陳雅蕊，王江濤，關泉林，姬薇，焦福智

0 引言

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）是我國最常見和致死率最高的惡性腫瘤，約占所有肺癌的85%～90%，且大部分患者確診時已為晚期，預后較差[1]。為改善晚期NSCLC患者的預后，新的治療策略包括靶向、免疫以及不同藥物間的聯(lián)合療法，已成為晚期NSCLC患者治療的重要選擇，并顯示出持久的獲益[2-3]。無論是靶向治療還是免疫治療，大部分患者仍會產(chǎn)生獲得性耐藥，需要替代治療。這使得靶向特異性單克隆抗體的開發(fā)成為急需，從而創(chuàng)建了高效低毒的抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drug conjugates,ADC）[4]。近年來，隨著科技的進步，ADC的研發(fā)取得了突破性的進展。FDA已批準幾種ADC用于治療乳腺、泌尿系統(tǒng)及血液系統(tǒng)等惡性腫瘤，其中一部分在晚期NSCLC患者中顯示出良好的療效。本文綜述了ADC的基本原理及其針對部分靶點的相關藥物在NSCLC中的研究進展。

1 ADC的藥物結構、特點及作用機制

ADC是由單克隆抗體、連接子及小分子細胞毒性物質（也稱有效載荷）構成的靶向抗腫瘤藥物[5-6]?？贵w一般具有高特異性、高親和力、長循環(huán)半衰期和低免疫原性的特點[7]。其作用主要是將小分子藥物靶向腫瘤細胞，通過結合腫瘤表面特異性表達或高表達的靶點分子，直接抑制腫瘤細胞或通過抗體介導的細胞毒性作用殺傷腫瘤細胞[8]。臨床上常用的抗體大多選自人免疫球蛋白G（IgG）[9]。連接子是連接抗體和細胞毒性藥物的重要組成部分，其最主要的特點是穩(wěn)定性強。主要分為兩類：可切割的和不可切割的?？汕懈畹倪B接子用于有效負載解偶聯(lián)，其疏水性可在解偶聯(lián)后，細胞毒性藥物離開靶細胞并通過“旁觀者效應”對其他附近的癌細胞發(fā)揮作用[10]。不可切割的連接子形成不可還原的鍵，可增加小分子藥物在血漿中的穩(wěn)定性，降低脫靶毒性的可能[11]。

小分子細胞毒性物質是已被證實有抗腫瘤效果的藥物，通過溶酶體作用在細胞內(nèi)釋放后殺傷腫瘤細胞，稱為“彈頭”或“效應器有效載荷”。具有可結合性、穩(wěn)定性、溶解性以及在皮摩爾范圍內(nèi)含有足夠的毒性和效力等特點[12]。當前的臨床試驗及應用中，大部分小分子藥物是美坦辛的衍生物或金黃色葡萄糖素，兩者都屬于微管抑制劑。其余是破壞DNA的藥物，包括導致DNA雙鏈斷裂（DSB）的藥物（如烯二炔類抗生素）、使DNA烷基化的藥物（如多卡霉素）以及與DNA交聯(lián)的藥物（如吡咯球苯并二氮雜二聚體）[13-14]。

選擇合格的靶點需具備三個方面的條件：（1）高表達于腫瘤組織，低表達于正常組織；（2）表達于腫瘤組織并與相應的抗體結合；（3）取決于細胞內(nèi)轉運的速率和途徑[15]。目前作用于NSCLC治療的ADC主要靶點有：HER2、HER3、Trop-2、MET、PTK7、Napi2b、AXL、EGFR、B7-H3等，余治療靶點目前正在積極探究中。

2 ADC在非小細胞肺癌中的研究進展

2.1 抗HER2-靶向治療

人表皮生長因子受體2（HER2）是由erb-b2受體酪氨酸激酶2（ERBB2）基因編碼的受體酪氨酸激酶，與HER2的配體相結合促進受體在同源或異源二聚化和自磷酸化后過度激活，觸發(fā)多種信號通路（MAPK、PI3K、AKT、PKC等），導致細胞增殖失控，從而促進腫瘤發(fā)生[16]。研究[17]表明，通過誘導HER2基因突變可增加HER2受體內(nèi)化，進而為ADC在NSCLC中的應用提供了機制基礎。

T-DM1是一種抗HER2的ADC，由曲妥珠單抗和細胞毒性微管制劑美坦辛（DM1）構成。T-DM1通過受體介導的內(nèi)吞作用進入HER2陽性細胞，在溶酶體作用下的抗體部分蛋白降解后釋放DM1[18]。T-DM1是第一個在晚期HER2陽性NSCLC中試驗的ADC，為HER2陽性晚期患者開啟了新的治療策略。一項治療HER2突變或擴增晚期NSCLC患者的Ⅱ期研究[19]中，患者每3周進行一次T-DM1，ORR為51%，PFS為5個月。HER2擴增、突變和共突變/擴增患者的應答率分別55%、50%和50%。該研究獲得了令人鼓舞的結果，接受治療患者對ADC耐受性及療效良好，不良反應較少，主要為貧血和血小板減少?；诖?，NCCN推薦T-DM1為治療晚期HER2突變的NSCLC的2A類藥物。期待NCT02675829、NCT03784599等研究結果。

DS-8201是一種由曲妥珠單抗通過蛋白酶可裂解的肽鏈與拓撲異構酶抑制劑Deruxtecan（DXd）偶聯(lián)而成的一種抗HER2的新型ADC。其作用機制與其他ADC不同：它與拓撲異構酶I-DNA復合物結合并使其穩(wěn)定，進而誘導DNA雙鏈斷裂和凋亡[20]。此外，與其他ADC相比，DS-8201具有更高的藥物/抗體比率（DAR），從而增強抗腫瘤活性[21]。Tsurutani等[22]研究發(fā)現(xiàn)HER2突變型NSCLC患者對DS-8201的反應明顯，表明DS-8201具有臨床抗腫瘤活性和良好的耐受性。Ⅱ期臨床研究Destination-Lung01評估了DS-8201劑量為6.4 mg/kg在HER2突變和非鱗狀非小細胞肺癌隊列中的效果。42例經(jīng)免疫或化療后復發(fā)的HER2突變NSCLC患者入選[23]，ORR為61.9%，中位PFS為14個月?；谝陨辖Y果，DS-8201于2020年5月被批準用于治療以鉑為基礎的化療中或之后進展的轉移性HER2突變非小細胞肺癌患者，目前已被列入NCCN指南；2021年1月在世界肺癌大會（WCLC）上公布了Destination-Lung01試驗HER2過表達隊列最新的研究結果[24]，突變隊列與過表達隊列的PFS分別為14月vs.5.4月，3級不良事件較低，且明顯低于過表達組。研究表明，DS-8201在突變隊列中顯示出較強的抗腫瘤活性且安全性良好。后續(xù)的Destination-Lung02是一項比較5.4或6.4 mg/kg兩種劑量水平的Ⅱ期研究，已于2021年3月開始登記。

抗HER2的其余靶向新型ADC，例如A166、XMT-152等在Ⅰ/Ⅱ期難治性HER2陽性實體瘤（包括乳腺、胃、非小細胞肺癌）研究結果中顯示其安全性和耐受性尚可，為晚期NSCLC的治療提供了新希望[25-26]。

2.2 抗Trop-2-靶向治療

Trop-2又稱腫瘤相關鈣信號轉導蛋白-2，是TACSTD2基因的蛋白產(chǎn)物。這種跨膜蛋白參與了多種細胞信號通路轉導途徑，如TP63/TP53L、WT1等途徑，其中許多與腫瘤發(fā)生有關[27]。研究表明，Trop-2表達于多種上皮癌中，包括NSCLC和SCLC[28]。此外，Trop-2的過表達也被證明與肺腺癌不良預后有關[29]?；谠诙喾N癌癥中的過表達且與不良預后相關，Trop-2已成為藥物開發(fā)的目標，包括ADC。

Sacituzumab govitecan（SG）由抗Trop-2人源化單克隆抗體hRS7 IgG1k與有效載荷SN-38（一種伊立替康的活性代謝產(chǎn)物）偶聯(lián)構成的新型ADC。SG的首個Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗是針對難治性轉移性上皮癌的晚期患者[30]，其安全性擴增試驗包括了NSCLC隊列。54例晚期難治性NSCLC患者分別接受劑量為8、10或12 mg/kg的SG治療。研究顯示，中位PFS為4.4個月，中位OS為7.3個月[31]。該研究表明SG對于NSCLC患者耐受性及有效性良好，且與Trop-2表達無關，為進一步臨床試驗的開啟奠定了基礎。部分與SG相關的其他肺癌臨床研究包括正在進行的NCT03337698、NCT04826341等。

DS-1062由人源化抗Trop-2的單克隆抗體與DNA拓撲異構酶Ⅰ抑制劑DXd組成ADC。首次臨床研究關于DS-1062治療晚期非小細胞肺癌患者耐受性及安全性的最新研究結果已在2021年ASCO年會公布[32]，結果顯示DS-1062治療晚期NSCLC患者安全性及耐受性良好?；诖搜芯拷Y果，以6 mg/kg為基礎量對比多西他賽治療晚期NSCLC患者的隨機Ⅲ期臨床研究已開展，主要結局是PFS、OS。此外，阿斯利康等公司也在今年10月25日公布即將啟動Ⅲ期臨床試驗，主要研究DS-1062聯(lián)合PD-1抑制劑帕博利珠單抗vs.單藥帕博利珠單抗，一線治療高表達PD-L1且不伴有靶向基因組改變的晚期或轉移性NSCLC患者。

2.3 抗MET-靶向治療

MET基因編碼受體酪氨酸激酶肝細胞生長因子（HGF），當HGF配體與MET結合時MET通路被激活，誘導其催化域內(nèi)的細胞內(nèi)酪氨酸殘基同源二聚和自磷酸化，進而激活下游細胞內(nèi)信號通路，包括MAPK、PI3K/AKT等，促進細胞增殖、遷移和生存[33]。據(jù)報道MET在NSCLC中過表達頻率較高，預示著不良的預后[34]?；谝陨涎芯?，MET已成為ADC發(fā)展的一個強有力的靶點。

Teliso-V 由一種抗MET 單克隆抗體（ABT-700）與細胞毒素單甲基微管蛋白聚合抑制劑（auristatin E,MMAE）偶聯(lián)而成的ADC。主要作用機制為在抗體結合后，細胞毒性載荷可直接傳遞到腫瘤細胞，限制任何可能與細胞內(nèi)信號有關的耐藥機制，如EGFR TKI耐藥中的ME3擴增[35]。一項Ⅰ期研究Teliso-V作為單藥或其聯(lián)合厄洛替尼治療MET陽性晚期NSCLC患者的耐受性良好，無論是作為單一療法還是與厄洛替尼聯(lián)合，都顯出良好的抗腫瘤活性[36]。此外，在一項單獨的Ⅰ期劑量遞增和擴大的研究中[37]，單藥Teliso-V僅對MET陽性晚期NSCLC患者顯示應答反應?？紤]到以上令人鼓舞的結果，Ⅱ期研究評估了MET陽性晚期鱗狀NSCLC患者的療效。由于較重不良反應及較低客觀應答，導致研究早期停止[38]。

2.4 抗HER3靶向治療

HER3（ErbB3編碼）是HER蛋白受體家族中的一員，異常表達于非小細胞肺癌、結直腸癌等多種惡性腫瘤中[38]。有研究表明HER3在癌細胞存活和耐藥中發(fā)揮至關重要的作用，特別是針對EGFR或HER2靶向治療的某些惡性腫瘤[39-41]。HER3也可通過與多種受體（包括EGFR、HER2、HER4和MET）的異質偶聯(lián)而實現(xiàn)轉磷酸化，隨后刺激PI3K/AKT下游信號，使癌細胞抗凋亡[40]。因此，HER3既在多種癌癥中的表達增強又在介導靶向治療的耐藥中發(fā)揮潛在的作用，這使得HER3成為一個強吸引力的靶點。

Patritumab Deruxtecan（HER3-DXd）由抗HER3的單克隆抗體Patritumab和拓撲異構酶Ⅰ抑制劑有效載荷DXd構成。一項臨床前研究顯示HER3-DXd的結合水平低于抗HER2單克隆抗體，但其內(nèi)化率明顯高于抗HER2單克隆抗體[42]。藥物進入細胞內(nèi)一經(jīng)內(nèi)化，單個連接子裂解釋放數(shù)個有效載荷，導致癌細胞通過DNA損傷而發(fā)生凋亡[42]?；谝陨涎芯?，一項在EGFR突變NSCLC患者中的Ⅰ期臨床試驗顯示，接受HER3-DXd治療的NSCLC患者安全性和耐受性良好[43]。為了提高其療效，聯(lián)合療法必不可少。Yonesaka等的一項研究顯示HER3-DXd聯(lián)合靶向突變的表皮生長因子受體的酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）治療EGFR突變的NSCLC患者療效明顯增強，因為EGFR-TKI會上調(diào)這些細胞表面HER3的表達[44]。EGFR TKI聯(lián)合HER3-DXd可能會增強HER3-DXd在EGFR突變NSCLC患者中的抗癌作用。此外，聯(lián)合免疫療法也取得了令人欣慰的結果，Haratani等[45]的研究表明PD-1聯(lián)合HER3-DXd顯示了更強的免疫反應和抗腫瘤療效。

2.5 抗Napi2b-靶向治療

NaPi2b是由SLC34A2編碼的多跨膜鈉依賴磷酸鹽轉運蛋白，已被證實在細胞分化和腫瘤基因的形成中發(fā)揮作用[46]。研究表明NaPi2b高表達于肺癌在內(nèi)的各種癌癥中，尤其在TTF1陽性以及KRAS和EGFR突變的患者中表達更顯著[47]。鑒于NaPi2b在多種癌癥中的表達升高，它是ADC發(fā)展的一個強吸引力的靶點。

XMT-1536是由人源化抗NaPi2B靶向抗體與有效載荷auristatin F-羥丙胺（AF-HPA）連接組成的ADC。一項臨床前研究顯示[48]，XMT-1536在非小細胞肺癌和卵巢癌的小鼠模型中具有強大抗腫瘤療效。鑒于此，用于治療難治性晚期NSCLC患者和卵巢癌患者的Ⅰ/Ⅱ期XMT-1536的劑量遞增和擴大研究顯示[49]，接受XMT-1536治療的患者安全性及耐受性良好，早期療效令人鼓舞，尤其對于卵巢癌患者，部分患者可達到完全緩解。

2.6 抗EGFR-靶向治療

表皮生長因子受體（EGFR）屬于酪氨酸受體激酶的ErbB家族，通過激活下游PI3K/AKT、MAPK和JAK/STAT信號級聯(lián)等多種途徑促進腫瘤細胞增殖和存活[50]。EGFR的基因組改變主要包括基因突變和擴增，已在非小細胞肺癌、結直腸癌等惡性腫瘤中被證實[50]。針對EGFR敏感突變的NSCLC患者，EGFR靶向治療已成為一線標準，盡管不可避免地出現(xiàn)了治療的耐藥性[51]。鑒于EGFR靶向治療在多種惡性腫瘤中的療效及后期出現(xiàn)治療的耐藥性，目前有興趣擴大針對EGFR的治療，包括ADC。

MRG003是由人源化抗EGFR單克隆抗體與MMAE載荷結合而成一種新型ADC。2020年ASCO年會上公布了MRG003Ⅰ期臨床研究部分結果[52]，研究顯示難治性實體腫瘤患者每3周接受0.3～3.0 mg/kg的劑量是安全和可耐受的，最常見的不良反應是中性粒細胞減少。在多個劑量擴大隊列中，MRG003被評估為每3周2.5 mg/kg的單藥。此外，中國的一項Ⅱ期非隨機研究正在評估每3周使用2.0 mg/kg治療晚期EGFR突變NSCLC的療效。

此外，針對晚期NSCLC部分靶點的ADC，如MGC018是一個由人源化的抗B7-H3單克隆抗體（PRCA157）與雙卡霉素結合成的ADC。Ⅰ/Ⅱ期劑量遞增和擴大研究表明患者每3周接受3 mg/kg是安全和可耐受的，主要不良反應為中性粒細胞增多和淋巴細胞減少[53]。Cofetuzumab Pelidotin是一種由人源化的抗PKT7單克隆抗體通過一個可切割的纈氨酸-瓜氨酸連接子與auristatin微管抑制劑Aur0101偶聯(lián)而成的ADC。Ⅰ期安全性研究顯示Cofetuzumab Pelidotin聯(lián)合Gedatolisib（PI3K/mTOR抑制劑）在難治實體瘤患者中被發(fā)現(xiàn)是安全且可耐受的，ORR為18.8%[54]。此外，NCT04189614是一項目前正在多中心進行的Ⅰ期研究，患者每3周使用2.8 mg/kg的Cofetuzumab Pelidotin，我們期待此研究結果。余靶點的ADC目前正在積極研究中，期待后續(xù)的研究成果。

本綜述根據(jù)各種ADC所對抗的靶點、臨床試驗分期、納入的肺癌患者人群、目前的臨床研究結果及各種藥物的相對優(yōu)勢及不足歸納總結見表1。

表1 各種抗體偶聯(lián)藥物(ADC)治療NSCLC的臨床結局及優(yōu)缺點Table 1 Clinical outcomes,advantages and disadvantages of various ADCs on NSCLC

3 小結與展望

綜上所述，針對HER2、Trop-2、MET、HER3等靶點的ADC已取得了突破性的進展，這為晚期NSCLC患者開啟了新的臨床治療模式。此外，為最大限度地發(fā)揮下一代ADC的潛力，目前許多其他策略也在快速研究中。這些措施包括將有效載荷聯(lián)合小分子結合物以增強可能滲透血腦屏障的藥物輸送，生長抑素受體2與微型化藥物結合物PEN-221聯(lián)合以及有效載荷直接與PD-1抗體結合[55-56]?；谶@些策略和其他聯(lián)合治療策略，ADC在NSCLC和其他惡性腫瘤治療的前景是光明的。