編譯 徐寧

抗癌藥還是不夠智能

《神奇旅程》向我們展示了微型機(jī)器人進(jìn)入人體治療的可能性

納米機(jī)器人就像只殺傷癌細(xì)胞的狙擊步槍

1966 年上映的科幻電影《神奇旅程》向觀眾們展示了一種“微型機(jī)器人”：五名科學(xué)家被縮小后，乘坐一艘被縮小的潛艇順著血管進(jìn)入一名科學(xué)家的大腦，他們的任務(wù)是清除掉這位科學(xué)家大腦中的血凝塊。這個(gè)故事情節(jié)在20 世紀(jì)看來遙不可及，但進(jìn)入21 世紀(jì)后，微型治療機(jī)器人漸漸離我們不再遙遠(yuǎn)……

提起癌癥，我們并不是沒有抗癌藥，而是這些藥物目前還存在一些難以精準(zhǔn)治療的問題：要么敵我通殺，要么無法有效到達(dá)癌細(xì)胞。

以化療藥物為例，化療藥物在殺傷癌細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)傷害普通細(xì)胞，可謂“殺敵一千，自損八百”。如果說抗癌藥就像敵我不分、大殺四方的核武器，那么科學(xué)家就一直在尋找只殺傷癌細(xì)胞而不傷害正常細(xì)胞的“狙擊步槍”——除了能找到癌細(xì)胞，還要能完全摧毀所有癌細(xì)胞，不給癌細(xì)胞重生的機(jī)會(huì)。然而，一些腫瘤所處的位置讓抗癌藥難以到達(dá)，即便達(dá)到，也難以穿透癌細(xì)胞進(jìn)入其內(nèi)部，也就難以對(duì)其進(jìn)行有效殺傷。

科學(xué)家想要通過向患者血管內(nèi)注入微型機(jī)器人，讓機(jī)器人攜帶藥物自己找到癌細(xì)胞并精準(zhǔn)殺滅，醫(yī)生在給癌癥患者選擇藥物時(shí)，也能大膽選用殺傷力更強(qiáng)的藥物，而不用像從前那般投鼠忌器。這些微型機(jī)器人能夠自己找到腫瘤，突破血腦屏障、內(nèi)臟黏膜等傳統(tǒng)藥物難以突破的生物屏障，并在合適的區(qū)域部署適量的藥物。

微型機(jī)器人不斷涌現(xiàn)

今天，微米級(jí)甚至納米級(jí)機(jī)器人層出不窮，它們能自主在細(xì)胞間質(zhì)、消化道內(nèi)容物等生物介質(zhì)之間穿行。這些機(jī)器人有的在磁力或超聲波等外部引導(dǎo)的作用下移動(dòng)，有的通過自帶的化學(xué)引擎驅(qū)動(dòng)，有的借助細(xì)菌進(jìn)行移動(dòng)，還有的能搭乘某些特定的人體細(xì)胞，從而抵達(dá)特定區(qū)域。

微型機(jī)器人的大小能夠左右最終的治療效果。機(jī)器人越小，其在人體內(nèi)穿行時(shí)受到的阻礙越小，通過能力就越強(qiáng)。因此，微型機(jī)器人的直徑一般都在0.3～2 微米的范圍內(nèi)，還有一些其直徑甚至可達(dá)納米級(jí)。如果直徑太大，其大小就會(huì)接近人體細(xì)胞，從而為定位和跟蹤機(jī)器人帶來困難，并且推動(dòng)它們也更加困難。

不過，與電影中微型潛艇順著血管在科學(xué)家體內(nèi)任意移動(dòng)的情節(jié)不同，現(xiàn)實(shí)情況是微型機(jī)器人只能順著血流的方向移動(dòng)，逆流移動(dòng)則幾乎不可能。因此，在現(xiàn)實(shí)中，微型機(jī)器人會(huì)首先被注入到癌細(xì)胞所在位置附近，接下來機(jī)器人只需要進(jìn)行短距離移動(dòng)就能抵達(dá)癌細(xì)胞。

納米機(jī)器人只能順著血流移動(dòng)

滑溜溜機(jī)器人

2009 年，美國(guó)科學(xué)家費(fèi)舍爾研發(fā)出了一種能夠在磁場(chǎng)驅(qū)動(dòng)下旋轉(zhuǎn)移動(dòng)的微型機(jī)器人。2018 年，他將這些機(jī)器人注射到離體的動(dòng)物眼球中。為了便于追蹤這些機(jī)器人，他的團(tuán)隊(duì)在機(jī)器人上加上了微型熒光納米金剛石，通過熒光成像進(jìn)行追蹤。結(jié)果，機(jī)器人成功穿過動(dòng)物眼球的玻璃體，進(jìn)入視網(wǎng)膜，移動(dòng)距離達(dá)到了厘米級(jí)。這個(gè)實(shí)驗(yàn)證明了，微型機(jī)器人能夠在生物組織內(nèi)穿行。

費(fèi)舍爾實(shí)驗(yàn)的微型機(jī)器人名為“光滑微推進(jìn)器”，其頭部由二氧化硅微珠構(gòu)成，尾部是由鐵或鎳制成的磁性螺旋結(jié)構(gòu)。為了盡可能地避免機(jī)器人在生物組織中移動(dòng)時(shí)被粘住，費(fèi)舍爾團(tuán)隊(duì)在機(jī)器人的外部添加了四氟硅烷和四氟甲烷，從而使得機(jī)器人變得十分光滑。這個(gè)靈感來自于一種食肉植物——豬籠草。有些豬籠草的捕籠內(nèi)壁覆蓋著光滑的蠟質(zhì)，落入捕籠的昆蟲很難在這層蠟質(zhì)上長(zhǎng)久停留，只能滑入豬籠草充滿消化酶的消化液中。

滑溜溜的磁驅(qū)動(dòng)納米機(jī)器人成功在動(dòng)物眼球內(nèi)移動(dòng)了一段距離

巧用聲光

一些納米機(jī)器人可以利用超聲波驅(qū)動(dòng)，并借助激光殺傷癌細(xì)胞

在另一些方案中，科學(xué)家在研發(fā)中結(jié)合了磁場(chǎng)和超聲波。2021 年，中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院研究員蔡林濤領(lǐng)導(dǎo)的科研團(tuán)隊(duì)，通過搭建“納米人工紅細(xì)胞”，使其攜帶血紅蛋白、氧和光敏穿透劑進(jìn)成功入腫瘤內(nèi)部。

人工紅細(xì)胞獨(dú)特的外形和比正常紅細(xì)胞更大的密度，使其能夠利用外部超聲波的能量移動(dòng)；在人工紅細(xì)胞內(nèi)部，置有能夠響應(yīng)磁場(chǎng)的金屬內(nèi)核，便于科學(xué)家操縱人工紅細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)方向。一旦人工紅細(xì)胞就位，外部激光就能激活它們內(nèi)部的光敏物質(zhì)，從而將激光能量轉(zhuǎn)移給氧和血紅蛋白中的亞鐵離子，這兩種物質(zhì)搖身一變，分別成為能夠殺傷癌細(xì)胞的單線態(tài)氧和高價(jià)鐵離子。

化學(xué)推動(dòng)

納米機(jī)器人都有哪些驅(qū)動(dòng)方式

微型機(jī)器人也可以通過化學(xué)引擎推動(dòng)自身前進(jìn)。西班牙化學(xué)家桑切斯研發(fā)出一種由化學(xué)引擎推動(dòng)、用于治療膀胱癌的納米機(jī)器人。早期的化學(xué)引擎材料主要是過氧化氫。在鉑催化劑的幫助下，過氧化氫被快速分解，并產(chǎn)生水和氧氣氣泡，從而產(chǎn)生推進(jìn)力。不過即便是少量過氧化氫也對(duì)細(xì)胞具有毒性，因此桑切斯轉(zhuǎn)而開始研究更安全的推進(jìn)材料。他研發(fā)出的新型納米機(jī)器人由蜂窩狀的二氧化硅顆粒、微型金顆粒和脲酶制成，最大寬度僅為300 納米。膀胱中的尿素被脲酶分解為二氧化碳和氨，從而推動(dòng)帶著藥劑的機(jī)器人向癌細(xì)胞移動(dòng)。

搭細(xì)胞順風(fēng)車

在一些天然生物屏障的阻擋下，藥物無法直接被人體吸收。例如，人體的血液與大腦之間有一種選擇性阻止各種物質(zhì)由血液進(jìn)入大腦的屏障，稱為“血腦屏障”，它會(huì)阻擋大分子通過。這本來是人類大腦的一種保護(hù)機(jī)制，但也阻礙了許多大分子藥物發(fā)揮藥效。為此，科學(xué)家決定尋求人體細(xì)胞的幫助。

借助嗜中性粒細(xì)胞，納米機(jī)器人可以輕松突破血腦屏障

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是一種常見的惡性原發(fā)腦瘤，也是最難有效治療的癌癥之一，治療該疾病的藥物還面臨著血腦屏障等生物屏障，缺乏精準(zhǔn)的送藥機(jī)制是其難以治療的重要原因之一。不過，嗜中性粒細(xì)胞（一種白細(xì)胞）不但能夠穿過血腦屏障，還能夠自主找到癌細(xì)胞。從2016 年起，哈爾濱工業(yè)大學(xué)微納米技術(shù)研究中心的賀強(qiáng)與吳志光團(tuán)隊(duì)就開始了相關(guān)研究，終于在2021 年取得突破：他們通過嗜中性粒細(xì)胞吞噬大腸桿菌膜包裹的磁性載藥水凝膠，制成一種可以通過血腦屏障的游動(dòng)微納米機(jī)器人，可有效且穩(wěn)定地?cái)y帶紫杉醇等抗癌藥物抵達(dá)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。

自主導(dǎo)航尋找腫瘤

實(shí)體瘤的中心區(qū)域也是藥物最難到達(dá)的區(qū)域之一。隨著惡性腫瘤的不斷發(fā)展，對(duì)氧氣的饑渴促使惡性腫瘤外部覆蓋大量血管，而其內(nèi)部則形成了一個(gè)缺氧的環(huán)境，并進(jìn)一步導(dǎo)致腫瘤發(fā)生上皮細(xì)胞間質(zhì)化，從而使得藥物更加難以穿透腫瘤。

2016 年，加拿大科學(xué)家在羅德島的一個(gè)低氧水域發(fā)現(xiàn)了一種同時(shí)具有趨磁性和趨低氧性的趨磁球菌。如果將這種趨磁球菌注射到人體內(nèi)，就可以通過對(duì)磁場(chǎng)的控制讓它們靠近腫瘤。一旦它們接近腫瘤，就會(huì)朝著低氧區(qū)域（也就是腫瘤的中心區(qū)域）移動(dòng)?？茖W(xué)家對(duì)這些細(xì)菌進(jìn)行了改造，每個(gè)細(xì)菌攜帶十多個(gè)裝有藥物的脂質(zhì)體，在小鼠實(shí)驗(yàn)中，有半數(shù)攜帶藥物的改造細(xì)菌成功抵達(dá)了腫瘤的中心區(qū)域。

能夠主動(dòng)尋找癌細(xì)胞的趨磁球菌

向細(xì)菌學(xué)習(xí)

食物進(jìn)入腸道后，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)會(huì)通過腸壁上的血管被人體吸收，大多數(shù)藥物也是如此被人體吸收的。然而，腸道黏液會(huì)阻止許多藥物顆粒進(jìn)入人體，要想越過這層障礙，科學(xué)家借鑒了幽門螺桿菌的“穿越絕招”。

在漫長(zhǎng)的進(jìn)化過程中，一些細(xì)菌學(xué)會(huì)了一些突破消化道黏液的手段。幽門螺桿菌是唯一能在人體胃部存活的細(xì)菌。它們之所以能在胃部的強(qiáng)酸環(huán)境中生存下來，并不是因?yàn)樗鼈儾慌挛杆?。進(jìn)入胃部的幽門螺桿菌大部分會(huì)被胃酸殺死，少部分會(huì)利用其尾部的螺旋鞭毛穿過黏液層，定居于胃黏膜上皮細(xì)胞表面和胃黏液底層。在胃黏液層的保護(hù)下，幽門螺桿菌能免受胃酸傷害，還能躲過人體的免疫系統(tǒng)。此外，幽門螺桿菌還能通過自身的脲酶分解尿素產(chǎn)生氨，以此中和胃酸，形成對(duì)自己有利的小環(huán)境。幽門螺桿菌的這種突破黏液的方法正是科學(xué)家夢(mèng)寐以求的，未來的納米機(jī)器人也可以仿照幽門螺桿菌的絕招突破消化道黏液。

藥物研發(fā)是最復(fù)雜、最具風(fēng)險(xiǎn)和耗時(shí)最漫長(zhǎng)的技術(shù)研究領(lǐng)域之一。細(xì)菌、真菌、病毒等微生物正不斷給予藥物研發(fā)科學(xué)家更多啟發(fā)。隨著藥物研發(fā)技術(shù)與微型機(jī)器人技術(shù)的不斷突破，藥癌癥治療方案已逐漸從粗放走向精細(xì)，精準(zhǔn)克癌已成為現(xiàn)實(shí)……

幽門螺桿菌居住的位置十分有利于它們生存，納米機(jī)器人也可以借鑒這點(diǎn)