朱雪瑩 李 忠 郝力爭 陳 健 陳 聰 張雅月

(北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院,北京,100700)

癌癥已經(jīng)成為中國居民的主要死因之一[1]。全球癌癥流行病學(xué)的數(shù)據(jù)庫(GLOBOCAN)2018統(tǒng)計結(jié)果顯示,中國癌癥標(biāo)化發(fā)病率位居全球第68位;同時,中國癌癥標(biāo)化死亡率為130.1/10萬,世界平均水平為101.1/10萬,中國癌癥標(biāo)化死亡率位居全球癌癥死亡率第12位[2]。隨著人口老齡化的加劇和城市化的進展,我國癌癥發(fā)病率和死亡率還將不斷上升。癌癥不僅帶給患者巨大的痛苦,而且給家庭和社會造成沉重的經(jīng)濟負擔(dān),我國癌癥防控的形勢依然嚴峻。

化學(xué)療法仍是癌癥重要的治療方式之一。但是,化療藥物在殺死腫瘤細胞的同時,也會對正常細胞造成損傷,表現(xiàn)出一系列化療的不良反應(yīng),比如骨髓抑制、消化道反應(yīng)、耳毒性、肝腎毒性、周圍神經(jīng)毒性等[3-5]。這些不良反應(yīng)的發(fā)生造成化學(xué)藥物劑量減量或治療中斷,影響疾病進展。因此,需要探索有效的治療策略以預(yù)防和減少化學(xué)療法誘導(dǎo)的不良反應(yīng)。

中草藥作為輔助療法已顯示出在預(yù)防化學(xué)療法引起的不良反應(yīng)方面的巨大潛力[6]。本文綜述了中藥對化學(xué)療法誘發(fā)的骨髓抑制、胃腸道毒性、神經(jīng)毒性和心臟毒性的預(yù)防作用,并討論了其作用機制,有助于人們理解和使用中草藥用于癌癥的輔助治療,為開發(fā)更有效的抗癌藥物提供有用的信息。

1 化療所致不良反應(yīng)

1.1 骨髓抑制 骨髓抑制是患者停止化療的原因之一。由于這些毒性作用,患者骨髓中血細胞前體的活性明顯下降,外周血單系或多系下降。患者可出現(xiàn)不同程度的貧血、出血及感染[7]。目前的臨床研究證實,較易導(dǎo)致骨髓抑制的化療藥物主要為紫杉醇(Paclitaxel，PTX)、卡鉑(Carboplatin，CBP)、長春瑞濱(Vinorelbine，NVB)、依托泊苷(Etoposide，Vp-16)、柔紅霉素(Daunorubicin，DNR)、阿霉素(Adriamycin，ADM)、氨甲蝶呤(Methotrexate，MTX)、環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide，CTX)、異環(huán)磷酰胺(Ifosfamide，IFO)等。其中,依托泊苷、氨甲蝶呤、環(huán)磷酰胺等藥物導(dǎo)致骨髓抑制的作用最顯著。朱青和徐麗華[8]調(diào)查了304例抗腫瘤藥物不良反應(yīng)報告,結(jié)果顯示抗腫瘤藥物導(dǎo)致骨髓抑制的影響由強到弱依次為:烷化劑、抗代謝藥、植物來源的抗腫瘤藥、抗腫瘤抗生素、鉑類。

1.2 胃腸道毒性 化學(xué)療法誘發(fā)的胃腸道毒性(Chemotherapy-induced Gastrointestinal Toxicity，CIGT)涵蓋了一系列與癌癥治療相關(guān)的不良事件,通常被稱為黏膜炎,是癌癥治療中使用的許多化學(xué)藥物的重要且通常是劑量限制的不良事件,其特征是從口腔到肛門整個胃腸道都出現(xiàn)疼痛性潰瘍病灶,根據(jù)治療方案的不同,CIGT最多可影響80%的患者,目前尚無廣泛有效的預(yù)防或治療策略[9]。如惡心、嘔吐、腹瀉、便秘等癥狀極大地影響患者的生命質(zhì)量,延誤治療甚至造成治療的中斷,是化療獲效的障礙之一[10-12]。見表1。

1.3 神經(jīng)毒性 化學(xué)藥物引起的神經(jīng)毒性已經(jīng)得到廣泛的認可,對中樞或周圍神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生重大影響,僅次于骨髓抑制,成為限制患者耐受能力的因素[23]?；瘜W(xué)藥物的給藥途徑、用藥劑量,個體患者的易感性,藥物之間的相互作用,以及患者潛在的結(jié)構(gòu)性神經(jīng)系統(tǒng)疾病等都會影響神經(jīng)毒性的發(fā)生[24]。最常見的并發(fā)癥是周圍神經(jīng)毒性(Chemotherapy-induced Peripheral Neuropathy，CIPN),主要是對神經(jīng)元的毒性作用,特別是在老年患者中容易出現(xiàn)。在抗癌化療藥物中,鉑類化合物、長春花生物堿、紫杉烷類以及沙利度胺和硼替佐米對患者的周圍神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生的影響最嚴重?；颊叱霈F(xiàn)手、腳、口周圍組織(如咽和喉)的感覺異常,包括麻木,神經(jīng)麻痹,瘙癢或燒灼感。還包括由肌肉無力和感覺不足引起的疼痛。目前,周圍神經(jīng)毒性沒有預(yù)防性治療[25]。美國國家癌癥研究所贊助了15項臨床試驗研究CIPN預(yù)防措施和對癥治療,在這些研究中,僅已知度洛西汀可幫助緩解神經(jīng)性疼痛[26]。

1.4 心臟毒性 心臟毒性表現(xiàn)為一系列的心肌損害(心肌病)和心臟的電生理異常(心臟功能障礙)。臨床表現(xiàn)為多種心血管事件,包括心律不齊、心動過緩、心動過速、心肌病、脈壓增寬、低血壓、左心室射血分數(shù)(Left Ventricular Ejection Fraction，LVEF)降低、肌鈣蛋白血癥、QT期延長、心肌炎、心肌梗死、心包炎、急性冠狀動脈綜合征和充血性心力衰竭,其中心力衰竭是最嚴重的后果[27]。1970年代隨著蒽環(huán)類抗腫瘤藥的廣泛使用,其心血管不良反應(yīng)也顯現(xiàn)出來,早期的蒽環(huán)類化合物阿霉素和柔紅霉素會導(dǎo)致致命的心力衰竭,晚開發(fā)的蒽環(huán)類藥物(如依達比星,表柔比星和米托蒽醌)的心臟毒性不及前代藥物,但心臟毒性仍然是一個問題,可能的基本機制涉及拓撲異構(gòu)酶2和活性氧生成的直接途徑,以及其他間接途徑[28-29]。

2 中草藥改善化療誘導(dǎo)的胃腸道毒性

中藥生姜被用于治療胃腸道疾病已有數(shù)百年的歷史。既往的研究證實生姜防止嘔吐或惡心的效力,主要體現(xiàn)在手術(shù)、妊娠以及暈動病等[30-32]。越來越多的證據(jù)支持生姜用于改善化療誘導(dǎo)的胃腸道反應(yīng)[33]。Pillai等[34]研究了60例接受順鉑/阿霉素化療的骨肉瘤患者,采用姜根粉膠囊與安慰劑膠囊對照,結(jié)果發(fā)現(xiàn)生姜根粉可有效降低化療引起的惡心和嘔吐(Chemotherapy-induced Nausea and Vomiting，CINV)的嚴重程度。近期的一項研究納入576例患者,主要結(jié)局是確定減少化療第1天引起的惡心嚴重程度方面姜的劑量和療效,結(jié)果發(fā)現(xiàn)日劑量為0.5～1.0 g的生姜補充劑可顯著降低成年癌癥患者由化療引起的惡心的嚴重程度[35]。

表1 化療藥物胃腸道不良反應(yīng)

靈芝,作為一種傳統(tǒng)中草藥,已被廣泛應(yīng)用于多種醫(yī)學(xué)疾病的治療。靈芝含有多種活性成分,研究發(fā)現(xiàn)靈芝的抗癌活性主要歸因于其多糖和三萜類化合物[36-37]。靈芝提取物(SunRecome?)能減輕順鉑引起的大鼠異食癖模型中的惡心和嘔吐。研究中在以1、3、10 mg/kg靈芝提取物注射之后,觀察到順鉑誘導(dǎo)的高嶺土攝入量的增加呈劑量依賴性降低,同時靈芝提取物能顯著改善由順鉑導(dǎo)致的食物攝入量的減少[38]。

苦參,是一種中草藥,是苦參的干燥根。《中華人民共和國藥典》記載苦參的水煎劑可以治療腸炎、痢疾、黃疸、白帶及化膿性皮膚病?？鄥⑸飰A和苦參黃酮是苦參中特征明確的成分[39]。復(fù)方苦參注射液(Compound Kushen Injection，CKI)的主要成分是苦參堿和氧化苦參堿,已經(jīng)被廣泛單獨使用或與化療、放療結(jié)合使用。Yu等[40]評估了14項隨機對照研究,亞組分析結(jié)果顯示,CKI結(jié)合化學(xué)治療藥物能減少惡心、嘔吐不良事件的發(fā)生。另一項薈萃分析同樣發(fā)現(xiàn)CKI與化療聯(lián)合可顯著減少惡心嘔吐、腹瀉等不良事件的發(fā)生[41]。

3 中草藥減輕化療所引起的神經(jīng)毒性

黃芪是常用的補氣藥之一。體內(nèi)和體外的研究證明,黃芪的提取物可能是潛在的神經(jīng)生長促進因子,對神經(jīng)軸突的生長產(chǎn)生重要影響[42]。黃芪甲苷Ⅳ是RA的主要成分,加速周圍神經(jīng)的再生與重建,其機制可能與生長相關(guān)蛋白43調(diào)節(jié)作用有關(guān)[43]。RA提取物能促進神經(jīng)干細胞的增殖、分化,促進間充質(zhì)干細胞向神經(jīng)細胞定向分化[44]?；邳S芪的干預(yù)處方可能緩解由奧沙利鉑引起的周圍神經(jīng)病變[45]。

雞血藤是豆科植物密花豆的干燥根莖，具有抗炎、抗腫瘤、抗病毒及治療骨關(guān)節(jié)炎等作用[46-48]。Park等[49]研究發(fā)現(xiàn)雞血藤提取物對依托泊苷誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性具有保護作用,這與Jun激酶和P38絲裂原激活的蛋白激酶的調(diào)節(jié)有關(guān)。一項關(guān)于雞血藤對奧沙利鉑所致周圍神經(jīng)毒性的薈萃分析顯示,無論是以高劑量雞血藤為君藥的復(fù)方,還是以低劑量雞血藤聯(lián)合經(jīng)典方劑,均能減少周圍神經(jīng)毒性的發(fā)生。并且能降低周圍神經(jīng)毒性的分級,對于已經(jīng)發(fā)生的周圍神經(jīng)毒性反應(yīng),能改善神經(jīng)傳導(dǎo)[50]。另外,有研究觀察到雞血藤浸洗方防治奧沙利鉑所致的周圍神經(jīng)毒性效果良好[51]。

連翹在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中通常被用來清熱解毒,用來治療丹毒、發(fā)熱、潰瘍和淋病。許多研究已經(jīng)證實連翹在各種癌細胞系的抗癌作用[52-54]。近期的一項研究在體外神經(jīng)毒性模型和小鼠體內(nèi)模型中均觀察到連翹水提取物對奧沙利鉑所致神經(jīng)毒性的療效。其中連翹酯苷A(FSA)是連翹的主要成分,對奧沙利鉑誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性具有顯著的神經(jīng)保護作用[55]。

4 中草藥減輕化療所引起的心臟毒性

桔梗是桔梗科的多年生開花植物,在中藥中已經(jīng)使用了數(shù)千年的草藥,可用于治療心血管疾病包括冠狀動脈心臟疾病和心臟衰竭。桔梗已經(jīng)被證明能改善心臟功能,緩解心血管癥狀。最近的藥理研究發(fā)現(xiàn),與常規(guī)的抗氧化劑比較,桔梗提取物具有更強的抗氧化作用[56]。Hao等[57]研究發(fā)現(xiàn)桔?？蓽p輕基于蒽環(huán)類藥物化療引起的乳腺癌患者的心肌損傷,降低亞臨床心臟毒性的發(fā)生率,而不會損害化學(xué)療法的抗腫瘤作用。

甘草是傳統(tǒng)中藥中經(jīng)常使用的草藥之一。Choi等[58]用0～15 mg/L甘草己烷/乙醇提取物預(yù)處理H9c2大鼠心臟成肌細胞,然后再用阿霉素處理,顯著減輕阿霉素誘導(dǎo)的細胞數(shù)量的減少和細胞凋亡的增加。蛋白質(zhì)印跡分析表明,甘草己烷/乙醇提取物抑制了阿霉素誘導(dǎo)的P53,磷酸化P53和B細胞淋巴瘤-2-相關(guān)X蛋白水平的升高。此外,甘草己烷/乙醇提取物能抑制阿霉素誘導(dǎo)的半胱氨酸蛋白酶9、3和7的裂解,以及阿霉素誘導(dǎo)的聚合酶的裂解。這些結(jié)果表明,甘草己烷/乙醇提取物可能是減輕阿霉素誘導(dǎo)心臟毒性的有效藥物。

丹參是一種常用的中草藥。從丹參中提取的單體丹參酮ⅡA具有心臟保護作用[59-61]。Hong等[62]用原代培養(yǎng)的新生大鼠細胞來評估丹參酮ⅡA對阿霉素誘導(dǎo)的心肌細胞的保護作用,結(jié)果發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA能抑制阿霉素誘導(dǎo)的活性氧的產(chǎn)生,減少了裂解的胱天蛋白酶-3和細胞溶膠細胞色素C的數(shù)量并增加了B細胞淋巴瘤-xL(抗凋亡蛋白)的表達,從而保護了心肌細胞免受阿霉素誘導(dǎo)的細胞凋亡。丹酚酸是有效的抗氧化劑,能夠降低脂質(zhì)過氧化的水平[63]。Jiang等[64]創(chuàng)建急性心肌損傷小鼠模型,觀察到丹酚酸通過抑制氧化應(yīng)激顯著降低了阿霉素誘導(dǎo)的心臟毒性。

5 小結(jié)

化學(xué)療法仍然是腫瘤最常用的治療方法之一。但是化學(xué)藥物的不良反應(yīng)仍然難以克服。上述總結(jié)已經(jīng)證明了中醫(yī)學(xué)中使用了數(shù)千年的多種中草藥具有減少化療不良反應(yīng)的潛力,與常規(guī)的化療藥比較,中草藥具有許多優(yōu)勢。但是,這些中草藥在管理方面仍存在一些問題。首先,盡管一些實驗研究已經(jīng)使用細胞模型來探索由中草藥提取物引起的某些信號轉(zhuǎn)導(dǎo),但不可能在動物和人類中復(fù)現(xiàn),所以其機制還不清楚。其次,關(guān)于中草藥產(chǎn)品和化療藥物的藥代動力學(xué)研究很少。最后,與草藥相關(guān)的臨床試驗還不夠,嚴格遵循方案和高度標(biāo)準設(shè)計的臨床試驗對于說明草藥產(chǎn)品在化學(xué)療法誘發(fā)的不良反應(yīng)的治療中的臨床療效和安全性至關(guān)重要。

總之,越來越多的證據(jù)表明,中草藥可以更好地預(yù)防化療引起的不良反應(yīng),從而改善癌癥患者的生命質(zhì)量。仍然需要更多嚴格的臨床試驗提供可靠和決定性的證據(jù)。