夏玉彬 孟君霞

濮陽市安陽地區(qū)醫(yī)院血液科 (河南 安陽 455000)

兒童常見血液惡性疾病以白血病較為多見，其中急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)發(fā)病率約占70%～85%，是發(fā)病率最高的白血病類型[1]。近年以來，隨著臨床研究的深入，白血病分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)、化療方案、用藥個(gè)體化在不斷完善，為提高兒童ALL的治愈率發(fā)揮了重要臨床價(jià)值，目前兒童ALL遠(yuǎn)期生存率為85%～90%，極大改善了患兒預(yù)后，然而我國兒童ALL生存率水平仍低于發(fā)達(dá)國家地區(qū)[2]。CCLG-ALL-2008方案在臨床工作中已取得較滿意的治療效果，同時(shí)該治療方案將染色體異位及融合基因異常作為兒童ALL危險(xiǎn)分度及評(píng)估預(yù)后的重要指標(biāo)。研究報(bào)道[3]，在兒童ALL治療過程中，較多因素可影響其臨床治療效果，其中融合基因、特定染色體易位等與其預(yù)后之間具有相關(guān)性。因此，本研究旨在探究兒童ALL經(jīng)CCLG-2008-ALL方案治療的療效及預(yù)后因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析我院2009年10月至2016年5月收治的900例ALL患兒的臨床資料，其中男550例，350例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：患兒均符合治療指南中[4]診斷標(biāo)準(zhǔn)；初診患兒；所有患兒均接受CCLG-ALL-2008治療方案。排除標(biāo)準(zhǔn)：中途退出治療者；患兒一般臨床資料不完善者；非初次確診者。

1.2 方法患兒的分級(jí)及治療，按照CCLG-ALL2008方案設(shè)定的危險(xiǎn)度進(jìn)行分類。在原有BFM-95治療方案基礎(chǔ)上調(diào)整CCLGALL2008方案，(1)調(diào)整柔紅霉素劑量為25mg/m2。(2)標(biāo)危組甲氨喋呤劑量調(diào)整為2g/m2。(3)不進(jìn)行預(yù)防性顱腦放射治療。

1.3 隨訪采取門診、電話的方式對(duì)所有患兒進(jìn)行隨訪，截止隨訪日期為2021年6月10日。事件包括：復(fù)發(fā)、感染、死亡、二次發(fā)生腫瘤或失訪。無事件生存(EFS)：初次診斷開始，至第一次事件發(fā)生或隨訪最終時(shí)間。

1.4 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)完全緩解(CR)[5]：(1)無白血病臨床癥狀，生活狀態(tài)接近正?；蛘?；(2)血常規(guī)檢查提示：中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)≥1.5×109/L，血紅蛋白≥100g/L，外周血液涂片無白血病細(xì)胞；(3)病理骨髓涂片顯示：原始淋巴細(xì)胞+幼稚細(xì)胞＜5%，髓外無浸潤。

總生存(OS)：初次診斷開始，到死亡或隨訪終止時(shí)間。

復(fù)發(fā)部位：髓內(nèi)復(fù)發(fā)以骨髓為主，髓外復(fù)發(fā)包括中樞和睪丸，骨髓及髓外聯(lián)合復(fù)發(fā)。

1.5 觀察指標(biāo)(1)比較不同分子生物學(xué)特征誘導(dǎo)治療CR率。(2)不同分子生物學(xué)特征患兒復(fù)發(fā)情況的比較。(3)兒童ALL預(yù)后因素采用Logistic回歸分析。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理，計(jì)量資料使用(±s)來表示，組間比較使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較；影響兒童ALL預(yù)后因素的篩選使用Logistic回歸分析，以P＜0.05為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 不同分子生物學(xué)特征誘導(dǎo)治療CR率TEL-AML1陽性、TCF3-PBX1陽性、BCR-ABL陽性、MLL重排陽性、無以上分子生物學(xué)特征患兒一療程CR率分別為97.33%(146/150)、9 6.3 0%(5 2/5 4)、8 4.4 4%(3 8/4 5)、1 0 0%(1 8/1 8)、97.74%(620/633)(χ2=31.012，P＜0.001)。

2.2 不同分子生物學(xué)特征患兒復(fù)發(fā)情況的比較不同分子生物學(xué)特征患兒復(fù)發(fā)率及復(fù)發(fā)時(shí)間之間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。其中MLL患兒復(fù)發(fā)率最高44.44%，TEL-AML1患兒復(fù)發(fā)率較低15.33%；TEL-AML1患兒復(fù)發(fā)時(shí)間最晚35.50個(gè)月，MLL患兒復(fù)發(fā)時(shí)間最早5.50個(gè)月，見表1。

表1 不同分子生物學(xué)特征患兒復(fù)發(fā)情況的比較

2.3 兒童ALL預(yù)后的影響因素經(jīng)單因素分析顯示：第12周MRD是影響EFS、OS的預(yù)后因素(P＜0.05)，而復(fù)發(fā)是影響OS的獨(dú)立的預(yù)后因素(P＜0.05)，初診年齡、初診WBC計(jì)數(shù)是影響EFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P＜0.05)，見表2。

表2 兒童ALL預(yù)后的影響因素

3 討 論

CCLG-ALL2008方案是我國兒童白血病協(xié)會(huì)2008年在國內(nèi)開展的一項(xiàng)多中心治療研究，此次治療方案的制定中以細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)、生物分型為診斷基礎(chǔ)，依據(jù)患兒年齡、初診時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)及病理免疫分型等，對(duì)患兒危險(xiǎn)度進(jìn)行分型，改善標(biāo)危組患者的化療強(qiáng)度，增加高危組的治療沒敏感性，避免了顱腦放射治療，以三聯(lián)鞘注預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)的復(fù)發(fā)。

TEL/AML1融合基因是兒童ALL中最常見的異?；?，多數(shù)研究報(bào)道，與其他分享相比，TEL/AML1基因患兒的遠(yuǎn)期臨床治療效果及臨床預(yù)后均顯著，其中OS、EFS均高于其它分型[6-7]。在本次研究中，TEL/AML1在兒童ALL中被檢出的基因率為16.67%(150/900)，TEL-AMLl陽性治療一療程CR為97.33%(146/150)；TEL-AML1患兒復(fù)發(fā)率較低15.33%；TEL-AML1患兒復(fù)發(fā)時(shí)間最晚35.50個(gè)月。研究報(bào)道[8]，TCF3-PBX1陽性患兒預(yù)后較差。本次研究中TCF3-PBX1陽性CR率為96.30%(52/54)，與相關(guān)研究不相符，可能與TCF3-PBX1陽性患兒初診時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)較高有關(guān)，存在病例偏倚。BCR/ABL在兒童ALL中發(fā)病率約占2%～6%，同時(shí)該亞型患兒具有獨(dú)特的臨床特征，初診時(shí)患兒年齡大及WBC計(jì)數(shù)水平較高，治療效果及預(yù)后隨著年齡增長而變差。本次研究中，BCR/ABL患兒復(fù)發(fā)率為13%，可能與化療早期臨床效果不顯著，多數(shù)患兒家屬放棄治療，或因家庭經(jīng)濟(jì)原因，患兒未能規(guī)律按時(shí)服用酪氨酸激酶抑制劑等因素存在關(guān)系。MLL重排陽性具有化療反應(yīng)不明顯及預(yù)后差的特點(diǎn)，其中在1歲以下患兒中的診斷率最高，且患兒預(yù)后較差。本研究中MLL患兒復(fù)發(fā)率最高44.44%，MLL患兒復(fù)發(fā)時(shí)間最早5.50個(gè)月均低于其它其他亞型組。復(fù)發(fā)是兒童ALL生存時(shí)間的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，再復(fù)發(fā)被治愈的患兒僅有30%～40%。目前，國內(nèi)外學(xué)者均認(rèn)為MRD水平可以評(píng)估ALL患兒體內(nèi)的腫瘤負(fù)荷水平的高低，同時(shí)另一方面可以對(duì)治療效果進(jìn)行評(píng)價(jià)，作為調(diào)整治療強(qiáng)度、危險(xiǎn)分度及預(yù)后的重要指標(biāo)；多數(shù)研究報(bào)道[9-11]，ALL患兒MRD水平升高時(shí)，其治療失敗及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)隨之升高。本次研究中，經(jīng)單因素分析顯示：第12周MRD是影響EFS、OS的預(yù)后因素，而復(fù)發(fā)是影響OS的獨(dú)立的預(yù)后因素，初診年齡、初診WBC計(jì)數(shù)是影響EFS的因素。

綜上所述，兒童ALL分型中TEL-AMLl采用CCLG-ALL-2008方案治療的臨床效果較好；第12周MRD是影響EFS、OS的預(yù)后因素，因此，ALL患兒第12周MRD水平可以作為判斷患兒治療效果及預(yù)后的重要指標(biāo)，通過監(jiān)測MRD水平的變化，適當(dāng)調(diào)整治療方案，以降低復(fù)發(fā)率，提高遠(yuǎn)期生存率。