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        基于靜息態(tài)功能磁共振的肌萎縮側(cè)索硬化癥大腦功能網(wǎng)絡(luò)研究

        2022-08-29 09:58:48王倩楠張靜娜桑林瓊李鵬岳邱明國
        關(guān)鍵詞:效率功能研究

        王倩楠,張靜娜,喬 梁,胡 俊,張 曄,王 莉,桑林瓊,李鵬岳,邱明國

        400038 重慶,陸軍軍醫(yī)大學(xué)(第三軍醫(yī)大學(xué)):生物醫(yī)學(xué)工程與影像醫(yī)學(xué)系醫(yī)學(xué)圖像學(xué)教研室1,第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2

        肌萎縮側(cè)索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)是一組病因未知的異質(zhì)性致命性神經(jīng)退行性疾病,其特征是初級運動皮質(zhì)、腦干和脊髓的上運動神經(jīng)元和下運動神經(jīng)元退行性病變。目前研究發(fā)現(xiàn),ALS病變部位不局限于運動區(qū)域,還涉及運動外區(qū)域,可引起不同程度的認(rèn)知行為或自主神經(jīng)紊亂癥狀。目前ALS疾病主要依據(jù)臨床表征以及運動神經(jīng)元電生理特性進行診斷,由于ALS疾病表型顯示出高度的特異性,加上缺乏可靠的運動神經(jīng)元生物標(biāo)志物,導(dǎo)致ALS診斷延遲(不完全表型約12個月甚至更長),從而限制了對ALS患者進行潛在神經(jīng)保護的早期治療方案。因此,尋找合適的非侵入式的生物標(biāo)記物來表征ALS疾病表型具有十分重要的臨床價值。

        腦磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)已被證明在監(jiān)測ALS患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性方面具有較好的應(yīng)用價值。本課題組在前期應(yīng)用結(jié)構(gòu)MRI研究發(fā)現(xiàn),ALS患者右側(cè)BA4a區(qū)灰質(zhì)體積與修訂版ALS功能評分量表(revised ALS functional rating scale,ALSFRS-R)評分呈正相關(guān)。基于靜息態(tài)功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)的功能連接顯示其與神經(jīng)系統(tǒng)疾病關(guān)聯(lián)的潛在應(yīng)用前景,最近一項研究也發(fā)現(xiàn)ALS患者動態(tài)功能連接改變與運動功能障礙嚴(yán)重程度相關(guān)。但目前該領(lǐng)域仍主要集中于運動通路功能網(wǎng)絡(luò),針對ALS患者大腦功能連接的整體特點及全腦功能網(wǎng)絡(luò)拓?fù)涮匦匝芯枯^少。

        本研究通過構(gòu)建大腦大尺度功能網(wǎng)絡(luò),基于圖論理論、橫斷面研究ALS患者與健康對照組功能網(wǎng)絡(luò)差異,并對ALS患者的功能拓?fù)渚W(wǎng)絡(luò)異常參數(shù)值與認(rèn)知及運動功能的評分進行相關(guān)分析,探討ALS患者靜息態(tài)fMRI功能腦網(wǎng)絡(luò)連接性損傷模式,以期為ALS早期診斷尋找客觀影像學(xué)標(biāo)記。

        1 資料與方法

        1.1 研究對象

        招募2015年5月至2018年3月在陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科確診的25例ALS患者,其診斷符合世界神經(jīng)病學(xué)聯(lián)盟的修訂版EI Escorial診斷標(biāo)準(zhǔn)。ALS患者組男性13例,女性12例,年齡29~68(47.2±9.2)歲,病程為3~71個月。同時招募年齡、性別匹配的26例健康志愿者作為健康對照(healthy control, HC)組,其中男性19例,女性7例,年齡27~62(46.0±8.8)歲,以上被試均為右利手。納入標(biāo)準(zhǔn):符合修訂版EI Escorial診斷標(biāo)準(zhǔn)的ALS患者;患者在MRI掃描期間能夠仰臥。排除標(biāo)準(zhǔn):有藥物或酒精依賴病史;高血壓、腦血管病及其他神經(jīng)系統(tǒng)病變相關(guān)疾?。淮殴舱駲z查禁忌證。本研究通過陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會審批(KY202231),受試者均簽署知情同意書。

        1.2 臨床量表檢查評估

        所有ALS患者由1名神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生進行3項臨床量表檢查:ALSFRS-R評價,評分總分從0(不能完成任務(wù))到40分(正常);簡易精神狀態(tài)檢查(mini-mental state examination,MMSE)量表評價,MMSE量表總分30分,分?jǐn)?shù)在27~30分為正常,分?jǐn)?shù)<27為認(rèn)知功能障礙;蒙特利爾評估量表(Montreal cognitive assessment,MoCA)評價,MoCA量表總分30分,分?jǐn)?shù)在26~30分為正常,分?jǐn)?shù)<26為認(rèn)知功能障礙。

        1.3 影像數(shù)據(jù)采集

        使用德國西門子3.0T磁共振掃描儀器掃描大腦靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)。fMRI全腦快速成像EPI序列的掃描參數(shù)為:T

        r

        =2 000 ms,TE=30 ms,翻轉(zhuǎn)角度為90°,檢查視野(field of view,F(xiàn)OV)為192 mm×192 mm,36個橫斷層,層厚為3 mm,體素大?。? mm×3 mm×3 mm,共240個時間點。在患者進入掃描室前,提前告知受試者平臥于掃描儀內(nèi),閉上雙眼,不要睡覺,盡量不思考任何事情,保持不動。

        1.4 靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)預(yù)處理

        使用MRIcron軟件中的dcm2niigui軟件將所有DICOM數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為NIFTI格式,數(shù)據(jù)預(yù)處理采用基于MATLAB 2014a平臺的DPARSF軟件進行處理(http://rfmri.org/DPARSF)。首先進行時間層校正,共采集240個時間點,刪除每位被試數(shù)據(jù)的前10個時間點的數(shù)據(jù),以得到剩余230個穩(wěn)定時間點的大腦信號;接著進行頭動校正,把每位被試的每幀圖像與參考圖像(設(shè)為平均圖像)進行剛性配準(zhǔn),要求所有數(shù)據(jù)頭動不超過±2 mm 或者轉(zhuǎn)動在±2°范圍內(nèi),若有超出范圍的則剔除該數(shù)據(jù);然后進行空間標(biāo)準(zhǔn)化,把功能fMRI數(shù)據(jù)配準(zhǔn)到高分辨率T1空間,再將T1圖像配準(zhǔn)至MNI空間的EPI模板,利用配準(zhǔn)參數(shù)文件將個體fMRI數(shù)據(jù)映射到MNI空間中,重采樣至3 mm×3 mm×3 mm的分辨率體素;最后進行空間平滑:對所有fMRI圖像采用FWHM=8 mm平滑核進行高斯平滑;進行0.01~0.08 Hz帶通濾波,目的是對低頻基線漂移以及高頻生理信號的去除。最終獲得所有被試預(yù)處理后的MNI空間的時間序列數(shù)據(jù)。

        1.5 功能網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建及圖論分析

        功能連接網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建:按照自動解剖標(biāo)記(automated anatomical labeling,AAL)圖譜,將大腦皮層劃分為90個感興趣的解剖區(qū)域(region of interest,ROI),這些解剖區(qū)域作為每位患者的大腦功能連接網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點。提取每個ROI中所有體素的時間序列并取平均值,以獲得每塊ROI的平均時間序列。針對每對ROI的平均時間序列進行Pearson相關(guān)分析,每個受試者產(chǎn)生90×90時間序列相關(guān)系數(shù)矩陣。使用Fisher’s Z變換將相關(guān)矩陣轉(zhuǎn)換為Z值,以改善相關(guān)系數(shù)的正態(tài)性。則此Z值即為每一條網(wǎng)絡(luò)的邊。

        圖論分析:使用GRETNA toolbox(http://www.nitrc.org/projects/gretna/)探討整體和局部的功能網(wǎng)絡(luò)特征,功能網(wǎng)絡(luò)稀疏度選取范圍為10%~30%。對于全局指標(biāo)計算全局效率(global efficiency,E)、局部效率(local efficiency,E)、特征路徑長度(characteristic path length,L)、集聚系數(shù)(clustering coefficient,C)、標(biāo)準(zhǔn)化特征路徑長度(λ)和小世界組織參數(shù)(σ)。局部節(jié)點參數(shù)則計算節(jié)點效率(nodal efficiency,N)、節(jié)點度值(degree centrality,D)。

        1.6 統(tǒng)計學(xué)分析

        采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析,對于人口統(tǒng)計學(xué)和神經(jīng)心理學(xué)測試,采用雙樣本

        t

        檢驗比較ALS組和HC組年齡差異,采用χ檢驗比較兩組間性別變量差異。通過GRETNA軟件,首先進行基于網(wǎng)絡(luò)的統(tǒng)計分析(network-based statistics,NBS),對兩組被試的全腦功能連接進行組間差異分析;接著統(tǒng)計組間網(wǎng)絡(luò)參數(shù)(全局參數(shù)和節(jié)點參數(shù))之間差異,采用基于非參數(shù)置換檢驗(10 000次)方法,計算組間網(wǎng)絡(luò)參數(shù)的統(tǒng)計顯著性,

        P

        <0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。將ALS患者組的功能拓?fù)渚W(wǎng)絡(luò)異常參數(shù)值(網(wǎng)絡(luò)連接發(fā)生改變的FC值、全局參數(shù)值、組間有差異腦區(qū)的節(jié)點參數(shù)值)分別與ALS患者的ALSFRS-R、MMSE、MoCA評分進行Pearson相關(guān)分析,以雙側(cè)

        P

        <0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 ALS組和對照組人口統(tǒng)計學(xué)和神經(jīng)心理學(xué)資料比較

        ALS患者組和HC組人口統(tǒng)計特征見表1。兩組間在性別、年齡上差異無統(tǒng)計學(xué)意義(

        P

        >0.05)。

        表1 ALS組和對照組間人口統(tǒng)計學(xué)和神經(jīng)心理學(xué)統(tǒng)計表

        2.2 ALS組和對照組全腦功能連接比較

        基于NBS方法,對ALS組和對照組的大腦功能連接進行組間差異分析,將兩組間功能網(wǎng)絡(luò)的腦區(qū)連接異常改變的結(jié)果進行顯示,通過MATLAB中BrainNet view軟件繪制圖畫。結(jié)果發(fā)現(xiàn),ALS患者組在大腦前、后腦區(qū)之間功能連接出現(xiàn)廣泛增強改變,前扣帶回、額上回、額中回等腦區(qū)與楔葉、枕上回、枕中回、梭狀回等腦區(qū)之間功能連接顯著增強(圖1A)。ALS組的右側(cè)背外側(cè)前額葉與雙側(cè)中央旁小葉、左側(cè)顳極顳中回之間功能連接性降低,左側(cè)眶內(nèi)額下回-緣上回環(huán)路的功能連接亦顯著降低(圖1B)。

        A:ALS組全腦的功能連接增強腦區(qū) 紅色線條示功能連接增強; MFG:額中回;SFGmed:內(nèi)側(cè)額上回;ACG:前扣帶回;SOG:枕上回;SPG:頂上回;CUN:楔葉;MOG:枕中回;FFG:梭狀回;IPL:頂下緣角回;ANG:角回;B:ALS組全腦的功能連接降低腦區(qū) 藍色線條示功能連接降低; SMG:緣上回;PCUN:楔前葉;PCL:中央旁小葉;MTG:顳中回;SFGdor:背外側(cè)額上回;ORBmid:眶部額中回;ORBinf:眶部額下回

        2.3 ALS組和對照組全局參數(shù)屬性比較

        采用15%稀疏度下的網(wǎng)絡(luò)計算結(jié)果見表2,由網(wǎng)絡(luò)的小世界屬性的定義發(fā)現(xiàn),兩組均存在小世界參數(shù)δ>1,表明兩個被試組的功能網(wǎng)絡(luò)均具有小世界組織特征。ALS患者標(biāo)準(zhǔn)化特征路徑長度λ較對照組顯著縮短(

        P

        <0.05),其他參數(shù)組間未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計學(xué)差異。

        表2 ALS組和對照組功能網(wǎng)絡(luò)全局參數(shù)差異

        2.4 ALS組和對照組局部節(jié)點參數(shù)屬性比較

        根據(jù)圖論理論計算ALS組和對照組的節(jié)點效率和節(jié)點度參數(shù)值,通過非參數(shù)置換檢驗方法計算兩組間網(wǎng)絡(luò)局部節(jié)點參數(shù)的差異,將兩組間局部節(jié)點參數(shù)值有差異的腦區(qū)結(jié)果進行顯示。結(jié)果發(fā)現(xiàn)ALS患者節(jié)點效率N主要集中在雙側(cè)額葉、左枕葉等腦區(qū)顯著增加,左后扣帶回節(jié)點效率降低(圖2);左側(cè)額葉及尾狀核的節(jié)點度D顯著增加,但雙側(cè)后扣帶回、右側(cè)蒼白球的D顯著降低(圖3)。

        顏色條示t值大?。杭t色代表ALS組節(jié)點效率增強的腦區(qū);藍色代表ALS組節(jié)點效率降低的腦區(qū); SFGdor:背外側(cè)額上回;MFG:額中回;ORBmid:眶部額中回;SFGmed:內(nèi)側(cè)額上回;ACG:前扣帶回;PCG:后扣帶回;AMYG:杏仁核;SOG:枕上回;MOG:枕中回;CAU:尾狀核

        顏色條表示t值大小:紅色代表ALS組節(jié)點度增強的腦區(qū);藍色代表ALS組節(jié)點度降低的腦區(qū);SFGdor:背外側(cè)額上回;MFG:額中回;ACG:前扣帶回;PCG:后扣帶回;CAU:尾狀核;PAL:豆?fàn)钌n白球

        2.5 相關(guān)分析結(jié)果

        將大腦功能連接異常的FC值與臨床量表進行相關(guān)分析發(fā)現(xiàn),左側(cè)眶內(nèi)額下回和緣上回功能連接FC值與ALSFRE-R評分呈正相關(guān)關(guān)系(

        r

        =0.512,

        P

        =0.008,圖4A),即左側(cè)眶內(nèi)額下回和緣上回功能連接FC值越低,ALSFRE-R評分也越低。將有差異的網(wǎng)絡(luò)參數(shù)值與臨床量表進行相關(guān)分析發(fā)現(xiàn),左側(cè)枕中回節(jié)點效率與MoCA評分存在正相關(guān)趨勢關(guān)系(

        r

        =0.393,

        P

        =0.05,圖4B),其他功能連接及網(wǎng)絡(luò)參數(shù)值與臨床量表評分之間未發(fā)現(xiàn)有顯著相關(guān)關(guān)系。

        A:左側(cè)眶內(nèi)額下回和緣上回FC值與ALSFRE-R評分;B:左枕中回節(jié)點效率Ne與MoCA評分

        3 討論

        本研究采集靜息態(tài)fMRI影像數(shù)據(jù)并利用圖論理論分析和腦功能連接探索ALS患者大腦功能網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩?,發(fā)現(xiàn)ALS患者存在功能網(wǎng)絡(luò)連接性異常改變,大腦前、后腦區(qū)之間連接顯著增強。ALS組和對照組的大腦結(jié)構(gòu)均具有小世界特性,ALS患者大腦的最短路徑長度λ降低,應(yīng)用大腦功能網(wǎng)絡(luò)分析對了解ALS疾病相關(guān)運動控制和認(rèn)知損害的神經(jīng)機制具有重要意義。

        3.1 ALS患者功能網(wǎng)絡(luò)連接變化特點

        多項靜息態(tài)fMRI研究證實,ALS患者在大腦調(diào)節(jié)特定行為和認(rèn)知功能的網(wǎng)絡(luò)內(nèi)存在功能連接增加的改變,額顳葉神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能連接增強且與執(zhí)行功能障礙有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)ALS患者額葉與頂葉、顳葉及枕葉之間連接顯著增強,認(rèn)為大腦前、后腦區(qū)之間功能連接增加可能有助于克服額葉和頂葉結(jié)構(gòu)損傷引起的功能障礙。已有研究發(fā)現(xiàn)這些區(qū)域是結(jié)構(gòu)連接中斷的一部分,結(jié)構(gòu)連接降低可在5.5個月的時間里從初級運動區(qū)擴展到額葉和頂葉區(qū)域。ALS患者胼胝體損傷可導(dǎo)致抑制性GABA能中間神經(jīng)元的丟失,經(jīng)胼胝體抑制作用減弱從而導(dǎo)致前、后腦區(qū)間功能連接增強。最近一項多中心研究也證實,ALS中存在廣泛的運動/運動外腦結(jié)構(gòu)及功能網(wǎng)絡(luò)變性,表明圖論分析和連接組學(xué)可能是檢測ALS運動神經(jīng)元變性、運動/運動外腦區(qū)功能改變和網(wǎng)絡(luò)重組的有力工具。

        本研究還發(fā)現(xiàn),ALS患者運動網(wǎng)絡(luò)右側(cè)背外側(cè)前額葉與雙側(cè)中央旁小葉、左側(cè)顳極顳中回之間功能連接性顯著降低,左側(cè)眶內(nèi)額上回-緣上回功能連接也顯著降低。ZHOU等報道了12例ALS患者與健康對照者的運動網(wǎng)絡(luò)連通性,發(fā)現(xiàn)初級運動皮質(zhì)和運動前皮質(zhì)存在連接性降低。背外側(cè)前額葉作為額葉重要腦功能區(qū),其在工作記憶、注意力調(diào)控、認(rèn)知控制、連接認(rèn)知和動作中起到重要作用。中央旁小葉位于中央前、后回折入內(nèi)側(cè)面的部分,與對側(cè)小腿和足的運動、感覺有關(guān)。ALS患者背外側(cè)前額葉與運動相關(guān)皮層中央旁小葉間功能連接值降低,表明其認(rèn)知控制、運動感覺功能受到損害。本研究相關(guān)分析發(fā)現(xiàn),ALS患者左側(cè)眶內(nèi)額上回-緣上回功能連接值與ALSFRS-R評分呈顯著正相關(guān),即眶額葉與緣上回功能連接值越低,疾病的嚴(yán)重程度越重。此前也有研究發(fā)現(xiàn)在肢體先發(fā)病的ALS患者中,左側(cè)眶額葉與ALSFRS-R相關(guān)??纛~葉在情緒控制等高級腦功能和復(fù)雜行為執(zhí)行中有重要作用,參與記憶或行為決策功能;緣上回與語言表達和處理等功能相關(guān),主要涉及語言感知和加工??魞?nèi)額下回和緣上回功能連接降低提示情緒控制功能與語言表達處理功能之間的轉(zhuǎn)換出現(xiàn)異常。本研究發(fā)現(xiàn)大腦功能連接降低改變和相關(guān)性結(jié)果可能對預(yù)測ALS疾病診斷有用,左側(cè)眶內(nèi)額上回-緣上回功能連接值可作為一種影像學(xué)標(biāo)記物,對于疾病的診斷及預(yù)后評估具有一定的參考意義。

        3.2 ALS患者功能網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋮?shù)變化特點

        大腦大尺度連接的網(wǎng)絡(luò)研究能揭示促進神經(jīng)信息分離和整合的特性,本研究發(fā)現(xiàn)ALS患者和HC組大腦均具有小世界組織特性,與之前對ALS患者的圖論研究結(jié)果基本一致,表明人腦支持在涉及認(rèn)知、感覺和運動處理的分離的大腦區(qū)域之間整合信息,以賦予抵抗病理損傷的能力,并以最小的成本最大限度地提高不同大腦區(qū)域之間的信息處理效率。盡管在ALS患者和HC組中具有小世界組織,但兩組被試在功能連接網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)涮匦陨洗嬖谝恍┎町?,本研究發(fā)現(xiàn)ALS患者大腦的標(biāo)準(zhǔn)化特征路徑長度降低。標(biāo)準(zhǔn)化特征路徑長度可反映大腦中信息傳輸?shù)哪芰Γ竽X網(wǎng)絡(luò)中遠距離腦區(qū)之間的最短路徑可確保信息的有效整合和快速傳輸。本研究顯示,ALS患者功能連接網(wǎng)絡(luò)的全局特性改變可能通過完整區(qū)域的代償功能連接在相對較短的時間內(nèi)達到正常水平,表明ALS患者的信息整合和神經(jīng)元長距離傳輸信息的能力在短期內(nèi)可能有所提高。

        本研究在分析ALS患者功能網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)涮匦詴r發(fā)現(xiàn)在13個節(jié)點的節(jié)點效率顯著增加,主要位于視覺-認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)的大腦區(qū)域,包括左側(cè)枕中回、左側(cè)枕上回、雙側(cè)額中回、雙側(cè)背外側(cè)額上回、左側(cè)眶額皮質(zhì)及邊緣系統(tǒng)等,與本研究ALS患者功能網(wǎng)絡(luò)連接增加的腦區(qū)基本一致。這些腦區(qū)的節(jié)點效率增強、腦區(qū)功能連接增加,可能是因為在結(jié)構(gòu)損傷的情況下,需要這些腦區(qū)更高效地對其結(jié)構(gòu)損傷帶來的功能異常進行補償,但當(dāng)ALS病理負(fù)擔(dān)增加到一定程度時,這種補償可能會耗盡,從而表現(xiàn)出明顯的臨床癥狀。相關(guān)分析還發(fā)現(xiàn)在左枕中回節(jié)點效率與MoCA評分存在正相關(guān)趨勢,即ALS患者認(rèn)知功能評分越高,左側(cè)枕中回節(jié)點效率增加越多,視覺皮層節(jié)點效率增加對ALS患者運動功能障礙起到一定的代償作用。本研究還發(fā)現(xiàn)左側(cè)后扣帶回節(jié)點效率降低、雙側(cè)后扣帶回節(jié)點度降低,表明后扣帶回節(jié)點與其他所有腦節(jié)點之間信息傳遞效率降低。研究顯示大腦中央前回與后扣帶回之間存在顯著連通性,后扣帶回在運動相關(guān)網(wǎng)絡(luò)重組具有重要作用,本研究結(jié)果提示后扣帶回可能是ALS患者運動功能障礙的一個關(guān)鍵區(qū)域。

        3.3 小結(jié)與研究局限

        本研究提供了一個新的視角來了解功能網(wǎng)絡(luò)破壞對ALS的早期運動及認(rèn)知損害的神經(jīng)病理學(xué)影響。本研究還存在一定的局限性。首先,本研究是樣本量相對較小的橫斷面研究,未來需要更大樣本量的縱向研究來檢測功能網(wǎng)絡(luò)特性的動態(tài)變化。其次,本研究只關(guān)注ALS患者功能網(wǎng)絡(luò)特性與其神經(jīng)生理學(xué)測試的關(guān)系,下一步還需探索功能網(wǎng)絡(luò)和結(jié)構(gòu)連接之間的重疊以獲得更令人信服和可靠的結(jié)果。

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