帖茹萍，盛 莉

防治動脈粥樣硬化性心血管疾?。╝therosclerotic cardiovascular disease，ASCVD） 的血脂異常中， 脂蛋白（a）［lipoprotein（a），Lp（a）］是目前關(guān)注的重要殘余風(fēng)險之一。 Lp（a）于1963 年由遺傳學(xué)家Kara Berg 首次發(fā)現(xiàn)，是由低密度脂蛋白樣顆粒和特征性糖蛋白載脂蛋白（a）［apo（a）］組成。到目前為止，研究認為Lp（a）通過促進血栓形成、促進動脈粥樣硬化和誘導(dǎo)炎癥這3 種作用參與ASCVD 的病理生理過程：apo（a）在結(jié)構(gòu)上與纖維蛋白溶解酶原（PLG）高度同源，但缺乏蛋白酶活性，通過競爭性抑制纖溶酶的激活和功能來抑制纖維蛋白溶解，從而最終促使血栓形成；低密度脂蛋白樣顆粒：由30% ~ 46%的膽固醇、氧化磷脂和載脂蛋白B-100（apoB-100）組成，具有類脂質(zhì)促進動脈粥樣硬化的作用；脂蛋白（a）是氧化型磷脂的最大結(jié)合力載體，近年來氧化磷脂已被證實有促炎作用。

Lp（a）水平主要由基因決定，受編碼apo（a）的LPA 基因調(diào)控。 在真實世界的研究中，Lp（a）的水平具有種族、區(qū)域差異性，黑人的Lp（a）水平中位數(shù)最高，為75 nmol/L，而中國人相對偏低，為16 nmol/L，此外白人為19 nmol/L，研究表明Lp（a）水平與ASCVD 發(fā)病風(fēng)險呈線性相關(guān)［1］。與LDL 正態(tài)分布不同的是，Lp（a）水平在人群中呈偏態(tài)分布，對于中國人來說，80%的女性Lp（a）在20.7mg/dL 以下，男性在14.5mg/dL以下，所以脂蛋白（a）與心血管風(fēng)險關(guān)系及臨床管理的專家科學(xué)建議將中國人的切點值設(shè)定在30 mg/dL［2-3］。 而歐洲動脈粥樣硬化學(xué)會（EAS）血脂異常管理指南提出Lp（a） ＞50 mg/dl 存在風(fēng)險顯著增加。

目前，全世界約有14 億人口Lp（a）水平＞50 mg/dL，占總?cè)丝诘?/5［2］。 迄今為止相關(guān)降脂藥物效果有限，還沒有任何特定的Lp（a）降脂劑被批準(zhǔn)專用于降低Lp（a）水平。 最新專家科學(xué)建議指出，對于Lp（a）升高的患者管理的核心原則是降低總體ASCVD 風(fēng)險， 包括控制伴隨的各種有臨床意義的血脂異常［3］。 本研究針對降低Lp（a）的最新研究進行綜述，以明確藥物的治療前景及發(fā)展方向。

1 傳統(tǒng)治療

1.1生活方式 Lp（a）的水平主要由LPA 基因位點遺傳決定，人們普遍認為Lp（a）濃度受生活方式及外界環(huán)境的影響較小。 迄今為止，沒有實驗證實控制飲食和增強活動能夠降低Lp（a）。 Khera 等［4］根據(jù)基因遺傳風(fēng)險將參與者分為低危、中危和高危，研究發(fā)現(xiàn)對高危遺傳人群進行良好生活方式管控，可以降低50%的冠狀動脈事件發(fā)生率。 近幾年多項前瞻性研究也證實，滿足美國心臟協(xié)會（AHA）理想心血管健康因素（體重指數(shù)、健康飲食、身體活動、吸煙狀況、血壓、空腹血糖和膽固醇水平）的人群較未滿足理想心血管健康因素的人群發(fā)生CVD 事件的風(fēng)險降低了80% ～90%［5］。高Lp（a）患者容易罹患ASCVD， 因此進行體育鍛煉和健康飲食同樣是治療的關(guān)鍵。

1.2藥物治療 多種心血管藥物可以影響Lp（a）水平（表1）。 他汀類藥物是血脂異常患者廣泛推薦和使用的治療藥物，但目前其對Lp（a）的影響仍然存在爭議［6-7］；此外煙酸可適度降低血漿Lp（a）水平，Sahebkar 等［8］對14 項隨機安慰劑對照臨床試驗進行了全面薈萃分析，研究表明煙酸可有效降低Lp（a）濃度22.9%（95%CI：-18.5% ～-27.3%，P＜0.001）。然而在AIM-HIGH 研究、HPS2-THRIVE 研究中， 未發(fā)現(xiàn)明顯臨床獲益且增加了嚴重不良事件的風(fēng)險［9-10］； 洛美他派（lomitapide）治療可使Lp（a）水平呈劑量依賴性降低，劑量為10 mg/d 的治療組Lp（a）水平可降低17%，目前僅被批準(zhǔn)用于純合子家族性高膽固醇血癥 （HoFH） 的輔助治療［11］；Anacetrapib 是一種口服膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑（CETP）的可逆抑制劑，REVEAL 研究發(fā)現(xiàn)，對于ASCVD 患者，應(yīng)用anacetrapib 治療可使LDL-C、Lp （a） 水平分別下降17%、25%，心血管事件發(fā)生率下降9%，延長隨訪的結(jié)果顯示其對主要冠狀動脈事件的臨床獲益隨著隨訪時間的延長而增加［12-13］；脂蛋白血液凈化術(shù)（lipoprotein apheresis，LA）是目前獲批的最有效治療Lp（a）升高的方法，對Lp（a）水平升高的患者心血管事件的預(yù)防具有持久作用。 德國脂蛋白血漿置換登記中心（GLAR）對1 435 名高Lp（a）患者進行了評估，研究結(jié)果顯示，在LA 治療的兩年期間，中位Lp（a）水平降低率為71.1%，而MACE 的發(fā)生率下降了78%［14］。 然而，考慮到上述研究中LA 同時改善了血脂的其他成分， 尤其是LDL-C，因此在心血管不良事件發(fā)生率下降方面的臨床獲益不能完全歸因于Lp（a）。 近期美國一項回顧性隊列研究，對14 名Lp（a） 升高且LDL-C 水平接近正常的CVD 患者數(shù)據(jù)分析顯示，在平均48 個月的LA 治療期內(nèi)，Lp（a）水平下降了63%，主要不良心血管事件減少了94%［15］。

表1 傳統(tǒng)降脂療法對脂蛋白（a）的影響

2 新型療法

2.1針對LDL-C 的新型降脂藥

2.1.1前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/Kexin 9 型抑制劑（PCSK9i） 前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9 型抑制劑主要通過上調(diào)LDL 受體的數(shù)量，增加Lp（a）的清除來降低Lp（a）。 目前以PCSK9 為靶點的兩種單克隆抗體evolocumab和alirocumab 已完成臨床試驗，多項Ⅱ、Ⅲ期試驗的分析表明，應(yīng)用evolocumab 和alirocumab 均可使Lp（a）降低20% ～30%［16-18］。ODYSSEY 研究表明對于基線Lp（a）水平越高的患者，alirocumab 帶來的降幅越大， 并且這個作用獨立于降低LDL-C 效應(yīng)之外，這表明Lp（a）未來有望作為ACS 后的獨立治療目標(biāo)［19-20］。

2.1.2米泊美生（mipomersen） 米泊美生是一種靶向apoB-100 的第二代反義寡核苷酸，可與apoB-100 mRNA 結(jié)合，促進mRNA 降解，阻斷apoB-100 蛋白的翻譯，從而減少肝臟中含有apoB 的脂蛋白的生成， 于2013 年初被FDA 批準(zhǔn)用于治療HoFH。 4 項III 期試驗的薈萃分析表明mipomersen可以使Lp（a）下降約26.4%。 最近Nandakumar 等［21］評估了mipomersen 對健康人群脂蛋白（a）水平及代謝的影響，14 名健康受試者先接受3 周安慰劑注射治療， 之后接受7 周mipomersen 治療（200 mg/周），研究發(fā)現(xiàn)接受mipomersen 治療后Lp（a）分解代謝率增加了27%，而產(chǎn)生率沒有顯著變化，與安慰劑治療相比脂蛋白（a）降低了21%。

2.1.3Inclisiran Inclisiran 是一種靶向PCSK9 的siRNA，通過N-乙酰半乳糖胺（GaINAc）和肝細胞膜上唾液酸糖蛋白受體（ASGPR）結(jié)合進入肝細胞內(nèi)，進而與RNA 誘導(dǎo)沉默復(fù)合體（RISC）結(jié)合，抑制肝臟細胞PCSK9 信mRNA 的翻譯，從而降低PCSK-9 介導(dǎo)的LDLR 的降解并且增加LDLR 的重吸收。 匯總分析3 項3 期臨床研究（ORION-9、-10 和-11），結(jié)果表明在接受兩次初始劑量注射后， 每年兩次皮下注射inclisiran 治療能持久和顯著地降低LDL-C （50.7%）、Lp（a）（20.2%）且具有良好的耐受性與安全性［22］。 然而種療法的長期安全性尚不清楚， 目前正在進行ORION-8 試驗（NCT03814187）， 通 過 隨 訪 參 與ORION-9、ORION-10 和ORION-11 試驗的患者，進一步提供有關(guān)其長期安全性的更多數(shù)據(jù)［23］。

2.2白細胞介素-6 受體拮抗劑 炎癥可促進內(nèi)皮細胞活化、功能障礙和內(nèi)皮完整性喪失、內(nèi)皮修復(fù)失敗、內(nèi)膜脂質(zhì)沉積以及斑塊形成和不穩(wěn)定性，在動脈粥樣硬化的發(fā)展和進展中起著至關(guān)重要的作用，研究表明，Lp（a）與炎癥存在相互作用［24］。Accelerate 二次分析共納入36 個國家入組的12 092 名患者，將患者按C 反應(yīng)蛋白是否高于2 mg/dl 分為兩組，結(jié)果顯示在C 反應(yīng)蛋白升高組中Lp（a）水平的升高與主要心血管不良事件顯著相關(guān)，具有有促動脈粥樣硬化的作用，而在正常組中Lp（a）對動脈粥樣硬化作較弱，由此表明Lp（a）和系統(tǒng)性炎癥可通過協(xié)同作用對患者ascvd 風(fēng)險產(chǎn)生影響，所以在降脂的同時也應(yīng)注意抗炎作用［25］。

2.2.1托 珠單抗（Tocilizumab） 托珠單抗（Tocilizumab）是針對白細胞介素-6（IL-6）的人源化單克隆抗體，可通過抑制人肝細胞中IL-6 誘導(dǎo)的LPA mRNA 和蛋白質(zhì)的表達來降低Lp（a），目前主要用于治療嚴重的炎癥疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）。多項針對RA 患者的臨床隨機對照研究提示托珠單抗能夠降低Lp（a）30% ～40%［26］。 但托珠單抗是否能降低非RA 患者的Lp（a）水平仍未得到驗證。 近期一項針對非ST 段抬高型心肌梗死患者的臨床研究發(fā)現(xiàn)， 應(yīng)用托珠單抗后Lp（a）水平未見明顯的降低［27］。因此該藥在非RA 患者中的應(yīng)用價值仍然需要進一步的探討研究。

2.2.2澤韋奇單抗（Ziltivekimab） Ziltivekimab 是一種IL-6受體單克隆抗體，RESCUE2 期臨床試驗表明， 在合并中重度慢性腎病且C 反應(yīng)蛋白水平升高的高危ASCVD 患者中，分別應(yīng)用ziltivekimab 7.5、15 和30 mg 治療12 周，C 反應(yīng)蛋白水平可降低92%，同時Lp（a）水平分別降低16%、20%、25%［28］。 目前針對ziltivekimab 的Ⅲ期臨床試驗（ZEUS）正在進行，該試驗旨在探究在高敏C 反應(yīng)蛋白（hsCRP）升高且合并3 ~ 4 期慢性腎病（CKD）的患者中靶向IL-6 治療是否會降低心血管事件發(fā)生率［29］。

上述試驗雖然可適度降低Lp（a）水平，但仍然不能證明降低Lp（a）能夠獲得臨床益處，這或許與Lp（a）降低幅度太小有關(guān)。有研究提出，是不是只有Lp（a）降幅＞50%時才能帶來ASCVD 獲益［30］。 孟德爾隨機化分析，Lp（a）水平的絕對值大幅降低約100 mg/dl， 才能達到與LDL-C 水平降低38.67 mg/dl（1 mmol/L）相同的臨床獲益（即心血管事件風(fēng)險降低20% ～25%）［31］。

2.3針對Lp（a）的新型降脂藥物 Lp（a）的水平主要受遺傳因素決定，目前降低Lp（a）的最新藥物均應(yīng)用基因治療方法。RNA 干 擾 技 術(shù)（RNAi）包 括 反 義 寡 核 苷 酸（ASO）、小 干 擾RNA（siRNA）。 ASO 為單鏈核酸序列，可與互補的靶向RNA轉(zhuǎn)錄物結(jié)合，并通過RNAse H1 對靶目標(biāo)mRNA 進行競爭性抑制或降解來阻止蛋白質(zhì)翻譯；siRNA 是雙鏈RNA 分子，由引導(dǎo)鏈和過客鏈組成，siRNA 與RNA 誘導(dǎo)沉默復(fù)合物（RISC）的核糖核蛋白在細胞質(zhì)內(nèi)結(jié)合，過客鏈被降解，活化的RISC 識別靶基因的互補mRNA 并誘導(dǎo)mRNA 降解，從而抑制靶目標(biāo)蛋白質(zhì)翻譯。

2.3.1 PelacarsenPelacarsen （也稱為AKCEA-APO （a）-LRx，IONIS-APO （a）-LRx，TQJ 230） 是一種靶向肝臟apoA mRNA 的第二代反義寡核苷酸。 一項I/IIa 期臨床研究顯示，應(yīng)用IONIS-APO（a）-LRx36 d 后，10 mg 組Lp（a）平均降低66%，20mg 組Lp（a）平均降低80%，40mg 組Lp（a）平均降低92%［32］。 近期一項國際、多中心、劑量范圍探索的隨機對照研究納入了286 名Lp（a）水平升高（≥60 mg/dL）的患者，隨機給予患者不同劑量的AKCEA-APO（a）-LRx 和安慰劑治療6~ 12 個月，結(jié)果顯示患者的Lp（a）呈劑量依賴性降低，而20 mg/QW 劑量組降幅最大，高達80%，97.7%的患者Lp（a）水平降至50 mg/dl 以下的適宜水平（P＜0.001），且具有良好的安全性及耐受性［33］。 但是這兩期臨床實驗研究存在較大缺陷，目前脂蛋白（a）主要通過3 種機制導(dǎo)致動脈粥樣硬化，除了脂質(zhì)以外還有促炎、促血栓作用，那么這兩期臨床試驗都沒有觀察它對炎癥和血栓方面的影響。 進一步研究表明，pelacarsen 對氧化磷脂也是有一定降低的，且安全性良好。

近 期Stiekema 等［34］將 反 義 寡 核 苷 酸 （pelacarsen）與PCSK9 抗體兩種藥物進行對比，研究發(fā)現(xiàn)反義寡核苷酸可顯著降低Lp（a），而PCSK9 抗體主要降低LDL-C。此外，反義寡核苷酸能夠抑制血液中巨噬細胞炎癥的表達， 而PCSK9 的抑制劑對于單核細胞的轉(zhuǎn)錄組和功能特性沒有顯著影響，所以強效降低Lp（a）會減輕單核細胞的致炎因子的活化。

目前，III 期研究（HORIZON）正在進行中，該研究旨在評估使用pelacarsen 降低Lp（a）對ASCVD 患者主要心血管事件的影響，明確降低Lp（a）是否能臨床獲益。

2.3.2小干擾RNA（siRNA） 0lpasiran（AMG890）是一種新型靶向LPA 基因的siRNA。 1 期臨床試驗顯示，入組64 例受試者，肌肉注射9mg 或以上olpasiran 可顯著降低Lp（a）水平（71% ~ 97%），對于LDL-C 有輕度影響，而對non-HDL-C、TC、TG 沒有明顯的影響［35］。 目前一項納入290 名有ASCVD且Lp（a） ＞150 nmol/L 的患者的Ⅱ期研究（NCT04270760）正在進行， 該研究將受試者分為5 組，4 組接受不同劑量olpasiran 和一組為安慰劑對照，比較48 周后Lp（a）較基線變化情況， 以評估olpasiran 在脂蛋白升高的受試者中的療效、安全性和耐受性。

SLN360 是一種靶向apo（a）的GalNAc-siRNA。臨床前試驗已初步證實皮下注射SLN360 后Lp（a）下降率＞95%［36］。針對該藥的Ⅰ期臨床試驗 （NCT04606602） 于2020 年已啟動，計劃于2022 年11 月結(jié)束，這項首次人體研究將招募88名Lp（a）升高的患者，分為9 個隊列，每位患者將接受單劑或多劑SLN360 或通過皮下注射給予的安慰劑， 旨在調(diào)查SLN360 在健康男性和女性受試者中單次遞增皮下劑量和多劑量后的安全性、耐受性、藥代動力學(xué) 和藥效學(xué)。

綜上所述，Lp（a）是動脈粥樣硬化性心血管疾病的危險因素，但目前尚缺乏有效降低Lp（a）手段，新型藥物如寡核苷酸、 小干擾RNA 仍需進一步研究。 研究表明只有強效降低Lp（a）才能臨床獲益，傳統(tǒng)降脂治療的相關(guān)研究未發(fā)現(xiàn)明顯的臨床獲益，可能與其降低Lp（a）幅度較小相關(guān)。 目前，反義寡核苷酸是最有希望的療法， 正在進行的Ⅲ期臨床試驗HORIZON 有望進一步研究Lp（a）水平的下降與心血管事件之間的關(guān)系，引領(lǐng)心血管預(yù)防的新時代。