黃芃菲，盧成志

心力衰竭是多種心血管疾病的終末死因，死亡率長(zhǎng)期居高不下?！吨袊?guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》［1］明確提出，沙庫(kù)巴曲纈沙坦能夠替代血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）/血 管 緊 張 素Ⅱ受 體 拮 抗 劑（angiotensinⅡreceptor blocker，ARB）治療心力衰竭，推薦從小劑量開始，逐漸滴定至目標(biāo)劑量（200 mg，2次/d）。臨床中部分患者不能耐受目標(biāo)劑量，長(zhǎng)期使用小劑量沙庫(kù)巴曲纈沙坦維持治療［2-4］。有研究表明，小劑量沙庫(kù)巴曲纈沙坦能夠使心力衰竭患者的心功能得到改善，且具有較好的安全性［3，5-6］。考慮到沙庫(kù)巴曲纈沙坦慎用于慢性腎臟病4～5期患者，本研究旨在探討小劑量沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療心力衰竭合并慢性腎臟病1～3期患者的療效和安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 連續(xù)選取2019年9月—2021年2月在天津市第一中心醫(yī)院心內(nèi)科住院治療的心力衰竭合并慢性腎臟病1～3期的患者72例。其中，男55例，女17例，年齡34～87歲，平均（66.0±11.6）歲。紐約心臟病協(xié)會(huì)（New York Heart Association，NYHA）心功能Ⅱ級(jí)3例，Ⅲ級(jí)18例，Ⅳ級(jí)51例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲。（2）診斷符合《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》［1］和2012年KDIGO《慢性腎臟病臨床實(shí)踐指南》［7］診斷標(biāo)準(zhǔn)。（3）NYHA心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)［1］。（4）左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）＜0.5。（5）血漿B型利鈉肽（B type natriuretic peptide，BNP）≥150 ng/L或N末端B型利鈉肽原（N-terminal pro-B type natriuretic peptide，NT-proBNP）≥600 ng/L；如患者在既往1年內(nèi)曾因心力衰竭住院，則BNP≥100 ng/L或NT-proBNP≥400 ng/L。（6）服藥依從性良好。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）重度腎功能損害［腎小球?yàn)V過率估算值（estimated glomerular filtration rate，eGFR）分期為4～5期］或雙側(cè)腎動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄。（2）嚴(yán)重肝功能損害（Childpugh C級(jí)）、膽汁性肝硬化或膽汁淤積。（3）癥狀性低血壓，在入選時(shí)收縮壓（SBP）＜95 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。（4）入組時(shí)血清鉀＞5.2 mmol/L。（5）血白蛋白＜30 g/L且24 h尿蛋白＞3.5 g。（6）惡性腫瘤及惡液質(zhì)。（7）血管性水腫病史。（8）急性心肌梗死或冠狀動(dòng)脈/頸動(dòng)脈疾病經(jīng)皮介入治療后2個(gè)月內(nèi)。（9）妊娠期和哺乳期。（10）已知對(duì)血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑或沙庫(kù)巴曲纈沙坦過敏。（11）存在重度二尖瓣和（或）主動(dòng)脈瓣疾病，除外繼發(fā)于左心室擴(kuò)張的二尖瓣反流。（12）已參加其他藥物或設(shè)備的試驗(yàn)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過，并獲患者知情同意。

1.2 方法 72例患者采用簡(jiǎn)單隨機(jī)法均分為2組，在給予常規(guī)利尿劑、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈藥、洋地黃類藥物、β受體阻滯劑等規(guī)范化治療基礎(chǔ)上，加用沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療，起始劑量為50 mg，2次/d；1～2周后其中1組增加劑量至100 mg，2次/d。2組中均有部分患者因無法耐受目標(biāo)劑量而減量，根據(jù)患者實(shí)際用藥情況，最終將其分為增量組、維持組和減量組。增量組25例，沙庫(kù)巴曲纈沙坦起始劑量50 mg，在1～2周后增加劑量至100 mg，2次/d；維持組35例，沙庫(kù)巴曲纈沙坦起始和維持劑量均為50 mg，2次/d；減量組12例，沙庫(kù)巴曲纈沙坦起始劑量50 mg，但無法耐受，減量并維持25 mg，2次/d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 基本資料 治療前對(duì)所有患者進(jìn)行病史采集及體格檢查，記錄患者年齡、性別、身高、體質(zhì)量、靜息心率（HR）、吸煙史、高血壓病、冠心病、糖尿病、心房顫動(dòng)、高脂血癥、腦卒中、外周血管病、貧血病史，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)（BMI）。記錄患者的用藥情況，包括螺內(nèi)酯、噻嗪類利尿劑、β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑、地高辛、新型口服抗凝藥、伊伐布雷定。

1.3.2 臨床療效 比較3組患者治療前及治療（12.0±1.5）周后LVEF（經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖測(cè)定）、NT-proBNP（膠體金法）、NYHA心功能分級(jí)［1］、血肌酐（Scr，酶法）、eGFR、SBP、舒張壓（DBP）等指標(biāo)的變化情況。NYHA心功能改善等級(jí)=治療前等級(jí)-治療后等級(jí)。eGFR=（140-年齡）×體質(zhì)量÷［0.814×Scr（μmol/L）］（女性按計(jì)算結(jié)果×0.85）。

1.3.3 不良反應(yīng)及心力衰竭再住院 記錄患者在治療過程中低血壓（調(diào)整藥物劑量后血壓仍＜90/60 mmHg）、高鉀血癥（血清鉀＞5.4 mmol/L，離子選擇電極法）、重度腎功能損害［eGFR＜30 mL/（min·1.73 m2）］、血管性水腫等發(fā)生情況。記錄患者出現(xiàn)心力衰竭加重再住院及全因死亡的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，方差齊者多組間比較采用單因素方差分析，組間多重比較行LSD-t檢驗(yàn)，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；方差不齊者多組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)。不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，多組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者一般資料 3組患者年齡、性別、吸煙史、BMI、HR、NYHA心功能分級(jí)、既往病史及合并用藥情況差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

2.2 3組患者LVEF、NT-proBNP、NYHA心功能分級(jí)比較 治療前3組間LVEF、NT-proBNP差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與治療前比較，3組患者治療后LVEF升高，NT-proBNP降低（P＜0.05）。治療后，增量組LVEF高于減量組和維持組（P＜0.05），維持組LVEF與減量組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；3組患者NT-proBNP和NYHA心功能分級(jí)改善情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

2.3 3組患者Scr和eGFR水平比較 治療前、后，3組間Scr、eGFR水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與治療前比較，治療后增量組和維持組Scr水平降低，eGFR水平升高（P＜0.05）；減量組Scr、eGFR水平與治療前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

2.4 3組患者血壓情況比較 治療前3組間SDP、DBP差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與治療前比較，3組患者治療后SBP、DBP均降低（P＜0.05）。治療后，維持組DBP高于減量組和增量組（P＜0.05），3組間SBP差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

Tab.1 Comparison of general data between the three groups表1 3組間一般資料比較

Tab.2 Comparison of LVEF,NT-proBNP and NYHA cardiac function classification between the three groups表2 3組患者LVEF、NT-proBNP和NYHA心功能分級(jí)比較

Tab.3 Comparison of Scr and eGFR between the three groups of patients表3 3組患者治療前后Scr和eGFR水平比較

Tab.4 Comparison of SDP and DBP between the three groups of patients表4 3組患者SDP、DBP比較 （mmHg）

2.5 3組患者心力衰竭再入院率及不良反應(yīng)情況比較 增量組、維持組和減量組患者治療12周內(nèi)，心力衰竭再入院的發(fā)生率分別為8.3%（4/12）、8.6%（4/35）和16.0%（4/25），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.927，P＞0.05）?；颊呔闯霈F(xiàn)低血壓、重度腎功能損害、高鉀血癥、血管性水腫等情況，無死亡發(fā)生。

3 討論

沙庫(kù)巴曲纈沙坦已被《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》、歐洲心臟病協(xié)會(huì)（ESC）《2016年急、慢性心力衰竭診斷和治療指南》、美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)心力衰竭協(xié)會(huì)（ACC/AHA/HFSA）《2017年心力衰竭管理指南（更新版）》列為治療心力衰竭的一線用藥，充分的臨床證據(jù)證實(shí)其能夠顯著降低心力衰竭患者的心血管病死率，并改善預(yù)后［8-10］。沙庫(kù)巴曲纈沙坦是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）抑制劑和腦啡肽酶抑制劑按照1∶1濃度結(jié)合成的鹽復(fù)合物。ARB通過拮抗血管緊張素受體與血管緊張素結(jié)合發(fā)揮抑制神經(jīng)內(nèi)分泌激活作用，能夠擴(kuò)張血管，逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，延緩心力衰竭進(jìn)展；腦啡肽酶抑制劑能抑制利鈉肽降解，平衡水鈉、調(diào)節(jié)血壓，保護(hù)心腎功能［11］，兩者協(xié)同作用。

血漿BNP作為腦啡肽酶底物，當(dāng)沙庫(kù)巴曲纈沙坦抑制腦啡肽酶活性時(shí)，BNP水平隨之升高，但血漿NT-proBNP水平不受影響［12］。因此，NT-proBNP是評(píng)估沙庫(kù)巴曲纈沙坦療效的首選指標(biāo)［13］。有研究顯示，心力衰竭患者行小劑量沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療后NT-proBNP水平較治療前顯著降低［3］。本研究結(jié)果顯示，3組患者行小劑量沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療后NTproBNP均降低，與相關(guān)研究結(jié)果一致［3］。LVEF可作為心血管不良事件（全因死亡、心血管死亡、心肌梗死和心力衰竭住院）的預(yù)測(cè)指標(biāo)。當(dāng)LVEF＜0.45時(shí)，LVEF每下降10%，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加39%［14］。有研究顯示，未達(dá)目標(biāo)劑量的沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療［日均（94.18±42.46）mg］6個(gè)月后，心力衰竭患者LVEF較治療前明顯升高［6］。另有研究顯示，高血壓伴心力衰竭患者行沙庫(kù)巴曲纈沙坦（50 mg，2次/d）治療2個(gè)月后，LVEF較治療前升高［15］。以上研究表明非目標(biāo)劑量沙庫(kù)巴曲纈沙坦亦可改善心力衰竭患者的心功能，但研究均未對(duì)不同劑量沙庫(kù)巴曲纈沙坦進(jìn)行分組比較。本研究結(jié)果顯示，3組患者治療后LVEF均較治療前升高，且增量組患者較LVEF明顯高于減量組和維持組，提示小劑量沙庫(kù)巴曲纈沙坦可改善心力衰竭合并慢性腎臟病1～3期患者的LVEF，其中相對(duì)較大的劑量（100 mg，2次/d）對(duì)LVEF的改善效果更為顯著。

沙庫(kù)巴曲纈沙坦可以通過抑制腦啡肽酶，增高腎臟環(huán)磷酸鳥苷水平，降低血管阻力，調(diào)節(jié)血壓及水鈉平衡，使腎小球動(dòng)脈擴(kuò)張，繼而改善腎功能。一項(xiàng)薈萃分析表明，與ARB/ACEI相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦可顯著降低心力衰竭患者腎臟惡化的風(fēng)險(xiǎn)［16］。另有研究表明，心力衰竭患者行小劑量沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療前后血肌酐、肌酐清除率無明顯變化［3］。本研究結(jié)果顯示，增量組和維持組治療后Scr水平較治療前降低，eGFR水平較治療前升高，提示小劑量沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療亦可改善心力衰竭患者的腎功能。多項(xiàng)研究表明，沙庫(kù)巴曲纈沙坦（大部分為非目標(biāo)劑量）治療可降低患者收縮壓［3-4］。本研究結(jié)果顯示，患者行小劑量沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療后SBP、DBP均較治療前降低。

有研究發(fā)現(xiàn)，心力衰竭患者的全因死亡率隨沙庫(kù)巴曲纈沙坦用藥劑量的增加而下降［17］。本研究中所有患者行不同劑量沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療后均未出現(xiàn)低血壓、重度腎功能損害、高鉀血癥、血管性水腫或死亡，與以往研究結(jié)果不同，可能與本研究納入樣本量較小及隨訪時(shí)間相對(duì)較短有關(guān)。有研究提出，沙庫(kù)巴曲纈沙坦引起的不良反應(yīng)多發(fā)生于用藥后12 h～10個(gè)月［18-19］，故應(yīng)囑患者定期復(fù)查腎功能、電解質(zhì)、血壓等相關(guān)指標(biāo)。臨床應(yīng)用沙庫(kù)巴曲纈沙坦需采用個(gè)體化治療策略，根據(jù)患者腎功能、年齡、并發(fā)癥及對(duì)藥物的反應(yīng)，制定合理的藥物滴定方案。

綜上所述，小劑量（25、50、100 mg，2次/日）沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療心力衰竭合并慢性腎臟病1～3期患者安全有效，且100 mg，2次/日的沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療效果更優(yōu)。本研究尚存在不足之處：（1）樣本量偏小。后期需要擴(kuò)充樣本量、延長(zhǎng)隨訪時(shí)間以得到更多資料。（2）未對(duì)患者就心力衰竭情況進(jìn)一步分型。今后對(duì)于心力衰竭合并慢性腎臟病1～3期患者的研究可以按照不同的心力衰竭分型進(jìn)行設(shè)計(jì)開展，以得到更為個(gè)體化的治療方案及預(yù)后評(píng)估。（3）未納入服用ACEI/ARB的患者，因此尚不能明確服用小劑量沙庫(kù)巴曲纈沙坦是否較ACEI/ARB更有優(yōu)勢(shì)。