肖智權(quán),劉妍Δ,劉志英,卜萍,周燕（.南華大學(xué)附屬長(zhǎng)沙中心醫(yī)院,湖南 長(zhǎng)沙 40000;.長(zhǎng)沙市第一醫(yī)院,湖南 長(zhǎng)沙 40000）

作為常見的老年病，阿爾茨海默病的發(fā)生機(jī)制尚未明確，臨床普遍認(rèn)為與環(huán)境、遺傳等因素有關(guān)。該病以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙及行為損害為典型表現(xiàn)，影響患者日常生活活動(dòng)能力，降低生活質(zhì)量[1-2]。隨著我國(guó)人口老齡化加劇，阿爾茨海默病患病人數(shù)呈不斷增長(zhǎng)趨勢(shì)。調(diào)查顯示，我國(guó)超過(guò)65歲人群中的阿爾茨海默病發(fā)病率為5.6%，超過(guò)85歲以上人群的發(fā)病率可達(dá)40%，可見盡早發(fā)現(xiàn)、治療阿爾茨海默病尤為重要，能夠改善患者臨床結(jié)局，減輕家庭、社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[3-4]。藥物療法仍是目前治療阿爾茨海默病的理想方法。鹽酸多奈哌齊作為一種治療輕、中度阿爾茨海默病的常用有效藥物，臨床實(shí)踐指出其單一使用效果雖然能夠取得一定程度的治療效果，但是未能達(dá)到良好的預(yù)期目標(biāo)。因此，聯(lián)合用藥逐漸成為治療阿爾茨海默病的一種趨勢(shì)。本研究選擇我院2020年5月-2021年5月期間接診的72例阿爾茨海默病患者為研究對(duì)象，探究尼麥角林、鹽酸多奈哌齊的聯(lián)合作用效果及對(duì)其認(rèn)知功能、日常生活能力、血清一氧化氮、前列環(huán)素I2水平的改善作用，具體報(bào)道如下。

1 資料及方法

1.1一般資料 選取我院2020年5月-2021年5月期間接診的阿爾茨海默病患者為研究對(duì)象。入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)阿爾茨海默病癡呆診療指南（2020年版）》[5]；②年齡≥60歲；③患者及其家屬知曉研究，主動(dòng)參與。排除標(biāo)準(zhǔn)：①認(rèn)知障礙；②合并肝腎功能不全、心理疾患、顱內(nèi)感染、占位性病變等；③過(guò)敏體質(zhì)；④其他類型癡呆，如血管性癡呆、晚期帕金森等；⑤研究過(guò)程中因自身原因而主動(dòng)退出。納入72例，根據(jù)隨機(jī)抽簽法分為以下兩組：對(duì)照組36例，包括男性患者20例，女性患者16例，年齡為60-83歲，平均（74.39±5.13）歲。觀察組36例，包括男性患者21例，女性患者15例，年齡為62-83歲，平均（75.15±6.09）歲。經(jīng)比較，上述兩組基線資料差異（性別結(jié)構(gòu)、平均年齡等）無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)。

1.2方法 對(duì)照組：采用鹽酸多奈哌齊片（規(guī)格5mg片）治療，用法為口服，用量為5mg/次，頻次為1次/d，療程為6個(gè)月。

觀察組：采用鹽酸多奈哌齊片（療程、用量、頻次、生產(chǎn)廠家與對(duì)照組相同）再加用尼麥角林片（規(guī)格30mg/片）治療，用法為口服，用量為30mg/次，頻次為2次/d，療程為6個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1臨床療效 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[6]如下：①顯效，癥狀明顯改善，MMSE評(píng)分提高2-3分；②有效，癥狀有所減輕，MMSE評(píng)分提高1分；③無(wú)效，病情未見改變，或加重?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.3.2認(rèn)知功能、日常生活活動(dòng)能力 選擇簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）[7]、日常生活活動(dòng)能力（ADL）[8]評(píng)估量表為工具，評(píng)價(jià)患者用藥前及用藥6個(gè)月后的認(rèn)知功能、日常生活活動(dòng)能力，其中MMSE量表總分30分，分值越高，認(rèn)知功能越理想；ADL量表總分100分，分值越高，日常生活活動(dòng)能力越強(qiáng)。

1.3.3實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)水平 采集患者用藥前、用藥6個(gè)月后的晨起空腹條件下靜脈血3mL，常溫條件下靜置1h，再離心處理（時(shí)間為15min、轉(zhuǎn)速6000r/min），留取血清，保存在-4℃冰箱內(nèi)，待測(cè)結(jié)果。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定血清一氧化氮、前列環(huán)素I2濃度。

1.3.4用藥安全性 收集、整理患者不良反應(yīng)（胃腸道反應(yīng)、皮疹、頭痛及頭暈等）數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、處理。不良反應(yīng)發(fā)生率＝出現(xiàn)不良反應(yīng)的例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 用SPSS26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以(±s)表示，符合正態(tài)分布行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n(%)]表示，行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1比較兩組臨床療效 對(duì)患者臨床療效進(jìn)行比較（見表1）：觀察組總有效率較對(duì)照組高（P＜0.05）。

表1 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.2比較兩組用藥前后認(rèn)知功能、日常生活能力 對(duì)患者用藥前后認(rèn)知功能、日常生活能力進(jìn)行比較（見表2）：用藥前，兩組MMSE評(píng)分、ADL評(píng)分比較，無(wú)差異（P＞0.05）；用藥6個(gè)月后，兩組MMSE評(píng)分、ADL評(píng)分較用藥前高，且觀察組MMSE評(píng)分、ADL評(píng)分高于對(duì)照組（P＜0.05）。

表2 兩組用藥前后認(rèn)知功能、日常生活能力比較(±s)

表2 兩組用藥前后認(rèn)知功能、日常生活能力比較(±s)

注：與用藥前比較，aP＜0.05。

組別（n＝36） MMSE評(píng)分 ADL評(píng)分用藥前 用藥6個(gè)月后 用藥前 用藥6個(gè)月后對(duì)照組 18.27±2.17 20.10±3.03a 40.53±3.29 62.20±4.05a觀察組 18.20±2.09 21.87±4.35a 41.23±3.15 65.39±5.21a t 0.139 2.003 0.922 2.900 P 0.890 0.049 0.360 0.005

2.3比較兩組用藥前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化 對(duì)患者用藥前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化進(jìn)行比較（見表3）：用藥前，兩組血清一氧化氮、前列環(huán)素I2水平比較，無(wú)差異（P＞0.05）；用藥6個(gè)月后，兩組血清一氧化氮、前列環(huán)素I2水平較用藥前低，且觀察組血清一氧化氮、前列環(huán)素I2水平低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表3 兩組用藥前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化比較(±s)

表3 兩組用藥前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化比較(±s)

注：與用藥前比較，bP＜0.05。

組別（n＝36）血清一氧化氮（μmol/L） 前列環(huán)素I2（ng/L）用藥前 用藥6個(gè)月后 用藥前 用藥6個(gè)月后對(duì)照組 48.85±9.21 42.13±6.05b 158.57±18.19 140.21±12.07b觀察組 49.10±10.01 38.77±5.29b 159.23±17.07 134.10±10.01b t 0.110 2.509 0.159 2.338 P 0.913 0.014 0.874 0.022

2.4比較兩組用藥安全性 對(duì)患者用藥安全性進(jìn)行比較（見表4）：用藥期間，兩組不良反應(yīng)比較，差異無(wú)顯著性（P＞0.05）。

表4 兩組用藥安全性比較[n(%)]

3 討論

阿爾茨海默病的發(fā)生，給老年人機(jī)體健康、生活質(zhì)量帶來(lái)嚴(yán)重不利影響，與記憶力減退、認(rèn)知功能障礙、行為怪異等有關(guān)[9]。因此，積極治療阿爾茨海默病已成為當(dāng)前研究熱點(diǎn)。

鹽酸多奈哌齊片是一種第二代特異的可逆性中樞乙酰膽堿酯酶（AChE）抑制劑，適用于治療輕、中度阿爾茨海默病，其作用原理為通過(guò)選擇性干擾中樞神經(jīng)系統(tǒng)，影響乙酰膽堿的消除速度，增加乙酰膽堿的含量，進(jìn)而提高神經(jīng)細(xì)胞間傳遞信息能力，改善記憶功能、智力。尼麥角林屬于一種麥溴煙醋類Q受體阻滯劑、血管擴(kuò)張劑，具有以下作用原理：通過(guò)擴(kuò)張血管及周圍血管，減少腦血管阻力，進(jìn)而增加動(dòng)脈血氧濃度，促進(jìn)葡萄糖的充分利用，調(diào)節(jié)腦細(xì)胞蛋白質(zhì)的合成及神經(jīng)介質(zhì)的代謝，增加腦血流量，改善腦功能；借助自身的類膽堿作用，抑制神經(jīng)元突觸的乙酸膽堿促酶活性，增加紋狀體內(nèi)的乙酰膽堿濃度。由此臨床上認(rèn)為，鹽酸多奈哌齊片、尼麥角林的聯(lián)合使用可起到良好的協(xié)同作用。

本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率較對(duì)照組高，說(shuō)明鹽酸多奈哌齊片聯(lián)合尼麥角林方案的效果更高，可讓更多患者受益，滿足其治療需求。近些年，部分研究指出氧化應(yīng)激反應(yīng)與阿爾茨海默病的發(fā)生密切相關(guān)。氧化應(yīng)激是指機(jī)體/細(xì)胞內(nèi)氧自由基的產(chǎn)生、消除失衡，導(dǎo)致機(jī)體/細(xì)胞內(nèi)活性氧、活性氮積累的氧化損傷過(guò)程[10]。血清一氧化氮是一種血管活性物質(zhì)，可有效調(diào)節(jié)神經(jīng)元的突觸可塑性，一旦其濃度過(guò)高則會(huì)損傷神經(jīng)元，甚至通過(guò)激活多種細(xì)胞內(nèi)信號(hào)作用增強(qiáng)P53蛋白活性，使凋亡蛋白含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶蛋白高表達(dá)，加重神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡、損傷。此外，腦低灌注、微血管內(nèi)皮的變化也參與了阿爾茨海默病的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程。前列環(huán)素I2，是一類具有生理活性特點(diǎn)的不飽和脂肪酸，其血管收縮作用較強(qiáng)，一旦其濃度增高便會(huì)導(dǎo)致顱內(nèi)血管收縮，造成慢性腦血流不足，引起腦血管功能障礙、線粒體功能障礙、ROS增加，形成阿爾茨海默病[11]。本研究結(jié)果顯示，觀察組血清一氧化氮、前列環(huán)素I2水平較對(duì)照組低，MMSE評(píng)分、ADL評(píng)分高于對(duì)照組，說(shuō)明尼麥角林片聯(lián)合鹽酸多奈呱齊方案可促進(jìn)阿爾茨海默病患者顱內(nèi)血管的擴(kuò)張，以減少前列環(huán)素I2的釋放，通過(guò)增加氧和葡萄糖的利用，減少氧化應(yīng)激所致血清一氧化氮的產(chǎn)生，從而控制病情，改善認(rèn)知功能，提高日常生活活動(dòng)能力。本研究結(jié)果顯示，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)差異，說(shuō)明尼麥角林片聯(lián)合鹽酸多奈哌齊方案安全性更高，能夠?yàn)榛颊吲R床用藥安全提供有力保障。

綜上所述，尼麥角林聯(lián)合鹽酸多奈呱齊可獲取更高的臨床療效，調(diào)節(jié)阿爾茨海默病患者前前列環(huán)素I2、一氧化氮水平，同時(shí)促進(jìn)認(rèn)知功能、日常生活活動(dòng)能力的恢復(fù)，保障患者治療安全，值得在今后工作中進(jìn)行大力宣傳、推廣。