邵景天 黃 艷 黃麗嫻

江門市五邑中醫(yī)院恩平分院 廣東江門 529400

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是以不完全可逆性氣流受限和慢性炎癥為主要病理特征的呼吸科常見病，病情遷延，呈進行性發(fā)展，可引起肺功能損傷和肺氣腫[1]。COPD急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)是在疾病的基礎(chǔ)上合并肺部感染、氣促加重，會引發(fā)呼吸衰竭、氣道阻塞，病死率高，臨床上有效控制顯得尤為重要[2]。目前對于AECOPD的發(fā)病機制研究雖尚未完全明確，但是大多報道認為與中性粒細胞、肺泡巨噬細胞、T淋巴細胞等在氣道和肺實質(zhì)的浸潤有關(guān)[3]。相關(guān)臨床觀察證實激素可有效緩解AECOPD患者病情，改善患者肺功能[4-5]，且早在2013年版診治指南已在COPD規(guī)范化治療藥物中將激素納入[6]。筆者近年來參考指南并結(jié)合臨床經(jīng)驗運用舒利迭聯(lián)合潑尼松龍治療AECOPD，療效滿意，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

研究對象來源于江門市五邑中醫(yī)院恩平分院2018年6月—2021年6月住院部收治的AECOPD患者，共77例。分組方法：采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件，按隨機對照的原則，生成隨機數(shù)，按隨機數(shù)大小進行排序，將77例患者隨機分為對照組38例和觀察組39例，其中序號1～38為對照組，序號39～77為觀察組。對照組男性29例，女性9例；年齡41～79歲，平均(53.46±3.98)歲；病程4.0～16.2年，平均(7.2±1.39)年；急性加重時間6.2～24.2 h，平均(8.1±1.2) h；吸煙酗酒28例；無家族遺傳史；體重指數(shù)(BMI)(21.03±1.05)kg/m2；慢阻肺全球倡議(GOLD)分級I級1例，Ⅱ級1例，Ⅲ級6例，IV級30例。觀察組男性28例，女性11例；年齡44～82歲，平均(55.38±4.28)歲；病程4.2～15.6年，平均(7.4±2.3)年，急性加重時間5.8～23.7 h，平均(7.5±0.9) h；吸煙酗酒31例；無家族遺傳史；BMI(20.86±0.93)kg/m2；GOLD分級I級1例，Ⅱ級2例，Ⅲ級6例，IV級30例。上述一般資料比較，兩組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究已通過醫(yī)院倫理委員會審批(No.202104)。

1.2 選擇標準

1.2.1 診斷標準 參照《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2021年修訂版)》中AECOPD臨床分級和嚴重程度評估標準[6]。

1.2.2 納入標準 ①符合上述診斷標準；②知曉該臨床研究內(nèi)容，本人及家屬同意并簽署相關(guān)知情文件。

1.2.3 排除標準 ①不符合上述診斷標準；②合并活動性肺結(jié)核、間質(zhì)性肺病、重癥肺炎、肺癌及塵肺等其他嚴重肺部疾??；③合并自身免疫性疾病、內(nèi)分泌代謝疾病、支氣管哮喘、過敏性鼻炎、胃食管反流病及消化道潰瘍；④合并嚴重心肝腎功能不全；⑤合并精神疾病、意識障礙；⑥近3個月有糖皮質(zhì)激素類藥物服用史；⑦有糖皮質(zhì)激素類藥物過敏史；⑧哺乳期、妊娠期患者。

1.2.4 剔除標準 ①臨床研究過程中原有基礎(chǔ)病病情加重影響療效觀察；②臨床研究過程中出現(xiàn)嚴重不良反應影響療效觀察；③依從性差，沒有完成臨床研究，中途退出者。

1.3 治療方法

兩組均根據(jù)臨床特點、病情評估、病原學檢測給予呼吸支持、清除痰液、抗感染等常規(guī)治療。療程為14 d，14 d后對比相關(guān)指標。

1.3.1 對照組 在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加予舒利迭(50 μg沙美特羅/250 μg丙酸氟替卡松，廠家：葛蘭素史克，批號：339W，進口藥品注冊證號：H20150324)，經(jīng)口吸入，每次1吸，每日2次。

1.3.2 觀察組 在對照組治療的基礎(chǔ)上加予潑尼松龍(5 mg/片，廠家：山東魯抗醫(yī)藥集團賽特有限責任公司，批號：210317，國藥準字：H20033023)，口服，每日1次，前3 d 15 mg/次，3 d后減量至10 mg/次，以此劑量維持至治療結(jié)束。

1.4 觀察指標

1.4.1 動脈血氣指標 采用手持式血氣分析儀BGA-101型(廠家：廣州萬孚生物技術(shù)股份有限公司)檢測動脈血二氧化碳分壓(arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2)、動脈血氧分壓(arterial partial pressure of oxygen，PaO2)。

1.4.2 肺功能指標 采用肺功能儀器(廠家：耶格)檢測一氧化碳彌散量(diffusing capacity of carbon monoxide，DLCO)、第1 s用力呼氣容積(the first second forced expiratory volume，F(xiàn)EV1)、用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)及FEV1/FVC。

1.4.3 炎性指標 檢測C反應蛋白(C reactive protein，CRP)、降鈣素原(procalcitonin，PCT)水平。

1.4.4 臨床療效 參照《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2021年修訂版)》[7]中關(guān)于AECOPD的療效評價，從臨床表現(xiàn)、檢驗指標及影像學檢查等多方面綜合制定：①顯效：臨床表現(xiàn)恢復至急性加重前，相關(guān)檢驗指標基本恢復至正常水平，影像學檢查提示肺部病灶吸收>90%；②有效：臨床表現(xiàn)及相關(guān)檢驗指標有一定改善，影像學檢查提示50%≤肺部病灶吸收≤90%；③無效：臨床表現(xiàn)及相關(guān)檢驗指標無明顯改善，影像學檢查提示肺部病灶吸收<50%?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學處理

研究數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件分析處理，計數(shù)資料采用2檢驗，用%表示；計量資料采用t檢驗，用表示。當P<0.05時，認為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后動脈血氣指標比較

治療前，兩組動脈血氣指標差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，兩組PaCO2較治療前下降(P<0.01)，其中觀察組下降較對照組更為顯著(P<0.01)；治療后，兩組PaO2較治療前升高(P<0.01)，其中觀察組升高較對照組更為顯著(P<0.01)。詳見表1。

表1 兩組治療前后動脈血氣指標比較 (mmHg，

2.2 兩組治療前后肺功能指標比較

治療前，兩組肺功能指標差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，兩組DLCO、FEV1、FVC、FEV1/FVC均較治療前升高(P<0.01)，其中觀察組升高較對照組更為顯著(P<0.01)。詳見表2。

表2 兩組治療前后肺功能指標比較

2.3 兩組治療前后炎性指標比較

治療前，兩組炎性指標差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，兩組CRP、PCT較治療前下降(P<0.01)，其中觀察組下降較對照組更為顯著(P<0.01)。詳見表3。

表3 兩組治療前后炎性指標比較

2.4 兩組臨床療效比較

治療后，觀察組總有效率為89.74%，高于對照組的65.79%(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組臨床療效比較 例(%)

2.5 安全性評估

治療過程中對照組發(fā)生口干咽燥2例(5.26%)；觀察組發(fā)生不良反應3例(7.69%)，其中口干咽燥1例，腹脹反酸2例，兩組不良反應總發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。所有患者經(jīng)加強漱口、適當飲用溫開水、飲食調(diào)整等處理后不良反應均可緩解，沒有剔除病例。

3 討論

3.1 論AECOPD的發(fā)病機制與治療策略

COPD發(fā)展至AECOPD會引起患者肺功能急劇下降、病情嚴重惡化，如治療不恰當或不及時甚至會導致患者死亡[8]。目前臨床上無權(quán)威性的報道解釋AECOPD的發(fā)病機制，可能的機制有氣道炎性反應學說、蛋白酶失衡和抗蛋白酶學說、氧化損傷學說及免疫失衡學說等，其中被大多數(shù)學者認可的是氣道炎性反應學說[9]。CRP的表達受到炎性相關(guān)信號通路的調(diào)節(jié)，是急性期炎性反應的重要標志物。本研究提示CRP在AECOPD中的表達水平上調(diào)，可能是由于炎性信號通路核因子κβ(NF-κβ)被激活[10]，進而促進CRP的表達。CRP水平的上調(diào)可誘導血管內(nèi)皮細胞，導致細胞黏附因子大量合成分泌，加劇肺部組織細胞氧化應激反應，從而大量產(chǎn)生氧自由基，過量的氧自由基嚴重損傷肺部組織細胞，引起肺功能嚴重下降[11]。PCT是機體炎性反應的敏感指標，其水平在炎癥性疾病發(fā)病過程中可明顯升高[12]。本研究中PCT呈高水平，可能是在AECOPD發(fā)病后轉(zhuǎn)錄激活與信號轉(zhuǎn)導因子3(STAT3)和NF-κβ炎性信號通路被激活，進而上調(diào)PCT的表達[13-14]。PCT的激活可損傷肺部血管內(nèi)皮，減緩肺部血管新生及更新功能，導致氧運輸障礙，引起重度呼吸功能不全[15]。同時，在COPD的各個發(fā)生發(fā)展階段均存在炎性反應，可間接或直接造成氣道管腔塌陷和纖維化、氣道壁重塑及氣道狹窄[16]。

動脈血氣中PaCO2是反映肺泡調(diào)節(jié)酸堿平衡的能力和通氣情況，PaO2常用于判斷外呼吸的功能狀態(tài)；DLCO、FEV1、FVC、FEV1/FVC是評估肺功能的主要指標，通常用于判斷是否有換氣或通氣障礙[17]。本研究入組的AECOPD患者PaCO2、PaO2、DLCO、FEV1、FVC、FEV1/FVC均存在一定程度的異常，伴CRP、PCT增高，提示患者呼吸功能損傷與炎性反應相關(guān)，經(jīng)治療后兩組的血氣指標、肺功能均有改善，炎性指標下降，表明運用糖皮質(zhì)激素抗炎治療是AECOPD治療策略的關(guān)鍵點[18-19]。其中予舒利迭聯(lián)合潑尼松龍治療的觀察組較單純使用舒利迭治療的對照組糾正二氧化碳潴留及低氧血癥、改善呼吸功能、降低炎性指標更為顯著，臨床療效更優(yōu)。

3.2 論舒利迭聯(lián)合潑尼松龍治療AECOPD

舒利迭是糖皮質(zhì)激素(丙酸氟替卡松)與β2受體激動劑(沙美特羅)的復合制劑。丙酸氟替卡松可在肺內(nèi)及支氣管產(chǎn)生確切的抗炎作用，有效減輕臨床癥狀。沙美特羅可減少氣道高反應性，抑制肺內(nèi)白三烯、組胺和前列腺D2等肥大細胞介質(zhì)的釋放，舒張支氣管。兩者有協(xié)同作用，以吸入方式給藥，直接作用于氣道表面，達到改善肺功能、延緩病情惡化的目的。但本研究的數(shù)據(jù)表明AECOPD患者發(fā)病時常伴有DLCO、FEV1、FVC、FEV1/FVC下降，提示換氣、通氣功能受損較為嚴重，故單一使用作為吸入劑的舒利迭可能難以獲得滿意療效，需聯(lián)合其他劑型的藥物進行治療。

本研究觀察組選用的口服潑尼松龍是一種中效的糖皮質(zhì)激素，可促進小血管收縮，抑制支氣管腺體中酸性黏多糖的合成，在肺組織滲透性較強，有效減少炎性細胞的滲出與浸潤；同時還可適當增加β2受體的含量，從藥理層面分析聯(lián)合沙美特羅可起到增效作用，進一步改善氣道阻塞[20]。研究結(jié)果亦提示，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上運用舒利迭聯(lián)合潑尼松龍，對比單獨使用舒利迭，治療14日后效果滿意且安全性良好，值得在臨床上推廣。

但目前認為長期使用潑尼松龍容易引起血糖升高、骨質(zhì)疏松、消化道出血等副作用，而舒利迭的吸入劑型則具備獨特的優(yōu)勢，藥物不經(jīng)血液循環(huán)，全身不良反應較小，且操作簡便。有關(guān)研究報道大劑量舒利迭治療COPD較中等劑量組肺功能改善情況更佳[21]，但不同劑量舒利迭治療AECOPD的臨床觀察卻鮮有報道。接下來，筆者擬開展大劑量舒利迭單獨輔助治療AECOPD的臨床研究，以獲取滿意效果的同時進一步提高安全性及患者依從性。