耿紅芳，靳永輝，黃琮超，于泳

（鶴壁市人民醫(yī)院 1.消化內(nèi)科；2.核醫(yī)學(xué)科；3.內(nèi)科，河南 鶴壁 458030）

十二指腸潰瘍（duodenal ulcer,DU）是由于胃酸、胃蛋白酶、幽門螺桿菌（helicobacter pylori,Hp）感染等引起發(fā)生于十二指腸部位的黏膜性病變。目前，臨床上對于Hp 相關(guān)性DU 患者的治療多應(yīng)用四聯(lián)療法，可調(diào)節(jié)胃腸激素水平，但遠(yuǎn)期效果不理想［1］。研究表明，瑞巴派特可改善Hp 相關(guān)性DU 患者的免疫水平，調(diào)節(jié)胃內(nèi)分泌情況［2］。本研究旨在探索瑞巴派特輔助四聯(lián)療法對Hp 相關(guān)性DU 患者肽類胃腸激素、胃蛋白酶原及基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9,MMP-9）水平的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取鶴壁市人民醫(yī)院2019 年2 月至2021 年2月89 例Hp 相關(guān)性DU 患者為研究對象，依據(jù)治療方式不同分為四聯(lián)組和聯(lián)合組。四聯(lián)組44 例，其中男29 例，女15 例；年齡31～47 歲，平均（38.00±3.67）歲；病程4～11 個月，平均（7.00±2.35）個月；潰瘍直徑1～2 cm，平均（1.62±0.15）cm。聯(lián)合組45 例，其中男32 例，女13例；年齡31～45 歲，平均（37.00±3.75）歲；病程3～11 個月，平均（6.00±2.43）個月；潰瘍直徑1～2 cm，平均（1.57±0.21）cm。兩組基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《消化性潰瘍診斷與治療規(guī)范（2016 年，西安）》［3］中DU 的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②經(jīng)胃鏡、X 線鋇餐等檢查確診；③均有Hp 感染；④患者及其家屬均簽署知情同意書等。排除標(biāo)準(zhǔn)：①胃或食道潰瘍；②消化系統(tǒng)惡性腫瘤；③既往接受抗Hp 藥物治療；④精神障礙等。

1.2 方法

1.2.1 四聯(lián)組 給予接受四聯(lián)療法治療。行阿莫西林膠囊（珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司中山分公司，國藥準(zhǔn)字H44021351，規(guī)格：250 mg/粒）口服治療，4 粒/次，2 次/d；膠體果膠鉍膠囊（山西振東安特生物制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20058476，規(guī)格：100 mg/粒）口服治療，2 粒/次，2 次/d；泮托拉唑鈉腸溶膠囊（湖南九典制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20093501，規(guī)格：40 mg/片）口服治療，1 片/次，2 次/d；克拉霉素片（西安利君制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H10960187，規(guī)格：250 mg/片）口服治療，2 片/次，2 次/d。

1.2.2 聯(lián)合組 增加瑞巴派特治療。行瑞巴派特膠囊（重慶圣華曦藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20110123，規(guī)格：100 mg/粒）口服治療，1 粒/次，3 次/d。

兩組均持續(xù)治療1 個月。

1.3 觀察指標(biāo)

①Hp 根除情況：比較兩組治療1 月末Hp 根除情況。應(yīng)用碳14-尿素呼氣試驗(yàn)，采集患者服用碳14 標(biāo)記的尿素膠囊后呼出二氧化碳的量來檢測是否Hp 感染，若大于100 則為陽性，即Hp 感染。②血清肽類胃腸激素及胃蛋白酶原：比較兩組治療前、治療1 月末血清肽類胃腸激素及胃蛋白酶原。抽取患者清晨空腹靜脈血5 mL，2 900 r/min 離心10 min，分離血清，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法測定膽囊收縮素（CCK）、血管活性腸肽（VIP）、生長抑素（SS）、腎上腺髓質(zhì)素（AM）、胃蛋白酶原Ⅰ（PG Ⅰ）、胃蛋白酶原Ⅱ（PG Ⅱ）水平。③血清炎性因子：比較兩組治療前、治療1月末血清炎性因子水平。抽取適量血清標(biāo)本，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定白細(xì)胞介素-18（IL-18）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、可溶性血管細(xì)胞黏附分子-1（sVCAM-1）、MMP-9 水平。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

參照SPSS26.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示計量資料，比較以t檢驗(yàn)，采用百分率（%）表示計數(shù)資料，比較以χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 Hp 根除情況

四聯(lián)組Hp 陰性32 例，聯(lián)合組Hp 陰性41 例。聯(lián)合組Hp 清除率91.11%（41/45）高于四聯(lián)組72.73%（32/44），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=3.929,P=0.048）。

2.2 兩組血清肽類胃腸激素及胃蛋白酶原比較

兩組治療1 月末CCK、VIP、AM、PG I、PGⅡ水平較治療前降低，聯(lián)合組低于四聯(lián)組；SS 水平較治療前升高，聯(lián)合組高于四聯(lián)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組血清肽類胃腸激素及胃蛋白酶原比較（）

表1 兩組血清肽類胃腸激素及胃蛋白酶原比較（）

注：?與同組治療前比較，P＜0.05。

2.3 兩組血清炎性因子比較

兩組治療1 月末sVCAM-1、MMP-9、IL-18、IL-1β 水平較治療前降低，聯(lián)合組低于四聯(lián)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組血清炎性因子比較（）

表2 兩組血清炎性因子比較（）

注：?與同組治療前比較，P＜0.05。

3 討論

DU 屬于消化性潰瘍，是消化系統(tǒng)的常見疾病，多發(fā)生于十二指腸球部，發(fā)病率高于胃潰瘍，多見于青壯年男性，Hp 感染為引起DU 的重要原因之一。現(xiàn)臨床上對于Hp 相關(guān)性DU 患者的治療，常應(yīng)用四聯(lián)療法，可改善胃竇黏膜炎癥程度，但Hp 根除效果較不理想［4］。研究指出，瑞巴派特可減輕Hp 相關(guān)性DU 患者的腹痛情況，促進(jìn)潰瘍愈合［5］。

由于DU 患者黏膜屏障受損，而Hp 可定植于胃黏膜上，并具有很強(qiáng)的定植能力，其對巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞的活化具有誘導(dǎo)作用，促進(jìn)促炎因子釋放，加重潰瘍。四聯(lián)療法對胃黏膜壁細(xì)胞H+-K+-ATP 酶的活性具有抑制作用，降低胃酸的分泌，促進(jìn)潰瘍愈合，但抗菌藥物反復(fù)應(yīng)用，致使Hp 變異風(fēng)險增加，不利于Hp 清除［6］。瑞巴派特可提高消化道黏膜的血液流量，促進(jìn)消化道黏液蛋白的生長，增加胃黏液分泌，對胃黏膜具有保護(hù)作用；并能刺激防御因子合成，降低侵襲因子釋放，降低胃黏膜侵害；并競爭Hp 在消化道黏膜的附著點(diǎn)，使消化道黏膜環(huán)境不利于Hp 生長，降低Hp感染，提高Hp 清除效果［7］。研究顯示聯(lián)合組Hp清除率高于四聯(lián)組，表明瑞巴派特輔助四聯(lián)療法可改善Hp 清除率。

結(jié)果顯示聯(lián)合組治療1 月末CCK、VIP、AM、PG Ⅰ、PG Ⅱ水平低于四聯(lián)組；SS 水平高于四聯(lián)組，表明瑞巴派特輔助四聯(lián)療法可調(diào)節(jié)肽類胃腸激素及胃蛋白酶原水平。Hp 產(chǎn)生的尿素及氨可使胃蛋白酶消化作用減弱。應(yīng)用四聯(lián)療法可在黏膜表面形成一層物理性保護(hù)膜，利于黏膜細(xì)胞恢復(fù)，促進(jìn)潰瘍愈合，間接調(diào)節(jié)胃蛋白酶原的表達(dá)，但長期應(yīng)用可能致使耐藥性增強(qiáng)，致使肽類胃腸激素水平的調(diào)節(jié)效果一般［8］。SS 可作用于G 細(xì)胞，對胃泌素的分泌發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，其水平降低可促使?jié)兊恼T發(fā)甚至加重。AM 水平過高，可對內(nèi)皮素的血管收縮發(fā)揮拮抗作用，不利于潰瘍的愈合。而瑞巴派特可促進(jìn)前列腺素E2 合成，利于胃黏膜上皮細(xì)胞再生，促使黏膜基底細(xì)胞向表面移行，利于蛋白合成，促進(jìn)潰瘍愈合，從而間接調(diào)節(jié)SS和AM 水平，并調(diào)節(jié)胃腸動力，改善VIP、CCK水平；且其可對絲裂原激活蛋白激酶及環(huán)氧化酶-2的表達(dá)進(jìn)行調(diào)節(jié)，利于前列腺素E2 合成，從而增強(qiáng)胃黏膜屏障，降低因PG I、PG II 過量分泌而進(jìn)入外周循環(huán)的幾率，從而調(diào)節(jié)血清PG I、PG II水平［9］。

四聯(lián)療法應(yīng)用阿莫西林、克拉霉素等抗生素，并配合泮托拉唑質(zhì)子泵抑制劑，調(diào)節(jié)胃內(nèi)PH 值，發(fā)揮抗菌作用，避免因Hp 產(chǎn)生的尿素及氨引起的高酸環(huán)境，減輕十二指腸炎癥，但長期應(yīng)用，可能出現(xiàn)惡心、腹部不適等發(fā)生［10］。聯(lián)合瑞巴派特，雖然增加藥物不良反應(yīng)風(fēng)險，但其為一種胃黏膜保護(hù)藥，可對胃黏膜進(jìn)行多靶點(diǎn)作用，對表皮生長因子的信號途徑發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，推動表皮生長因子以及受體的表達(dá)，促進(jìn)機(jī)體氧自由基的清除，并可對絡(luò)氨酸激酶進(jìn)行激活，推動潰瘍邊緣表皮細(xì)胞的增殖、分化進(jìn)程，利于胃腸黏膜發(fā)育、修復(fù)，提高黏膜上皮屏障作用；上調(diào)絲裂原激活蛋白激酶信號途徑，刺激前列腺素和熱休克蛋白表達(dá)，誘導(dǎo)一氧化氮合酶mRNA 的表達(dá)，對中性粒細(xì)胞的活化具有拮抗作用，抑制致炎因子分泌，進(jìn)而調(diào)節(jié)炎性因子水平［11］。結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組治療1 月末sVCAM-1、MMP-9、IL-18、IL-1β 水平低于四聯(lián)組，表明瑞巴派特輔助四聯(lián)療法可調(diào)節(jié)血清炎性因子水平。

綜上所述，瑞巴派特輔助四聯(lián)療法治療Hp 相關(guān)性DU 患者，可調(diào)節(jié)血清炎性因子水平，提高Hp 清除效果，改善血清肽類胃腸激素及胃蛋白酶原水平，療效優(yōu)于四聯(lián)療法治療，值得臨床推廣應(yīng)用。