屈 堯 胡鏡清 吳 珊 王傳池 戎 菲
(1 陜西中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,咸陽,712046; 2 中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所,北京,100700)
阿爾茨海默病(Alzheimer′s Disease,AD)是指發(fā)生于老年前期和老年的中樞神經(jīng)退行性病變,也是最常見的一種癡呆類型,占老年期癡呆的50%~70%[1]。目前由于AD的發(fā)病機(jī)制不明確,發(fā)病隱匿,進(jìn)展緩慢,在治療上沒有有效的治療和延緩方法。近年來,隨著腦-腸軸研究的深入,更多的學(xué)者把對AD的研究轉(zhuǎn)移到腦-腸軸方向[2]。
中醫(yī)認(rèn)為,從整體觀出發(fā),人體是一個以五臟為中心的有機(jī)整體,脾主運化,為氣血生化之源,是人體各項生命活動的基礎(chǔ),能直接影響各臟腑功能的正常發(fā)揮。五臟對應(yīng)五志,“脾藏意,主思”是指脾化生營氣,以“營”養(yǎng)“意”,“意”則是指思維敏捷、注意力集中、記憶力強(qiáng)等,“主思”則是脾主氣機(jī)之條達(dá),情志之順暢?!稘?jì)生方·健忘論治》:“脾主意與思,心亦主思,思慮過度,意舍不精,使人健忘。”脾為氣血生化之源,神賴氣血的奉養(yǎng)而精明,氣血虧虛則不能滋養(yǎng)神明。以脾論治AD,能夠有效緩解智力衰退的過程?,F(xiàn)基于腦-腸軸學(xué)說對AD進(jìn)行論述,以期為中醫(yī)治療AD提供理論依據(jù)。
腦-腸軸(Gut-brain Axis,GBA)是大腦與腸道之間由神經(jīng)-內(nèi)分泌介導(dǎo)的雙向應(yīng)答系統(tǒng),作用于腸道微生物與大腦之間的交流[3]。研究表明,腸道微生物在大腦的發(fā)育中發(fā)揮重要作用,可以通過免疫、神經(jīng)內(nèi)分泌等途徑影響GBA的調(diào)節(jié)[4]。早在19世紀(jì)80年代,William James和Carl Lange首先發(fā)現(xiàn)了中樞神經(jīng)系統(tǒng)與腸道之間存在雙向溝通途徑[5-6]。后續(xù)這一概念迅速擴(kuò)大,并建立腦-腸軸學(xué)說。目前,介導(dǎo)GBA的作用機(jī)制尚不完全清楚,主要與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和神經(jīng)免疫系統(tǒng)有密切關(guān)系,其基本化學(xué)信使可能是神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽、細(xì)胞因子、激素、生長因子等,如腸道微生物產(chǎn)生的氨基酸(即γ-氨基丁酸、色氨酸)和單胺(即5-羥色胺、組胺、多巴胺)[7-10],在大腦中作為神經(jīng)遞質(zhì)或者神經(jīng)遞質(zhì)前體發(fā)揮重要作用,產(chǎn)生白細(xì)胞介素激活下丘腦-垂體-腎上腺軸(Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis,HPA軸),從而釋放皮質(zhì)醇[11]。當(dāng)人們面臨壓力時,大腦可能通過HPA軸調(diào)節(jié)皮質(zhì)醇的分泌,從而改變腸道微生物的組成,并影響免疫細(xì)胞的活動。有研究表明,腸道微生物和益生菌劑可以改變循環(huán)細(xì)胞因子的水平,并對大腦功能產(chǎn)生顯著影響[12-13]。此外,迷走神經(jīng)的傳入分支和全身色氨酸的調(diào)節(jié)都與從腸道向大腦傳遞信號密切相關(guān)[14-15]。
腦-腸肽是一種在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腸神經(jīng)系統(tǒng)之間傳遞的神經(jīng)遞質(zhì)或肽類激素,具有調(diào)節(jié)胃腸運動、分泌、吸收等作用[16]。有研究認(rèn)為腦-腸肽的正常分泌與脾正常功能的發(fā)揮有密切關(guān)系[17]。脾主運化,升清降濁是臟腑正常生理活動的前提,腦-腸肽的分泌需要后天之本脾的濡養(yǎng),所以腦-腸肽的正常分泌與脾升清降濁的功能密切相關(guān)。目前發(fā)現(xiàn)的腦-腸肽有十幾種,從腦和胃腸道被分離出來的主要有胃動素(Motilin,MTL)、瘦素(Leptin,LP)、膽囊收縮素(Cholecystokinin,CCK)、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(Corticotropin Releasing Hormone,CRH)、促胃液素(Gastrin,GAS)、P物質(zhì)(Substance P,SP)等,通常產(chǎn)生于胃腸道或中樞神經(jīng)系統(tǒng),作為神經(jīng)遞質(zhì)與胃腸道感覺神經(jīng)末梢或平滑肌細(xì)胞相應(yīng)受體結(jié)合,或者作為激素調(diào)節(jié)外周器官[18]。幾種常見的腦-腸肽見表1。
關(guān)于AD的病理特征,目前研究較為有影響的假說是“β-淀粉樣蛋白(β-amyloid,Aβ)瀑布假說”,即神經(jīng)元胞外Aβ沉積以及神經(jīng)元胞內(nèi)過磷酸化tau蛋白形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)(Neurofibrillary Tangles,NFTs)。Aβ沉積會引起神經(jīng)元突觸功能障礙,tau蛋白過磷酸化會繼發(fā)炎癥反應(yīng),最終導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。研究發(fā)現(xiàn)AD患者炎癥介質(zhì)白細(xì)胞介素-1β(Interleukin-1β,IL-1β)和腫瘤壞死因子(Tumor Necrosis Factor,TNF)水平異常升高,同時活化的小膠質(zhì)細(xì)胞參與分泌炎癥介質(zhì),促進(jìn)了神經(jīng)系統(tǒng)疾病的進(jìn)展[19-20]。此外,對AD發(fā)病機(jī)制的研究表明,小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生Aβ,導(dǎo)致幾種炎癥介質(zhì)的激活[21]。腸道微生物群在調(diào)節(jié)神經(jīng)免疫功能方面的特定作用已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了其在胃腸道中的作用,如AD相關(guān)的神經(jīng)變性過程[22]。腸道微生物群由數(shù)以萬計的細(xì)菌和真菌組成,它們共同維持宿主的健康[23]。它們在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中分泌Aβ,導(dǎo)致Aβ沉積并增加AD的風(fēng)險[24]。促炎性腸道微生物區(qū)系統(tǒng)失調(diào)可觸發(fā)炎癥誘導(dǎo)的Aβ的形成和聚集,已知產(chǎn)生功能性細(xì)胞外淀粉樣纖維的細(xì)菌菌株有大腸桿菌、腸沙門菌、傷寒沙門菌、枯草芽孢桿菌、結(jié)核桿菌、金黃色葡萄球菌[25]。例如,大腸桿菌內(nèi)毒素被證明在體外誘導(dǎo)Aβ纖維的形成,這意味著它們參與了AD的發(fā)病機(jī)制。所以,腸道微生物群與神經(jīng)功能障礙密切相關(guān),保持腸道微生物群的穩(wěn)態(tài),是控制慢性炎癥的有效途徑,從而減緩認(rèn)知功能的減退。
AD患者由于年老體衰,臟腑功能減弱,尤其以脾腎功能減弱為主。腎為先天之本,腎主骨生髓,腎氣的充沛才能保證思維的敏捷和較強(qiáng)的記憶力。脾為后天之本,運化水谷精微以滋養(yǎng)先天,當(dāng)脾運化功能正常發(fā)揮,不斷充養(yǎng)腎精,才能延緩腎精的匱乏和智力的減退。有研究認(rèn)為,老年人喜靜惡動,或喜食肥甘厚膩之品,或過度憂慮等直接間接地?fù)p傷脾胃,導(dǎo)致脾失健運,氣血生化不足[26]。加之痰濁、瘀血等病理產(chǎn)物瘀滯體內(nèi),導(dǎo)致氣機(jī)不暢,臟腑功能失常,腦組織發(fā)生病理變化,遷延難愈。AD患者常表現(xiàn)為形體肥胖、四肢倦怠、面色萎黃、神情呆滯、納呆便溏,舌體胖大有齒痕,脈緩等一系列脾虛之癥狀。隨著病情的進(jìn)展,當(dāng)患者進(jìn)入中、重度癡呆階段,記憶障礙持續(xù)加重,會有較明顯的異常精神行為癥狀,如情緒淡漠、哭笑無常等。病至后期,脾虛不能復(fù),則生命乃絕。雖然癡呆的病因病機(jī)復(fù)雜,但卻離不開脾虛的基本病因。
表1 幾種常見腦-腸肽
4.1 補益心脾以祛瘀 腦為元神之府,主人體精神意識活動,與精神活動密切相關(guān),清代汪昂《本草備藥》:“人之記性,皆在腦中?!睔庋蔷褚庾R活動的主要物質(zhì),氣血充沛,則神志清、精神可。若氣血不足,運行不暢,則脈管不利,瘀阻腦竅,腦絡(luò)失和,就會出現(xiàn)神識不清、神情癡呆、頭暈?zāi)垦5劝Y狀。心主神志,脾胃為氣血生化之源,補益心脾,則氣血充沛,心神安寧。魏孟玲[27]、盧一穎和周靚[28]發(fā)現(xiàn)補益心脾可延緩AD患者的智力衰退。臨床上引起血瘀腦竅的病因有很多,如人至老年,“形氣雖衰,心亦自壯”,可見氣虛、氣郁皆可致瘀。在治療過程中切記蠻補,盲目進(jìn)補反而會導(dǎo)致氣血壅滯,加重病情。補益心脾通過調(diào)理心脾,使氣機(jī)通暢,有利于祛除瘀血,使之不再擾亂神志,使轉(zhuǎn)化水谷精微功能正常發(fā)揮,氣血生成充足,而保持神志充沛。最重要的就是補益心脾之法能夠通過其“氣機(jī)樞紐”作用,使其他臟腑氣機(jī)正常,從而達(dá)到治療癡呆神志的作用。
4.2 疏肝健脾以化痰 中醫(yī)認(rèn)為“脾為生痰之源”,脾運化水液失司,則痰由所生。肝主疏泄,調(diào)暢氣機(jī),協(xié)助脾胃運化及氣機(jī)之升降?!侗孀C錄·呆病門》:“痰積于胸中,盤踞于心外,使神明不清而成呆病矣,法宜開郁逐痰,健胃通氣,則心地光明,呆景盡散。”因而肝氣疏泄通暢可促進(jìn)脾主運化水液輸布代謝,豁痰開竅,使氣機(jī)調(diào)達(dá),化生精血以濡養(yǎng)腦竅。張心愿等[29]選用四逆散與滌痰湯加減(柴胡12 g、白芍12 g、炙甘草12 g、姜南星15 g、半夏15 g、枳實12 g、茯苓12 g、陳皮9 g、石菖蒲6 g、人參6 g、竹茹15 g)用于治療肝氣郁滯、痰阻心神證型AD。同時肝主疏泄、調(diào)暢氣機(jī)對情志意識活動也起著重要的作用,老年人易肝血虛,肝主升發(fā)而無力,易郁滯,則易生痰壅滯心胸,則神靈不明。謝寧和徐麗[30]認(rèn)為脾以木為用,肝以土化源,老年脾虛則肝無從化源而為病,木失條達(dá),又乘脾土而致郁疾。肝脾相互為用,故疏肝當(dāng)先健脾。以健脾疏肝為要,化痰為佐,攻補兼施。
4.3 脾腎同補以補虛 土生養(yǎng)萬物,養(yǎng)育形骸?!鹅`樞·經(jīng)脈》:“人始生,先成精,精成而腦髓生?!逼⒛I先后天相互滋養(yǎng),共同促進(jìn)生長發(fā)育。在脾主運化水谷精微之時需要腎陽的溫煦作用,而腎的精氣又需要脾運化的水谷精微來補充,才可生生不息。脾主運化水液代謝有賴于腎陽的蒸騰氣化,而腎主水司二便又賴以脾的協(xié)助。腎精不足,則髓??仗?,氣血虧虛則腦脈失養(yǎng),在臨床上??梢姲V呆患者表情呆滯,沉默寡言,記憶力減退,伴腰膝酸軟,食少納呆等癥狀。劉璐[31]用健脾補腎益智方治療脾腎陽虛型AD,在改善癡呆患者智能減退、四肢不溫、腰膝酸軟、氣短懶言、食少納呆及大便溏薄等方面優(yōu)于口服鹽酸多奈哌齊片。張珊珊等[32]根據(jù)癡呆的病機(jī)特點,以五子衍宗丸合洗心湯從脾腎論治AD,在臨床實踐中取得了良好的效果。AD患者年老體虛,臟腑功能衰退,脾腎又為先后天之本,脾腎同補,以治其本,則能夠有效緩解認(rèn)知功能的減退。
慢性炎癥和腸道菌群失衡可導(dǎo)致認(rèn)知功能下降,因此保持腸道微生物群的穩(wěn)態(tài),是控制慢性炎癥、延緩癡呆的有效途徑。腦-腸軸的建立與腦-腸肽的發(fā)現(xiàn),為治療AD提供了新的思路與途徑。研究表明,加強(qiáng)對脾的保護(hù)對防治AD有重要意義[33]。從脾論治AD,是從癡呆的病機(jī)特點及脾的生理特性出發(fā),探討生理病理關(guān)系,為中醫(yī)以脾論治AD提供科學(xué)依據(jù)。
中醫(yī)對“腦-腸軸”的認(rèn)識還處于初級階段,但中醫(yī)臟腑理論研究已頗為成熟。中醫(yī)整體觀念內(nèi)涵豐富,意義深奧,可歸納為上下整體觀、內(nèi)外整體觀、前后整體觀,每一類整體觀都有很高的理論意義和臨床價值。在辨證過程中,遵循腦病問腸,腸病詢腦,在防治過程中,針對腸腦主次,實施腸腦同治。目前我們對臟腑之間的關(guān)系認(rèn)識還停留于“肺與大腸、心與小腸”等理論,與他臟的關(guān)系還缺乏深層次的挖掘與整理。