李雪楓，袁普衛(wèi)，康武林，楊威，杜龍龍，高啟萌

(1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，陜西 咸陽(yáng) 712046；2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，陜西 咸陽(yáng) 712000；3.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510405)

骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis，OA)是一種慢性退行性關(guān)節(jié)病，主要以關(guān)節(jié)軟骨丟失、關(guān)節(jié)邊緣骨增生、骨贅形成、軟骨下骨硬化為病變特征[1]。我國(guó)人口中約3%的人會(huì)罹患OA，其中膝骨關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis，KOA)占OA患者的70%～80%，且癥狀性KOA的患病率為8.1%[2]。年齡是KOA發(fā)病的高危因素之一[3]。隨著社會(huì)老齡化進(jìn)程的加快，KOA的發(fā)病率也急劇升高，給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)，因此安全有效地治療KOA是醫(yī)患共同面臨的一大挑戰(zhàn)。國(guó)際骨關(guān)節(jié)炎研究學(xué)會(huì)推薦的KOA一線治療方案仍是藥物治療[4]。KOA的藥物治療主要以口服非甾體抗炎藥、氨基葡萄糖為主，這些藥物雖能緩解部分癥狀，但長(zhǎng)期應(yīng)用可能會(huì)引起諸多不良反應(yīng)[5]。

中醫(yī)學(xué)將KOA歸屬于“痹證”“膝痹”等范疇[6]，認(rèn)為氣血、肝腎虧虛為致病之本，風(fēng)、寒、濕、熱、瘀阻為致病之標(biāo)。中成藥作為中醫(yī)藥不可或缺的一部分，在治療KOA方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)[7-8]。但是，如何合理對(duì)證使用中成藥成為困擾臨床醫(yī)師的一大難題。根據(jù)《中成藥治療膝骨關(guān)節(jié)炎臨床應(yīng)用指南(2020年)》[9]、《膝骨關(guān)節(jié)炎中醫(yī)診療指南(2020年版)》[10]，《膝骨關(guān)節(jié)炎中西醫(yī)結(jié)合診療指南》[11]、《膝骨關(guān)節(jié)炎中醫(yī)診療專(zhuān)家共識(shí)(2015年版)》[12]中KOA的辨證分型，我們將KOA分為氣滯血瘀證、濕熱痹阻證、寒濕痹阻證、肝腎虧虛證和氣血虛弱證，以指導(dǎo)KOA的臨床辨證論治。為方便臨床醫(yī)師辨證選藥，針對(duì)上述證型我們將治療KOA的中成藥按其功效分為活血止痛類(lèi)、清熱祛濕類(lèi)、溫經(jīng)散寒類(lèi)、滋補(bǔ)肝腎類(lèi)和補(bǔ)氣養(yǎng)血類(lèi)?，F(xiàn)就中成藥治療KOA的研究進(jìn)展綜述如下，以期能為臨床規(guī)范使用中成藥治療KOA提供參考。

1 活血止痛類(lèi)中成藥

治療KOA常用的活血止痛類(lèi)中成藥有痹祺膠囊[13-15]、恒古骨傷愈合劑[16]、活血止痛膠囊[17]、盤(pán)龍七片[18-21]和奇正消痛貼膏[22-25]等。這些中成藥主要由活血類(lèi)與行氣類(lèi)中藥配伍而成，具有補(bǔ)氣活血、化瘀止痛等功效，主要針對(duì)KOA氣滯血瘀證。此證候表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛如刺，痛有定處，休息不減，關(guān)節(jié)活動(dòng)不利，面色晦暗，舌質(zhì)紫暗，或有瘀斑，脈沉澀[10]。

李芳等[13]研究認(rèn)為，痹祺膠囊治療KOA療效確切，可以更好地改善膝關(guān)節(jié)功能，但對(duì)不同中醫(yī)證型KOA患者的療效存在差異，以瘀血阻滯證者最為適宜。王琪等[14]研究認(rèn)為，痹祺膠囊聯(lián)合氨基葡萄糖膠囊口服和玻璃酸鈉關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療KOA具有較好的臨床療效，可以降低膝關(guān)節(jié)炎性反應(yīng)、緩解膝關(guān)節(jié)疼痛、改善膝關(guān)節(jié)功能，其療效優(yōu)于單純氨基葡萄糖膠囊口服和玻璃酸鈉關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療。夏璇等[15]的研究結(jié)果顯示，痹祺膠囊可以緩解膝關(guān)節(jié)僵硬。此外，還有研究通過(guò)Meta分析，客觀系統(tǒng)地評(píng)價(jià)了痹祺膠囊治療KOA的有效性和安全性[26]。王柏公等[27]通過(guò)多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)證實(shí)，痹祺膠囊對(duì)KOA氣滯血瘀證、肝腎虧虛證均有明顯的療效。吳繼昆[16]采用恒古骨傷愈合劑治療157例KOA患者，結(jié)果顯示總有效率為96.8%；認(rèn)為恒古骨傷愈合劑能有效改善患者的臨床癥狀和關(guān)節(jié)功能，且無(wú)不良反應(yīng)，值得臨床推廣應(yīng)用。Ling等[28]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，恒古骨傷愈合劑經(jīng)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)/Smad通路可延緩軟骨降解和軟骨下骨硬化，促進(jìn)成骨細(xì)胞分泌TGF-β1，從而防止KOA的發(fā)生。李遠(yuǎn)棟等[17]研究認(rèn)為，活血止痛膠囊聯(lián)合依托考昔口服治療KOA具有較好的臨床療效，能減輕膝關(guān)節(jié)疼痛和改善膝關(guān)節(jié)功能，降低患膝紅外熱成像溫度。李凌漢等[18]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，KOA患者外周血Th17中細(xì)胞比例以及細(xì)胞因子白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-17、IL-1和IL-6的含量與盤(pán)龍七片的療效有關(guān)。王璐等[19]采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究的方法，對(duì)盤(pán)龍七片的配伍進(jìn)行了探討，結(jié)果顯示盤(pán)龍七片各藥物相互協(xié)同配合具有合理性。馬瑞等[20]的研究結(jié)果顯示，口服盤(pán)龍七片和塞來(lái)昔布膠囊能有效緩解KOA患者的關(guān)節(jié)疼痛和僵硬，促進(jìn)關(guān)節(jié)功能恢復(fù)，其療效優(yōu)于單純口服盤(pán)龍七片，且安全性高。孟祥東等[21]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，盤(pán)龍七片能夠抑制糖原合成酶激酶3β活性，延遲軟骨細(xì)胞凋亡。趙曉[22]研究認(rèn)為，采用脈沖磁療治療KOA時(shí)，配合奇正消痛貼膏，不僅操作簡(jiǎn)單，而且可增強(qiáng)療效，降低治療成本。賈勇[23]研究認(rèn)為，奇正消痛貼膏可有效減輕膝關(guān)節(jié)腫脹，降低滑膜厚度，減少關(guān)節(jié)積液量。馮毅[24]的研究結(jié)果表明，奇正消痛貼膏對(duì)KOA具有較好的臨床療效。郭慶華等[25]研究認(rèn)為，奇正消痛貼膏與透明質(zhì)酸鈉合用治療KOA，不僅能起到保護(hù)軟骨的作用，還可以消除關(guān)節(jié)周?chē)M織炎癥。此外，還有研究證明，壯骨關(guān)節(jié)丸[29]、桃仁膝康丸[30]等中成藥聯(lián)合非甾體抗炎藥治療KOA氣滯血瘀證，可緩解膝關(guān)節(jié)疼痛，提高膝關(guān)節(jié)活動(dòng)度，改善膝關(guān)節(jié)功能。

由上可知，活血止痛類(lèi)中成藥治療KOA療效確切，可延緩KOA的進(jìn)程。KOA的主要癥狀為疼痛。中醫(yī)認(rèn)為，若經(jīng)脈循行受到阻滯后就有可能出現(xiàn)疼痛的癥狀，即“不通則痛”。活血行氣藥一方面可促進(jìn)微循環(huán)，使骨內(nèi)血液流變學(xué)指標(biāo)趨于正常[31]；另一方面可行氣，氣行則血暢，血暢則瘀除，骨內(nèi)循環(huán)通暢則疼痛緩解。

2 清熱祛濕類(lèi)中成藥

治療KOA常用的清熱祛濕類(lèi)中成藥有四妙丸[32-34]、滑膜炎顆粒[35-36]、濕熱痹片[37]、清痹顆粒[38]等。這類(lèi)中成藥由清熱燥濕類(lèi)與舒經(jīng)止痛類(lèi)中藥配伍而成，具有清熱除濕、舒經(jīng)止痛等功效[39]，主要針對(duì)KOA濕熱痹阻證。此證候表現(xiàn)為關(guān)節(jié)腫脹疼痛，局部發(fā)熱，發(fā)熱，口渴不欲飲，煩悶不安，舌質(zhì)紅，苔黃膩，脈濡數(shù)或滑數(shù)[10]。

四妙丸是清熱利濕的經(jīng)典名方之一。許曉彤等[32]通過(guò)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究證實(shí)，四妙丸聯(lián)合氨基葡萄糖膠囊治療早期KOA濕熱蘊(yùn)阻證，可以明顯減輕膝關(guān)節(jié)疼痛及改善膝關(guān)節(jié)活動(dòng)度。朱佳驥[33]研究發(fā)現(xiàn)，四妙湯加減治療KOA濕熱蘊(yùn)阻證具有較好的臨床療效。Shen等[34]研究發(fā)現(xiàn)，四妙丸可調(diào)節(jié)自分泌運(yùn)動(dòng)因子-溶血磷脂酸和絲裂原活化蛋白激酶相關(guān)通路，抑制促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，減輕軟骨和骨損傷。張意侗等[35]研究發(fā)現(xiàn)，滑膜炎顆粒聯(lián)合布洛芬口服治療KOA濕熱阻絡(luò)證，可明顯減輕膝關(guān)節(jié)腫脹和疼痛，改善膝關(guān)節(jié)功能。蔣維海等[36]采用口服滑膜炎顆粒和塞來(lái)昔布治療102例KOA濕熱蘊(yùn)阻證患者，結(jié)果顯示該方法的臨床療效優(yōu)于單純口服塞來(lái)昔布。此外，還有研究證實(shí)，濕熱痹片[37]、清痹顆粒[38]均可以改善KOA濕熱痹阻證患者的臨床癥狀，減輕滑膜增生，減少膝關(guān)節(jié)積液量，且安全性高。

此類(lèi)中成藥對(duì)急性期KOA患者的療效最為顯著。但治療時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎選用溫?zé)犷?lèi)或滋補(bǔ)類(lèi)中藥，以免加重關(guān)節(jié)紅腫熱痛；同時(shí)還需重視患者自身的體質(zhì)特性，若患者屬虛寒體質(zhì)則應(yīng)縮短此類(lèi)中成藥的口服療程，可配合采用中醫(yī)外治法或關(guān)節(jié)腔穿刺術(shù)治療。

3 溫經(jīng)散寒類(lèi)中成藥

治療KOA常用的溫經(jīng)散寒類(lèi)中成藥有獨(dú)活寄生合劑[40-42]、尪痹片[43]、黑骨藤追風(fēng)活絡(luò)膠囊[44-45]和復(fù)方南星止痛膏[46-47]等。此類(lèi)中成藥由祛風(fēng)寒類(lèi)與溫經(jīng)活血類(lèi)中藥配伍而成，具有祛風(fēng)除濕、溫經(jīng)通絡(luò)等功效，主要針對(duì)KOA寒濕痹阻證。此證候表現(xiàn)為關(guān)節(jié)冷痛重著，遇陰冷天氣加重，得溫痛減，關(guān)節(jié)活動(dòng)不利，腰身重痛，舌質(zhì)淡，苔白膩，脈濡緩[10]。

獨(dú)活寄生湯是中醫(yī)藥治療KOA寒濕痹阻證的傳統(tǒng)藥方。Chen等[48]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，獨(dú)活寄生湯可抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、缺氧誘導(dǎo)因子1α的表達(dá)，從而改善KOA的臨床癥狀。張瑩等[40]的研究結(jié)果表明，獨(dú)活寄生合劑不僅可以降低軟骨代謝標(biāo)志物含量，還可以減輕膝關(guān)節(jié)損害。張永輝等[41-42]研究發(fā)現(xiàn)，加味獨(dú)活寄生合劑可抑制炎癥因子的分泌，促進(jìn)軟骨細(xì)胞的增殖分化，緩解KOA風(fēng)寒濕痹證患者的臨床癥狀。陳璐等[43]研究認(rèn)為，尪痹片治療KOA療效確切，可以明顯地改善膝關(guān)節(jié)功能。古金華等[44]的研究結(jié)果顯示，黑骨藤追風(fēng)活絡(luò)膠囊可明顯降低KOA風(fēng)寒濕痹證患者的血清紅細(xì)胞變形指數(shù)和剛性指數(shù)。黑骨藤追風(fēng)活絡(luò)膠囊與中藥外治法聯(lián)用治療KOA，可明顯抑制炎性細(xì)胞因子的釋放，提高修復(fù)性細(xì)胞因子的活性，改善關(guān)節(jié)局部的氧化應(yīng)激狀態(tài)，有利于軟骨修復(fù)[45]。Wang等[46]的研究結(jié)果顯示，復(fù)方南星止痛膏治療KOA療效確切，尤能明顯改善患者畏寒癥狀。李德彬等[47]研究認(rèn)為，復(fù)方南星止痛膏外敷聯(lián)合玻璃酸鈉關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療KOA的臨床療效優(yōu)于單純采用玻璃酸鈉關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射或復(fù)方南星止痛膏外敷治療。此外，還有研究證實(shí)，附桂骨痛膠囊[49]、復(fù)方雪蓮膠囊[50]、祛風(fēng)止痛膠囊[51]等也可治療KOA寒濕痹阻證，能提高膝關(guān)節(jié)活動(dòng)度、緩解患者冷痛感。

《素問(wèn)·痹論》曰：“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹也。”風(fēng)寒濕為誘發(fā)KOA的重要條件，寒濕痹阻證為該病的常見(jiàn)證型。治療該證型的KOA患者時(shí)，應(yīng)囑咐患者避免膝關(guān)節(jié)受涼，注意保暖。

4 滋補(bǔ)肝腎類(lèi)中成藥

治療KOA常用的滋補(bǔ)肝腎類(lèi)中成藥有金天格膠囊[52-58]、金烏骨通膠囊[59-63]、仙靈骨葆膠囊[64-68]、壯骨關(guān)節(jié)膠囊[69-70]、藤黃健骨片[71]、抗骨增生膠囊[72]等。此類(lèi)中成藥主要由補(bǔ)肝腎類(lèi)與強(qiáng)筋骨類(lèi)中藥配伍而成，具有補(bǔ)益肝腎、強(qiáng)筋健骨等功效，主要針對(duì)KOA肝腎虧虛證。此證候表現(xiàn)為關(guān)節(jié)隱隱作痛，腰膝酸困無(wú)力，疼痛不適，勞累加重，舌質(zhì)紅，少苔，脈沉細(xì)無(wú)力[10]。

口服金天格膠囊聯(lián)合口服美洛昔康[52]、口服依托考昔[53]、關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射玻璃酸鈉[54]或單純口服金天格膠囊[55-58]治療KOA，均能減輕膝關(guān)節(jié)疼痛、促進(jìn)膝關(guān)節(jié)功能的恢復(fù)?？诜馂豕峭z囊聯(lián)合口服藥物[59-60]、外涂雙氯芬酸二乙胺乳膠[61]、關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射玻璃酸鈉[62]或單純口服金烏骨通膠囊[63]治療KOA，均可明顯減輕炎癥反應(yīng)、緩解患者疼痛癥狀、改善膝關(guān)節(jié)功能?？诜伸`骨葆膠囊聯(lián)合口服氨基葡萄糖片[64]、艾瑞昔布[65]或關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸鈉[66]、阿霉素[67]、醫(yī)用臭氧[68]治療KOA，均可有效改善KOA患者的臨床癥狀。Zhang等[69]通過(guò)多中心、隨機(jī)、雙盲、雙模擬、平行對(duì)照試驗(yàn)研究證實(shí)，口服壯骨關(guān)節(jié)膠囊和塞來(lái)昔布治療KOA的臨床療效優(yōu)于單純口服塞來(lái)昔布治療。王志強(qiáng)等[70]研究認(rèn)為，壯骨關(guān)節(jié)膠囊治療KOA，可有效保護(hù)關(guān)節(jié)功能，減輕疼痛。沈楓等[71]采用口服藤黃健骨片治療135例KOA患者，結(jié)果顯示治療后患者的膝部疼痛視覺(jué)模擬量表評(píng)分、西安大略和麥克馬斯特大學(xué)評(píng)分均低于治療前；認(rèn)為口服藤黃健骨片能夠明顯減輕患者疼痛癥狀、促進(jìn)膝關(guān)節(jié)功能恢復(fù)。李國(guó)偉等[72]研究證實(shí)，抗骨增生膠囊可明顯降低患者血清及關(guān)節(jié)液中趨化素的表達(dá)，從而減輕疼痛。另外，還有研究證明，口服地黃骨痛康膠囊[73]、龍鱉膠囊[74]、尪痹片[75]、健步虎潛丸[76]等也可治療KOA肝腎虧虛證，且療效確切。

《張氏醫(yī)通》曰：“膝為筋之府,膝痛無(wú)有不因肝腎虛者?！闭f(shuō)明肝腎虧虛為KOA病機(jī)之本，此證型患者多為中老年人，且大多病程較久，遷延難愈。滋補(bǔ)肝腎類(lèi)中成藥可緩解疼痛，營(yíng)養(yǎng)筋骨，從而防止KOA肝腎虧虛證的進(jìn)一步發(fā)展。

5 補(bǔ)氣養(yǎng)血類(lèi)中成藥

KOA證屬氣血虛弱證者，證候表現(xiàn)為：關(guān)節(jié)酸痛不適，倦怠乏力，不耐久行，頭暈?zāi)垦?，心悸氣短，面色少華，舌淡，苔薄白，脈細(xì)弱[10]。

通過(guò)大量閱讀整理文獻(xiàn)，未收集到針對(duì)治療KOA氣血虧虛證的中成藥，只有部分中成藥將氣血虧虛以兼癥的形式納入治療范圍。氣血虧虛證KOA患者一般體質(zhì)虛弱，而且還兼雜其他證型，因而在辨證時(shí)需結(jié)合該病本虛標(biāo)實(shí)的特點(diǎn)，根據(jù)主要證型選用中成藥[77]?！端貑?wèn)·太陰陽(yáng)明論》曰：“四肢皆稟氣于胃。”脾胃為后天之本，水谷五味滋生人體的精神氣血，四肢若得不到水谷精氣的滋養(yǎng)，則筋骨肌肉困乏無(wú)力。因此，對(duì)KOA氣血虛弱證，應(yīng)以“顧護(hù)脾胃，營(yíng)養(yǎng)氣血”為治療法則，這也為新藥研發(fā)提供新的思考。

6 小 結(jié)

目前臨床治療KOA的中成藥達(dá)190多種[8]，但在應(yīng)用過(guò)程中，存在以下問(wèn)題：①部分臨床醫(yī)師對(duì)中醫(yī)辨證施治理論缺乏系統(tǒng)的了解，且不能準(zhǔn)確收集四診信息，不能辨明疾病證型，而根據(jù)一些通俗易懂的藥名望文生義地選取藥物。②臨床治療KOA寒濕痹阻證、肝腎虧虛證的中成藥多見(jiàn)，但是細(xì)查其藥物組成發(fā)現(xiàn)，滋補(bǔ)肝腎類(lèi)中成藥中多以祛濕除寒、舒筋通絡(luò)藥物為主，補(bǔ)益肝腎藥物相對(duì)較少。③KOA患者的臨床癥狀復(fù)雜多變，較少出現(xiàn)單一癥狀或單一證型，一般為多證型混合出現(xiàn)，因此單純采用一種中成藥是否可以針對(duì)多種證型或選擇幾種中成藥疊加應(yīng)用是否影響藥物發(fā)揮療效、出現(xiàn)不良反應(yīng)等臨床實(shí)際問(wèn)題，尚需要開(kāi)展相關(guān)研究加以解決。④?chē)?guó)內(nèi)KOA中醫(yī)診療指南中KOA的證型存在差異，一定程度上造成臨床應(yīng)用中成藥較為混亂。鑒于上述問(wèn)題，臨床醫(yī)師應(yīng)結(jié)合臨床實(shí)際，規(guī)范四診信息的收集，恪守辨證論治的原則，緊扣患者的首要證候表現(xiàn)，注重從病因、病位、體質(zhì)等多角度、多層次綜合辨證，并輔以現(xiàn)代醫(yī)學(xué)檢查手段，如檢測(cè)紅細(xì)胞免疫復(fù)合物[78]、關(guān)節(jié)鏡下組織病理變化[79]，判定KOA的中醫(yī)證型，并以此為主要依據(jù)選用中成藥。

但是，我國(guó)現(xiàn)代中醫(yī)療效評(píng)價(jià)研究的開(kāi)展相對(duì)滯后，多數(shù)臨床研究存在研究方法設(shè)計(jì)不規(guī)范、樣本量少、受試者納入不嚴(yán)格、缺乏長(zhǎng)期隨訪資料等不足[80]。目前中成藥的藥理機(jī)制研究也主要集中在降低炎癥因子表達(dá)、抑制軟骨細(xì)胞破壞及改變局部關(guān)節(jié)血液循環(huán)等方面。為進(jìn)一步推廣中醫(yī)藥和推動(dòng)中成藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，今后需整合制定高質(zhì)量的中醫(yī)臨床指南，嚴(yán)格選取標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一的中醫(yī)證候積分、疼痛積分等試驗(yàn)結(jié)局指標(biāo)，深入開(kāi)展中成藥循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)，形成具有高級(jí)別循證證據(jù)支持的KOA重點(diǎn)中成藥品種。