花蛇舌草各15g，醋柴胡和郁金各10g，炙甘草6g。若脅痛較甚，可加柴胡、延胡索等各10g；若胸腹痞脹，嘔吐納差嚴(yán)重患者可加入蒼術(shù)、半夏和厚樸各10g。由中藥房統(tǒng)一清水煎煮后取濃縮藥汁400mL，分別于早晚餐30min后服用，連續(xù)服用12周。

1.3觀察指標(biāo)：①中醫(yī)證候積分：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]中肝郁脾虛證型的證候積分標(biāo)準(zhǔn)，治療前和治療12周后比較兩組患者脘痞腹脹、身目發(fā)黃、脅下刺痛、口干而苦等證候積分變化情況，上述癥狀按照無、輕度、中度、重度分別記為0～3分。②臨床療效：治療12周后依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》評定，證候積分減少率依據(jù)上述指導(dǎo)原則中各癥狀積分治療前后差值予以計算[癥候積分減少率=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100.0%]。其中顯效為證候積分較治療前減少≥70%，臨床癥狀、體征明顯改善；有效為30%≤證候積分減小<70%，癥狀、體征均得到一定程度改善；無效為證候積分減小<30%，且癥狀體征無變化甚至加重。③肝炎病毒相關(guān)指標(biāo)：治療前后采用實時熒光定量擴增儀(羅氏公司生產(chǎn)，型號為Light Cycler 480)測定乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸(hepatitis B virus deoxyribonucleic acid，HBV-DNA)含量；測定值大于103copies/mL時視為陽性，計算轉(zhuǎn)陰率；采用化學(xué)發(fā)光法檢測患者乙肝表面抗原(hepatitis B surface antigen,HBsAg)和乙肝病毒e抗原(hepatitis B virus e antigen，HBeAg)的轉(zhuǎn)陰例數(shù)，HBsAg和HBeAg范圍在0～0.5PEI U/mL時視為正常。④肝功能指標(biāo)：治療前和治療12周后采集患者晨起空腹靜脈血5mL，經(jīng)離心處理后使用日立7600系列全自動生化分析儀測定患者血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、白蛋白(albumin，ALB)、總膽紅素(total bilirubin，TBIL)和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)水平。⑤炎性指標(biāo)：標(biāo)本采集同上，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定患者血清腫瘤細(xì)胞壞死因子(Tumor Necrosis Factor Alpha，TNF-α)和白細(xì)胞介素-6(interleukin,IL-6)和白細(xì)胞介素-8(interleukin,IL-8)水平，試劑盒均購自武漢塞佩生物科技有限公司，由專業(yè)檢測人員按照試劑盒和儀器使用說明進行。

2 結(jié) 果

2.1中醫(yī)證候積分比較：治療前，兩組中醫(yī)各證候積分無明顯差異(P>0.05)，治療后聯(lián)合組治療前后各中醫(yī)癥候積分降低幅度高于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組中醫(yī)證候比較分)

2.2兩組臨床療效比較：治療后，聯(lián)合組患者臨床有效率為92.66%高于對照組的83.49%，(P<0.05)，見表2。

表2 治療后兩組臨床療效比較n(%)

2.3兩組肝炎病毒相關(guān)指標(biāo)比較：治療前，兩組患者HBV-DNA載量比較無明顯差異(P>0.05)，治療后，聯(lián)合組患者HBV-DNA載量治療前后的降低幅度高于對照組，且HBV-DNA、HBsAg和HBeAg轉(zhuǎn)陰率均高于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組肝炎病毒相關(guān)指標(biāo)比較

2.4兩組患者肝功能指標(biāo)比較：治療前，兩組患者ALT、ALB、TBIL和AST水平比較無明顯差異(P>0.05)，治療后，聯(lián)合組患者ALT、TBIL和AST水平均較對照組降低，ALB高于對照組(P<0.05)，聯(lián)合組上述指標(biāo)治療前后差值降幅均高于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者肝功能指標(biāo)比較

2.5兩組炎性指標(biāo)比較：治療前兩組患者炎性指標(biāo)TNF-α、IL-6和IL-8水平比較均無明顯差異(P>0.05)，治療后，兩組患者TNF-α、IL-6和IL-8均低于治療前，且聯(lián)合組患者TNF-α、IL-6和IL-8水平較對照組明顯降低(P<0.05),聯(lián)合組上述指標(biāo)治療前后降幅均高于對照組(P<0.05)，見表5。

表5 治療前后兩組炎性指標(biāo)比較

3 討 論

西醫(yī)認(rèn)為HBV肝硬化是病毒、肝細(xì)胞和機體免疫之間相互作用而導(dǎo)致。恩替卡韋抗病毒治療和干擾素治療等方法具有一定抑制病毒的作用，但停藥后存在復(fù)發(fā)的風(fēng)險[8]，故采取中西醫(yī)聯(lián)合治療以抑制病毒復(fù)制，延緩病情進展?！段烈哒摗分杏刑岬健拔烈咧疄椴?.....乃天地間一種異氣所感”，認(rèn)為疫病是由不同病原的“雜氣”引起，疫毒侵襲人體后在組織和器官潛伏，患者正氣不足，不能抵抗邪氣入侵[9]；正如《素問》中所云“失真氣而邪氣并”則可導(dǎo)致“瘕瘕積聚”，影響人體氣血通行形成血瘀[10]；肝體傷則肝氣無以為用導(dǎo)致肝失疏泄，氣滯血瘀。可見中醫(yī)傳統(tǒng)觀點認(rèn)為正氣虧損、水濕內(nèi)停、肝失疏泄致氣滯不暢，使血結(jié)于內(nèi)是本病的主要病理基礎(chǔ)。扶正祛毒方全方具有扶正益氣，化瘀通絡(luò)，健脾理氣，清熱利濕，疏肝解郁之功效，對于HBV相關(guān)肝硬化治療大有裨益。

本研究數(shù)據(jù)顯示，聯(lián)合組患者的臨床療效和療效等級例數(shù)均優(yōu)于對照組，中醫(yī)癥候積分均較對照組降低，說明扶正祛毒方能夠提高患者的臨床療效，改善患者的臨床癥狀。分析原因為恩替卡韋作為核苷酸類抗病毒藥物，能夠通過磷酸化轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘牧姿岷塑疹愃莆?，對HBV逆轉(zhuǎn)酶和巨核酶的活性直接發(fā)揮靶向作用，能夠在一定程度上抑制HBV的復(fù)制延緩肝纖維化進程，但無法清除病毒阻止肝硬化進展。本研究中在恩替卡韋抗病毒治療基礎(chǔ)上采用扶正祛毒治療，方中以黃芪為君藥，起到補正益氣，脫毒生肌，滋陰養(yǎng)肝的作用；蒲公英、白花蛇舌草與半枝蓮清熱解毒，配合當(dāng)歸、郁金和柴胡發(fā)揮活血行氣、祛瘀涼血解毒的功效，以通為用，使邪能行而不留，正氣得復(fù)，方中予以蒼術(shù)、半夏和厚樸，能夠行氣寬中，溫燥寒濕，從而改善患者胸腹痞脹癥狀，柴胡和延胡索配合使用可以治療肝郁氣滯。上述方藥兼有扶正和祛毒的功效，使疫毒散，正氣復(fù)，且可疏肝解郁，補氣健脾，從而實現(xiàn)標(biāo)本同治的目的。

本研究數(shù)據(jù)還顯示，治療后聯(lián)合組患者HBV-DNA載量降低，且HBV-DNA、HBsAg和HBeAg轉(zhuǎn)陰率高于對照組，聯(lián)合組患者肝功能指標(biāo)較對照組明顯改善，且炎性指標(biāo)均低于對照組，說明扶正祛毒方可以通過抑制體內(nèi)炎性指標(biāo)水平，發(fā)揮抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，抑制HBV-DNA的復(fù)制并改善肝功能?？紤]聯(lián)合組加用扶正祛毒方，該方中以黃芪為君藥，其具有補氣健脾，益衛(wèi)固表，脫毒生機和升陽舉焰之功效，現(xiàn)代藥理證實其具有抗凋亡和抗氧化功能，能夠起到保護肝細(xì)胞的作用，緩解肝纖維化的進程。Feng S等[11]的研究表明黃芪多糖還能直接抑制病毒抗原分泌，促進免疫球蛋白G的產(chǎn)生，增強機體抵抗HBV的功能。疫毒邪氣潛伏于肝損傷肝體，當(dāng)歸補而不滯，養(yǎng)血益陰并使肝體得以滋養(yǎng)，疏邪于外；柴胡具有升陽之力能夠幫助疫毒外散；郁金活血止痛、清心涼血，行氣解郁，且能行利膽退黃之功；白花蛇舌草具有清熱解毒、利濕通淋的作用，現(xiàn)代藥理學(xué)認(rèn)為上述藥物可通過增強淋巴細(xì)胞吞噬，抑制肝星狀細(xì)胞活化從而發(fā)揮修復(fù)肝組織和保護肝細(xì)胞的作用。半枝蓮具有活血化瘀和清熱解毒的功效，其水提液和醇提液均能明顯抑制HBsAg和HBeAg表達，具有明顯的護肝作用；蒲公英具有消腫散結(jié)、清熱解毒的作用，其能增強巨噬細(xì)胞吞噬作用并提高機體免疫應(yīng)答。上述諸藥相參，發(fā)揮補正益氣，解熱清毒、疏肝解郁、行氣活血等作用。

綜上所述，扶正祛毒方聯(lián)合抗病毒治療慢性HBV相關(guān)肝硬化臨床療效顯著，通過抑制機體炎性反應(yīng)并提高免疫應(yīng)答，起到抑制HBV-DNA的復(fù)制降低病毒載量的作用，從而改善肝功能。