朱曉霞 林 華 羅 軍

三峽大學附屬仁和醫(yī)院兒科 (湖北 宜昌 443001)

Charcot-Marie-Tooth病4K型(CMT4K)是一種周圍感覺神經性疾病，屬于Charcot-Marie-Tooth病的一種常染色體隱性遺傳脫髓鞘性類型。基因檢查是CMT診斷的“金標準”，也是其不同亞型分類的重要依據。國內外對于SURF1基因與CMT4K報道較為少見，現對我院收治的1例SURF1基因2個雜合突變所致CMT4K報道如下。

1 臨床資料

患兒，女，2歲4月；因“發(fā)育水平明顯落后2年”就診。既往病史：患兒因“抬頭乏力于4月齡”時初次在兒?？凭驮\，當時診斷“發(fā)育遲緩”，建議早期干預治療，被家長拒絕。入院體格檢查：T.36.3℃,P.122次/分，R.30次/分。神志清楚，精神反應尚可，對呼喚名字有反應，目光對視可，注意力尚集中；全身肌肉明顯松弛，肌張力偏低，肌力4級，各關節(jié)活動度正常；神經反射：生理反射存在，未引出病理反射；粗大運動：能高爬；能扶站及靠站，不能獨站，扶站位時不能左右移位；精細運動：雙手有主動抓握動作，旋轉及輪替功能尚可，不能自行使用勺子吃飯，可以雙手抱奶瓶喝水；語言：偶能叫“爸爸、媽媽”，無明顯有效社交語言，不能表達“大、小便”等生理需求；認知：能聽懂父母的基本指令，如“給，拿”等，能指認自己的五官及家庭成員；個人-社交：能配合醫(yī)生檢查，但沒有與外人交流的意愿。實驗室檢查：血常規(guī)、腎功能、電解質、血氣分析、甲狀旁腺素、甲狀腺功能、血糖、胰島素均正常。肝功能：ALT 17U/L；AST 44U/L，輕度高于正常值。肌酸激酶、乳酸脫氫酶未見異常。血脂一套：高密度脂蛋白 0.94mmol/L，輕度低于正常值。血氨、丙酮酸均正常。乳酸2.36mmol/L，稍高于正常值。尿有機酸分析未見異常。血氨基酸和串聯質譜檢測提示戊烯酰肉堿(C5:1)，己酰肉堿(C6)增高；其他酰基肉堿和氨基酸在正常范圍。胸部正位片：雙肺、心、膈未見明顯異常。雙腎彩超無異常。頭顱MR：腦室系統(tǒng)未見明顯異常，雙側大腦結構對稱，灰白質對比正常，各腦葉發(fā)育飽滿；雙側丘腦、腦干見對稱分布片狀長T1、長T2、T2FLAIR稍高信號影，考慮髓鞘化不良可能。骨盆正位片及雙髖關節(jié)外展位片未見明顯骨質異常。腦干聽覺誘發(fā)電位：雙耳側baep正常。Vep(閃光刺激)：雙眼側P100波峰潛伏期延長。視頻腦電圖示未見明顯異常放電。肌電圖運動神經傳導速度(motor nerve conduction velocity，MCV)測定：左、右腓總神經MCV分別為42.7m/s、42.8m/s，左、右脛神經MCV分別為45.4m/s、42.9m/s均正常；左、右脛神經波幅Amp分別為18.3mv、15.2mv均正常，左、右腓總神經波幅Amp分別為0.7mv、1.0mv均降低。初步診斷：(1)全面發(fā)育遲緩；(2)遺傳代謝性疾病。給予“康復”治療(經顱磁療、中醫(yī)推拿、PT、OT、ST等)。

與家長溝通征得家長同意后抽取患兒及父母靜脈血，送北京邁基諾醫(yī)學檢驗所進行全外顯子基因檢測，結果顯示患兒SURF1基因有2個雜合突變：c.792_793del(p.R264Sfs?27)、c.758_759del(p.T253Sfs?38)，SURF1基因為國外已報道的致病突變，國內罕見。經家系分析，c.792_793del(p.R264Sfs?27)患兒之父該位點無變異，受檢人之母該位點雜合變異；c.758_759del(p.T253Sfs?38) 患兒之父該位點雜合變異，受檢人之母該位點無變異。患兒最后確診CMT4K。目前仍繼續(xù)維持康復訓練治療，經過康復治療至今，現已能獨立行走5～10米，但行走時呈明顯共濟失調步態(tài)；能自行用勺子吃飯；能主動叫“爸爸，媽媽”，表達自己的愿望，如出去玩等。

2 討 論

CMT是最常見的遺傳性神經肌肉疾病，有報道已鑒定出13個基因引起常染色體隱性脫髓鞘CMT4：GDAP1，MTMR2，MTMR13，SH3TC2，NDRG1，EGR2，PRX，HK1，FGD4，FIG4，CTDP1， PMP22和MPZ[1-2]。其中，GDAP1是CMT4的最常見遺傳原因，編碼一種錨定于線粒體外膜的蛋白質，因此證明線粒體疾病可能以脫髓鞘性多發(fā)性神經性疾病為主要特征。CMT病臨床表現為進行性肌無力和萎縮，最初僅在腓骨肌，目前該患兒左、右腓總神經波幅Amp分別為0.7mv、1.0mv均降低，并雙下肢肌張力低，符合該疾病的最初表現，目前經過康復治療后仍行走時呈明顯共濟失調步態(tài)。

SURF1基因編碼線粒體呼吸鏈的末端成分細胞色素C氧化酶(Cytochrome c oxidase，COX)的至少6個裝配因子之一。對酵母和人類突變細胞的研究表明SURF1在COX早期亞復合物的形成中起作用[3]。成熟的SURF1蛋白是一種30 kDa的疏水多肽，在N和C末端有2個跨膜結構域，可錨定蛋白質到達線粒體內膜。SURF1突變亦會導致Leigh綜合征(LS)或亞急性壞死性腦脊髓病，這是一種嚴重的嬰兒性腦病[3]。 LS的MRI表現為基底節(jié)，小腦和腦干對稱性病變，臨床過程反映出神經病理學特征，最終導致整體神經功能衰竭。乳酸酸中毒幾乎也是存在[4]。SURF1相關性LS患者通常在10歲之前表現出典型的臨床病程和死亡率。據報道，只有少數人可以存活到10.8歲以上，所以SURF1基因突變需與LS相鑒別，該患兒頭顱MRI僅有髓鞘化不良可能，未見LS的顱腦表現。

SURF1相關的CMT4的患者都有共同特征，包括嚴重兒童期神經性疾病和乳酸性酸中毒，該患兒實驗室檢查結果有乳酸輕度升高；所有患者均患有多系統(tǒng)性眼球震顫，聽力損失和脊柱后凸畸形，并伴有顱腦MRI異常，例如下丘腦及周圍病變，該患兒聽力測試暫未見異常，顱腦MR提示髓鞘化不良；具有以小腦共濟失調為特征的不斷發(fā)展的臨床病程，該患兒有明顯共濟失調性步態(tài)，全身肌肉明顯松弛，肌張力偏低，后期發(fā)展過程尚需進一步觀察。亦有報道[5-6]稱SURF1基因相關的CMT4的患者主要表現為脫髓鞘性神經病，與我院該患兒的發(fā)育落后及顱腦MR相符合。建議對于出現以下情況具有脫髓鞘性神經病變的患者可以優(yōu)先SURF1突變的分析：(1)在十年內發(fā)?。?2)臨床嚴重程度不一；(3)相關特征包括眼球震顫，聽力下降和脊柱后凸畸形；(4)顱腦MRI異常；(5)乳酸性酸中毒；(6)多發(fā)性神經病發(fā)作數年后，臨床表型不斷發(fā)展，并伴有小腦性共濟失調。

綜上所述，當臨床上遇到上訴情況時，應及早進行CMT相關基因檢查，并優(yōu)先SURF1基因的分析，早期診斷有利于避免過度檢查和治療。