晁田田 劉云璐 桓 娜 王承龍

(中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院國家中醫(yī)心血管病臨床醫(yī)學研究中心，北京，100091)

隨著社會進步、經濟發(fā)展，以焦慮、抑郁為代表的精神心理異常已成為危害國民健康的重大公共衛(wèi)生問題。中國精神健康調查顯示，焦慮障礙是當前中國患病率最高的精神障礙類別，加權終生患病率為7.6%，明顯高于世界平均水平[1]?！吨袊难懿蟾?018》概要顯示[2]，我國心血管病現(xiàn)有患病人數(shù)2.9億，其中冠心病人數(shù)1 100萬，且心血管疾病的患病率仍處于不斷上升趨勢。焦慮可使冠心病的發(fā)病風險顯著增加，是冠心病的獨立危險因素[3]。冠心病后焦慮的患病率為37%[4]，冠心病患者合并焦慮障礙，發(fā)生不良心血管事件及全因死亡的風險也將增加[5]。2種疾病互為因果，相互影響，導致疾病惡化。冠心病合并焦慮的發(fā)病機制尚不明確，目前治療仍以冠心病二級預防用藥聯(lián)合抗焦慮藥為主，但部分精神科藥物存在心臟不良反應，對軀體癥狀改善不明顯，停藥后焦慮易復發(fā)等缺點[6]。用藥安全性、治療依從性等問題使實現(xiàn)患者雙心康復面臨嚴峻挑戰(zhàn)。中醫(yī)藥治療心身疾病有著深厚的理論基礎，且臨床實踐證實中藥聯(lián)合冠心病基礎治療能更好地改善冠心病合并焦慮患者的心絞痛癥狀及焦慮情緒[7]。中醫(yī)藥治療雙心疾病的成功經驗值得并有待進一步挖掘以更有效地指導臨床實踐。本研究采用關聯(lián)規(guī)則、因子分析、聚類分析等數(shù)理統(tǒng)計方法，系統(tǒng)挖掘雙心疾病的中醫(yī)用藥規(guī)律，為臨床遣方用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻來源 PubMed、Cochrane、國家知識基礎設施數(shù)據(jù)庫(China National Knowledge Infrastructure，CNKI)、中國醫(yī)學生物文獻數(shù)據(jù)庫(China Biology Medicine Database，CBM)、中國學術期刊數(shù)據(jù)庫(China Science Periodical Database，CSPD)及中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(Chinese Citation Database，CCD)。

1.2 檢索策略 中文數(shù)據(jù)庫以CNKI為例，具體檢索式為SU=(冠心病+心絞痛+心肌梗死+缺血性心臟病+冠狀動脈粥樣硬化性心臟病+胸痹)AND焦慮AND(中醫(yī)+中西醫(yī)+中藥+中成藥)；英文數(shù)據(jù)庫采用主題詞及自由詞相結合的原則，檢索詞主要包括：coronary heart disease、coronary artery disease、ischemic heart disease、angina pectoris、myocardial infarction、anxiety、traditional Chinese medicine、Chinese herbal medicine、Chinese patent medicine。手工檢索各綜述文獻中可能與主題相關的參考文獻，補充數(shù)據(jù)庫資料。檢索時間：建庫至2020年6月1日。

1.3 納入標準 1)中藥聯(lián)合西藥治療冠心病合并焦慮的隨機對照臨床試驗，其中冠心病具體類型包括穩(wěn)定型冠心病、不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗死，焦慮包括焦慮障礙、焦慮癥狀、焦慮狀態(tài)；2)研究證實中藥觀察組改善心肌缺血及焦慮的臨床療效優(yōu)于對照組；3)中草藥處方具有明確的藥物組成。

1.4 排除標準 1)動物實驗、經驗總結、病例報告、理論探討、綜述類文獻；2)無疾病診斷標準或不符合國際公認的冠心病和焦慮診斷標準；3)療效評價方法不符合公認標準；4)研究對象混有部分冠心病合并抑郁患者；5)觀察組分為若干亞組，以不同方劑治療，但只敘述觀察組總體療效的文獻；6)一稿多投或數(shù)據(jù)重復的文獻，僅納入數(shù)據(jù)資料最完整的1篇。

1.5 數(shù)據(jù)的規(guī)范與數(shù)據(jù)庫的建立

1.5.1 數(shù)據(jù)庫的建立 將以上數(shù)據(jù)庫檢索到的文獻導入Endnote X7軟件進行合庫查重，經初篩和復篩獲取目標文獻。若不同文獻收錄的為同一首方劑，僅納入一首方劑進行藥物分析；有隨證加減者僅收錄主方。提取各納入文獻的作者、題目、雜志來源、卷期號、方劑、藥物組成等信息，導入Excel 2010軟件，建立數(shù)據(jù)庫。

1.5.2 數(shù)據(jù)庫的規(guī)范 按照《中藥學》相關內容對中藥名稱進行規(guī)范化處理[8]，如“元胡”統(tǒng)一規(guī)范為“延胡索”“法半夏”“清半夏”規(guī)范為“半夏”“茯神”歸入“茯苓”之列，“合歡花”歸入“合歡皮”之列。

1.6 數(shù)據(jù)分析 以上數(shù)據(jù)檢索、篩選、提取工作均由2人獨立進行，完成后相互核對，有分歧之處討論解決或請第3位研究者裁決。Excel 2010軟件統(tǒng)計各藥物的出現(xiàn)頻次。

高頻藥物因子分析：因子分析是一種從分析多個原始指標的相關關系入手，找到支配這種相關關系的有限個不可觀測的潛在變量，以較少的公因子來代表原來較為復雜的數(shù)據(jù)結構的多元統(tǒng)計方法。研究選取19味出現(xiàn)頻次≥8的高頻中藥，進行因子分析。適用性檢驗示KMO統(tǒng)計量為0.524>0.5，Bartlett球形檢驗的P值<0.01，表明變量適合做因子分析。以碎石圖中特征值>1或累積方差貢獻率>70%的因子作為公因子，采用“最大方差旋轉法”，選用載荷值>0.2的變量作為公因子所含有的子項。

高頻藥物聚類分析：聚類分析是按照一定標準對研究對象進行分類，以使組內數(shù)據(jù)對象具有高度相似性，而組間差異性達到最大的統(tǒng)計方法[9]。對頻次≥8的高頻中藥采用系統(tǒng)聚類方法，度量區(qū)間采用平方歐式距離進行統(tǒng)計分析。

藥物關聯(lián)規(guī)則分析：以SPSS 25.0統(tǒng)計軟件對高頻藥物進行因子分析和聚類分析，選用SPSS Modeler 14.1統(tǒng)計軟件進行藥物關聯(lián)規(guī)則分析。在SPSS Modeler 14.1統(tǒng)計軟件中建立數(shù)據(jù)源→類型→Apriori→網(wǎng)絡圖的數(shù)據(jù)流模型，將最低條件支持度設置為30%，最小規(guī)則置信度為85%，最大前項數(shù)為4，挖掘藥對之間的關聯(lián)。模型參數(shù)支持度表示關聯(lián)規(guī)則前項和后項同時出現(xiàn)的概率，置信度則表示在規(guī)則前項出現(xiàn)的情況下規(guī)則后項也出現(xiàn)的概率。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 通過數(shù)據(jù)庫檢索和手工檢索，最終納入文獻66篇，均為中文文獻，涉及方劑44首，中成藥主要包括安神定志丸、百樂眠膠囊、心可舒、心靈丸、烏靈膠囊，出現(xiàn)次數(shù)較多的方劑主要為柴胡加龍骨牡蠣湯、溫膽湯、柴胡疏肝散、解郁活血湯。文獻檢索流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 藥物頻數(shù)及頻率分析 44首處方共涵蓋中藥108味，藥物累計頻次460次。中藥平均頻次約4.26次(中藥平均頻次=藥物出現(xiàn)總頻次/中藥總味數(shù))。出現(xiàn)頻次≥4的中藥共計34味，其中柴胡、丹參、炙甘草、白芍、川芎、茯苓、郁金、當歸、枳殼、酸棗仁為頻次排名前10的中藥。見表1。

表1 中醫(yī)治療冠心病合并焦慮常用藥物

2.3 藥物功效分類 選取出現(xiàn)頻次≥4的中藥，依據(jù)藥物作用特點，進行功效分類，如川芎功效為活血、理氣，石菖蒲功效為化痰、安神。34味中藥共分為8類，理氣、活血、安神、補氣健脾為頻次排名前4位的功效類別。見表2。

表2 中醫(yī)治療冠心病合并焦慮常用藥物功效分類

2.4 高頻藥物因子分析 共得到6個公因子。見表3。

表3 公因子的藥物組成及其載荷值

2.5 高頻藥物聚類分析 共得到5個聚類方。聚類方的功效特點為：調心安神、化痰祛濕、疏肝解郁、活血理氣、活血化瘀。見表4。

表4 中醫(yī)治療冠心病合并焦慮高頻藥物聚類分析

2.6 藥物關聯(lián)規(guī)則分析 108味藥物共得到關聯(lián)規(guī)則12條。5組常用藥對，7組3味藥組合。柴胡-白芍這一疏肝解郁經典藥對出現(xiàn)頻率最高，其次是柴胡-枳殼。見表5。關聯(lián)規(guī)則的可視化網(wǎng)絡分析見圖2。

表5 中醫(yī)治療冠心病合并焦慮藥物關聯(lián)規(guī)則分析(%)

圖2 中醫(yī)藥治療冠心病合并焦慮藥物關聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡

3 討論

雙心醫(yī)學是將“社會心理因素”作為“心血管整體防治體系”的組成部分，強調在關注患者軀體疾病的同時，關注患者的精神心理狀態(tài)，對心血管疾病受到來自社會心理因素干擾或表現(xiàn)為類似心臟癥狀的單純心理問題，進行必要、恰當?shù)淖R別和干預，最終實現(xiàn)患者軀體和精神的完全康復[10]。焦慮障礙的基本特征是缺乏明確對象和具體內容的提心吊膽、緊張不安，并伴有顯著的自主神經癥狀、肌肉緊張和運動性不安，患者社會功能嚴重受損，因難以忍受又無法解脫而感到痛苦。在冠心病群體中，焦慮障礙將放大軀體癥狀的不適，使患者頻繁就診，公共醫(yī)療支出增加，也將影響患者的治療依從性，并通過一系列復雜的病理生理機制，最終造成患者預后不良。

藥物頻數(shù)分析結果表明，柴胡、丹參、炙甘草、白芍、川芎、茯苓、郁金、當歸、枳殼、酸棗仁為中醫(yī)治療冠心病合并焦慮使用較多的藥物。具體藥物類別而言，理氣、活血、安神、補氣健脾類藥物較為常用。前期進行的有關雙心疾病中醫(yī)證素分布特點的文獻研究顯示，冠心病合并焦慮狀態(tài)的常見證素為氣滯、血瘀、火(熱)、氣虛、痰[11]。數(shù)據(jù)挖掘用藥規(guī)律結果與證素研究結果大致吻合，即藥證相應。朱翠玲等[12]基于復雜網(wǎng)絡分析發(fā)現(xiàn)甘草、柴胡、茯苓、丹參、川芎、郁金、白芍、枳殼、當歸、酸棗仁是中醫(yī)藥治療冠心病合并抑郁使用頻次排名前10的中藥。對比2項研究結果可見，中醫(yī)治療雙心疾病用藥較為集中，均聚焦在具有疏肝解郁、活血安神功效的中藥。

將高頻藥物進行因子分析共提取到6個公因子，公因子的功效特點可概括為3組，其中F1(枳殼、炙甘草、柴胡)+F2(川芎、郁金、丹參)+F6(合歡皮、當歸、丹參)疏肝理氣、活血安神；F3(陳皮、茯苓、半夏)為二陳湯的核心藥物，主化痰祛濕；F4(龍骨、牡蠣)+F5(酸棗仁、遠志、茯苓、丹參)安神定志。聚類分析結果與因子分析反映的藥物分布規(guī)律大致相似，C1(龍骨、牡蠣、黨參、酸棗仁、遠志)養(yǎng)心安神與鎮(zhèn)心安神并舉，組成調心安神重劑；C2(半夏、陳皮、茯苓)化痰祛濕、健脾和中；C3(柴胡、白芍、炙甘草)+C4(枳殼、延胡索、郁金、香附、當歸、合歡皮)+C5(丹參、川芎)理氣與活血之品配伍，組成疏肝解郁、活血安神之劑。

關聯(lián)規(guī)則共挖掘出5組常用藥對，7組3味藥組合。研究顯示，柴胡-白芍這一疏肝解郁經典藥對出現(xiàn)頻率最高，其次是柴胡-枳殼。柴胡辛、苦、微寒，辛行苦泄，尤擅條達肝氣、疏肝解郁；白芍苦、酸、微寒，主入肝經，補益肝之陰血以養(yǎng)血調經、柔肝緩急。肝藏血與肝主疏泄相互為用，互為影響，柴胡、白芍相伍，一補一行，剛柔相濟，體用并調，以助肝調暢情志及促進血液運行?，F(xiàn)代藥理學研究發(fā)現(xiàn)，柴胡-白芍藥對具有抗抑郁、抗驚厥、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗血栓、改善神經可塑性等藥理作用，主要藥效成分疏肝解郁作用顯著，二藥配伍后效果更佳[13-14]。枳殼苦、辛、酸、微寒，入脾胃經，功擅理氣寬中，下滯消脹，與柴胡相伍一升一降，使清陽得升，濁陰得降，氣道通利，氣機舒暢。柴胡、白芍、枳殼是四逆散、柴胡疏肝散的核心藥物，網(wǎng)絡藥理學研究發(fā)現(xiàn)，四逆散活性成分可通過調節(jié)ErbB2信號通路、表皮生長因子受體變體Ⅲ信號通路、血管內皮生長因子A-血管內皮細胞生長因子受體2信號通路、蛋白質酪氨酸激酶6信號轉導、Fcγ受體依賴性吞噬作用治療焦慮癥[15]。白芍-丹參-柴胡、白芍-郁金-柴胡、白芍-炙甘草-柴胡是較常使用的3味藥組合。丹參味苦性寒，主入心肝血分，“破宿血、補心血”，祛瘀生新，性寒又可清心涼血，除煩安神。研究發(fā)現(xiàn)丹參有效成分具有抑制心肌細胞凋亡、抗凝血、抗血小板聚集、調節(jié)血脂、抗炎等心血管保護作用[16]。丹參多酚酸及丹參素鈉還能通過抑制炎癥反應、調節(jié)腦源性神經營養(yǎng)因子代謝、逆轉慢應激引起的海馬神經元形態(tài)結構和數(shù)目改變，抑制神經元激活，而發(fā)揮抗抑郁作用[17-18]。郁金辛散苦泄性寒，既能活血祛瘀以止痛，又能疏肝行氣以解郁，善治氣滯血瘀諸癥；同時又可清心解郁除煩。臨床和基礎研究表明桂郁金活性成分姜黃素能夠通過調節(jié)5-羥色胺、多巴胺、谷氨酸釋放，保護神經、抗氧化、抗炎等途徑發(fā)揮抗抑郁作用[19]?？v觀整個關聯(lián)規(guī)則結果，充分體現(xiàn)了中醫(yī)疏肝理氣、和血調營之組方思路。對比唐啟盛等[20]采用關聯(lián)規(guī)則挖掘焦慮癥中醫(yī)用藥規(guī)律研究結果，冠心病合并焦慮的治療在疏肝、益氣健脾、安神的基礎上，更突出了活血化瘀的用藥特色，這也正與冠心病“血瘀”的臨床病機相契合。

總體而言，中醫(yī)治療冠心病合并焦慮用藥較為集中，主要從理氣、活血、安神這一角度遣方用藥。中藥柴胡、白芍、枳殼、丹參、郁金、當歸、炙甘草之間的關聯(lián)強度較高，是中醫(yī)治療冠心病合并焦慮的核心處方；此外，臨床上常根據(jù)兼夾癥狀的不同，選擇性使用補氣、化痰、安神之品。本研究初步揭示了冠心病合并焦慮的中醫(yī)用藥規(guī)律，為臨床指導用藥提供了一定參考，但因納入方劑較少，可能無法全面、準確反映冠心病合并焦慮的中醫(yī)用藥規(guī)律，故將來應開展更多大規(guī)模、多中心的隨機對照臨床試驗，不僅為冠心病合并焦慮的中醫(yī)治療提供循證證據(jù)，也為系統(tǒng)挖掘雙心疾病用藥規(guī)律提供數(shù)據(jù)支持。