宋 梅 李慧玲

(佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 佳木斯 154003)

1 索拉非尼的介紹

索拉非尼(Sorafenib，拜耳和Onyx制藥公司)是一種小分子口服藥物，可作為各種酪氨酸激酶的抑制劑，起始劑量為400 mg，每天一次，該藥物具有可接受的安全性。索拉非尼的化學(xué)信息見表1。

表1 索拉非尼基本信息

2 合成方法

班克斯頓等人[1]描述了一種合成Sorafenib的方法(圖1):在無水的N,N -二甲基甲酰胺(DMF)中，將吡啶酸(1)與亞硫酰氯加熱，得到(2)鹽酸鹽(89%)。后者在四氫呋喃(THF)中與甲胺反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為4-氯-n-甲基吡啶酰胺(3)，產(chǎn)率>95%。3-(4-氨基苯氧基)-n-甲基吡啶酰胺(4)的制備是在K2CO3和T-BuOK存在下，在DMF中用對(duì)氨基苯酚處理(3)來獲取的。在二氯甲烷(DCM)中，(4)與適當(dāng)?shù)漠惽杷岜锦シ磻?yīng)，得到了產(chǎn)率大于90%的Sorafenib(5)。本方案比較復(fù)雜并且得到的產(chǎn)物純度相對(duì)較低。

圖1 索拉非尼的合成路線1

另一種簡(jiǎn)便實(shí)用的制備Sorafenib合成方法如圖2所示[2]。首先用化合物(2)處理苯基氨基甲酸酯6a，然后在堿(吡啶或其他堿性有機(jī)溶液)的存在下氨解制備索拉非尼1a，產(chǎn)率48.2%，純度99%。該方法得到的產(chǎn)物純度較高。

圖2 索拉非尼的合成路線2

3 Sorafenib在醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用

Sorafenib是世界上第一個(gè)被批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床的多靶點(diǎn)靶向治療藥物，酶動(dòng)力學(xué)等離子共振實(shí)驗(yàn)表明[3]，Sorafenib是一種弱的、混合的、非競(jìng)爭(zhēng)性的蛋白質(zhì)ATP酶活性抑制劑。從2005年11月開始，Sorafenib在被發(fā)現(xiàn)和研制的十年期間，作為晚期肝細(xì)胞癌(HCC)一線治療藥，患者的總生存期(OS)從10.7個(gè)月(SHARP)增加到14.7個(gè)月(CheckMate-459)，進(jìn)一步鞏固了其臨床地位。同時(shí)，Sorafenib的抗腫瘤活性和安全性已在現(xiàn)實(shí)環(huán)境中得到驗(yàn)證。SHARP和亞太試驗(yàn)的子分析發(fā)現(xiàn)，無論疾病病因、疾病負(fù)擔(dān)、ECOG狀態(tài)(東部腫瘤協(xié)作組表現(xiàn)狀態(tài))如何，Sorafenib都是有效和安全的[4]。

3.1 肝細(xì)胞癌(HCC)

Sorafenib是晚期HCC的一線藥物，但它只能延長(zhǎng)有限的生存期，必須找到聯(lián)合策略來提高Sorafenib的療效。研究發(fā)現(xiàn)[5]SHP099聯(lián)合Sorafenib是一種有效的HCC治療方案。此外，青蒿琥酯具有良好的耐受性，可以通過不同的機(jī)制誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。李中杰[6]等人發(fā)現(xiàn)青蒿琥酯大大增強(qiáng)了低劑量Sorafenib在體外對(duì)Huh7、SNU-449和SNU-182 HCC細(xì)胞系的抗癌作用，證實(shí)青蒿琥酯誘導(dǎo)的溶酶體活化與Sorafenib介導(dǎo)的促氧化作用具有協(xié)同作用，與單獨(dú)使用青蒿琥酯或索拉非尼治療相比，由于青蒿琥酯可以提高Sorafenib在HCC治療中的敏感性，聯(lián)合治療效果更加顯著。同期聯(lián)合治療還包括抗血管生成藥物與ICI、雙重ICI和靶向藥物與手術(shù)或其他局部治療相結(jié)合等，均已被廣泛研究并顯示出前景，并為臨床試驗(yàn)提供了基礎(chǔ)[4]。

隨著Sorafenib的廣泛使用，HCC患者體內(nèi)對(duì)Sorafenib的耐藥性也逐漸增加。研究發(fā)現(xiàn)CAF和腫瘤細(xì)胞之間存在乳酸穿梭，這有助于腫瘤細(xì)胞去除多余的乳酸[7]，積累的乳酸可以直接刺激CAF分泌生長(zhǎng)因子及細(xì)胞因子，腫瘤細(xì)胞可以利用這些因子建立對(duì)靶向藥物的適應(yīng)性抗性[8]。這種現(xiàn)象也會(huì)導(dǎo)致HCC患者中Sorafenib的耐藥性增加。此外，最新研究表明[9]HCC 亞群中的CD44陽性細(xì)胞表現(xiàn)出對(duì)Sorafenib的耐藥性，而Hedgehog信號(hào)能夠抑制CD44陽性的這種耐藥性。因此，我們認(rèn)為Hedgehog信號(hào)抑制劑應(yīng)與Sorafenib一起應(yīng)用于治療CD44陽性患者，不僅可以提高HCC的藥物效果，還可以預(yù)防耐藥性的增加。后續(xù)工作須繼續(xù)開發(fā)額外的新型治療劑，這些治療劑可能會(huì)增加目前可用的治療方案，并了解導(dǎo)致耐藥性的潛在機(jī)制，以提高HCC患者的生存率[4]。

3.2 乳腺癌(BC)

Sorafenib通過抑制BC細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲發(fā)揮作用，對(duì)BC細(xì)胞具有抗癌活性，可以提高BC患者的生存率。其抗腫瘤作用與誘導(dǎo)的氧化損傷相關(guān)[10]，Sorafenib通過線粒體途徑抑制細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Sorafenib對(duì)AMPK通路的持續(xù)激活最終導(dǎo)致MCF-7和SKBR3以及高度糖酵解的MDA-MB-231細(xì)胞中的葡萄糖代謝受損，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡，進(jìn)而誘導(dǎo)氧化損傷[11]。但是Sorafenib作為單一藥物在BC治療中顯現(xiàn)出的療效有限，并具有劑量限制性及毒性。研究發(fā)現(xiàn)[12]Sorafenib單藥治療以及與紫杉烷類、貝伐單抗和伊沙匹隆聯(lián)合治療的療效不足，而與吉西他濱或卡培他濱聯(lián)合治療以及他莫昔芬聯(lián)合治療的預(yù)期相對(duì)更有希望。

3.3 腎細(xì)胞癌(RCC)

RCC是一組起源于腎小管上皮的異質(zhì)性腫瘤[13]，腎細(xì)胞癌占所有腎臟腫瘤的85%。2006年歐洲藥品管理局(EMA)批準(zhǔn)Sorafenib用于治療RCC。其作用機(jī)制主要是Sorafenib抑制RTK，即VEGFR-1、-2、-3、PDGFR-β、c-KIT、FMS樣酪氨酸激酶3(FLT-3)、轉(zhuǎn)染后重排(RET)和細(xì)胞內(nèi)酶[14]，在細(xì)胞表面阻斷RTK會(huì)抑制細(xì)胞內(nèi)磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)、Raf/MEK/ERK通路和PI3K/AKT/mTOR通路，從而抑制不同功能的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)錄，細(xì)胞增殖過程受到抑制，最終使RCC中的腫瘤停止生長(zhǎng)[15]。

4 納米技術(shù)聯(lián)合索拉非尼的未來展望

酪氨酸激酶信號(hào)通路的失調(diào)與腫瘤發(fā)展密切相關(guān)，酪氨酸激酶抑制劑是抗癌策略潛在的重要靶點(diǎn)[16]。Sorafenib作為多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑的代表藥物，具有重要的臨床地位，廣泛用于治療各種實(shí)體瘤。然而，Sorafenib常用口服劑型的水溶性差、生物利用度差、在腫瘤部位的蓄積性差、嚴(yán)重的脫靶效應(yīng)容易引起患者無法耐受的全身副作用，大大降低了治療效率，限制其廣泛的臨床應(yīng)用。大量研究報(bào)道表明，納米材料的粒子直徑小、比表面積大、表面活性強(qiáng)、吸附能力強(qiáng)等特點(diǎn)使納米材料有望用于構(gòu)建理想的Sorafenib納米遞送系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)Sorafenib向腫瘤的定時(shí)靶向遞送，有效延長(zhǎng)藥物在血液內(nèi)的循環(huán)時(shí)間，同時(shí)提高藥物的利用率，降低全身毒副作用。