肖衛(wèi)紅，周玉貞，蔡碧綢，金海鵬

北京中醫(yī)藥大學廈門醫(yī)院，福建 361009

重癥肺炎（severe pneumonia,SP）是指累及多個肺葉的肺炎，屬于肺實質發(fā)生嚴重感染的急危重癥，病死率為30%～50%[1]，并可導致多臟器功能受損、感染性休克等嚴重并發(fā)癥，加重社會及家庭醫(yī)療、經濟負擔[2]。目前，主要采取抗菌藥物治療。由于抗抗菌藥物的不規(guī)范使用，加之早期使用廣譜抗生素，導致病人耐藥性升高[3],影響抗感染治療效果。另外，抗菌藥物使用過程中還會引起血液系統(tǒng)、胃腸道系統(tǒng)及肝腎毒性等不良反應[4]，進而對機體造成損害。所以，尋找一種安全、有效的治療重癥肺炎的方法尤為重要。研究表明，中醫(yī)藥在調節(jié)免疫功能、抗感染、減輕藥物毒副作用方面具有豐富的實踐經驗[5]，耳穴療法被證實可降低血清炎癥因子水平，改善炎癥狀態(tài)[6-8]。本研究旨在驗證耳穴貼壓對重癥肺炎病人炎癥水平的影響及療效，并探討其安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020 年6 月—2021 年6 月北京中醫(yī)藥大學廈門醫(yī)院康復科病房收治的80 例肺炎克雷伯菌致重癥肺炎病人為研究對象。納入標準：①符合重癥肺炎的診斷標準[9]；②纖維支氣管鏡肺泡灌洗液病原學檢測為肺炎克雷伯菌；③年齡<70 歲[10]；④急性生理學和慢性健康狀況評分Ⅱ（APACHE Ⅱ）20～50 分[11]；⑤內生肌酐清除率>40 mL/min；⑥自愿參加本研究，簽署知情同意書者。排除標準：①合并嚴重心臟、肝臟、腎臟、造血系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)疾??；②出現藥物過敏或嚴重不良反應者；③治療期間使用其他藥物，影響療效判斷者；④耳部皮膚感染及膠布過敏者。剔除標準：①病情加重，出現嚴重并發(fā)癥或病情迅速惡化者；②出現不良事件，依據研究者診斷應停止試驗；③未按研究設計方案執(zhí)行，病人依從性差者。脫落標準：①臨床資料不全者；②未能完成整個臨床試驗方案，無法判斷療效者；③各種原因導致無法堅持試驗，主動退出研究者。采用SPSS 25.0 軟件自動生成1～80 的隨機數字，將隨機數字及分組信息分別裝入80 個顏色一致、不透光的信封，由專員進行保存及保密。病人按就診順序依次領取信封，隨機分為觀察組（耳穴貼壓組）40 例和對照組（特治星組）40 例。觀察組中，男21 例，女19 例；年齡（52.05±7.08）歲；病程（3.09±1.39）d。對照組中，男17 例，女23 例；年齡（55.70±5.80）歲；病程（3.26±1.24）d。兩組病人的性別、年齡、病程比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經過北京中醫(yī)藥大學廈門醫(yī)院倫理委員會審批（倫理審批號：2019-K012-01）。

1.2 治療方法

1.2.1 常規(guī)治療 參照2016 年《中國急診重癥肺炎臨床實踐專家共識》[1]給予常規(guī)治療，包括支持治療以及非藥物治療，如補液、保持水電解質平衡、營養(yǎng)支持、監(jiān)護、氧療和輔助呼吸、引流以及物理治療等。

1.2.2 對照組 在常規(guī)治療基礎上給予特治星（瀚暉制藥有限公司，國藥準字J20150041，每瓶4.5 g）治療，每次4.5 g，8 h 1 次，療程14 d。試驗結束，參考病人意愿給予14 d 免費耳穴貼壓。

1.2.3 觀察組 在對照組基礎上聯(lián)合耳穴貼壓治療。取穴：肺、氣管、肝、脾、腎、大腸。具體操作方法：用棉簽蘸取75%乙醇嚴格消毒一側耳郭2 次，再以探針探測各穴位的陽性反應點，并點按做標記，然后將王不留行籽粘在0.5 cm×0.5 cm 醫(yī)用膠布中央貼于上述穴位，由同一操作者用拇指及食指以中等力度相對按壓貼籽處，按壓至病人自覺耳部有酸、麻、熱、脹、放射痛感為按壓有效，每日按壓3 次，每穴按壓1 min；每次選擇單側耳穴，先左耳，后右耳，兩耳交替貼壓，每天1次，療程14 d。如王不留行籽脫落，則重新選穴埋籽。操作由科室經過耳穴貼壓培訓且考核合格者進行操作。

1.3 療效觀察

1.3.1 觀察指標 ①炎癥指標：分別于治療前、治療14 d 后，采集空腹靜脈血2 mL，經檢測后觀察炎癥指標水平，包括中性粒細胞百分比（NE%）、C-反應蛋白（CRP）和降鈣素原（PCT）。②APACHEⅡ評分：是由急性生理學評分、年齡評分和慢性健康狀況評分3 部分組成，最高分值為71 分，分值越高病情越重[1]。

1.3.2 安全性指標 觀察兩組不良反應發(fā)生率的情況。于治療前和治療14 d后清晨采集空腹靜脈血5 mL，經檢測后觀察肝功能[丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）指標和腎功能尿素（BUN）、肌酐（CREA）]指標水平變化情況。不良反應發(fā)生率=（肝功能損害例數＋腎功能損害例數）/總例數×100%。

1.3.3 療效評定標準 參照《中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南(2016 年版)》[12]判定標準。治愈：咳嗽、咳痰、胸痛等臨床癥狀消失，血氣指標、體溫及影像學檢查正常；顯效：臨床癥狀基本消失或顯著緩解，血氣指標及體溫基本恢復正常，影像學檢查肺部陰影吸收>70%；有效：臨床癥狀明顯緩解，血氣指標及體溫明顯好轉，影像學檢查見肺部陰影吸收40%～70%；無效：病人臨床癥狀及血氣指標、體溫未見明顯變化，影像學檢查肺部陰影未見明顯吸收或加重?？傆行?（治愈+顯效+有效）/總例數×100%。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 25.0 進行統(tǒng)計分析，符合正態(tài)分布的定量資料采用均數±標準差（±s）進行統(tǒng)計描述，組內比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的定量資料采用中位數（四分位數）[M(P25,P75)]描述，采用非參數檢驗；定性資料采用χ2檢驗；等級資料采用非參數檢驗分析。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組病人臨床療效比較（見表1）

表1 兩組病人臨床療效比較

2.2 兩組病人治療前后炎癥指標比較（見表2）

表2 兩組病人治療前后炎癥指標比較（±s）

表2 兩組病人治療前后炎癥指標比較（±s）

① 與治療前比較，P<0.05。

組別對照組觀察組t 值P PCT（μg/L）治療后6.67±2.30①3.35±1.12①6.668<0.05例數40 40 NE%（%）治療前89.62±4.32 88.40±3.80 1.949>0.05治療后65.54±2.67①61.10±4.54①5.781<0.05治療前75.50±7.54 72.88±3.49 1.300>0.05 CRP（mg/L）治療后34.11±5.12①27.24±9.67①4.117<0.05治療前11.79±3.02 12.36±2.43 1.575>0.05

2.3 兩組病人治療前后APACHE Ⅱ評分比較（見表3）

表3 兩組病人治療前后APACHEⅡ評分比較（±s） 單位：分

表3 兩組病人治療前后APACHEⅡ評分比較（±s） 單位：分

組別對照組觀察組Z 值P例數40 40治療前23.56±4.20 24.13±3.73-1.243>0.05治療后16.37±4.08 14.03±4.25 3.251<0.05 t 值5.541 5.491 P<0.05<0.05

2.4 兩組病人治療后不良反應發(fā)生情況比較 觀察組未發(fā)生不良反應，對照組發(fā)生肝功能損害3 例，腎功能損害1 例，不良反應發(fā)生率為10%，兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表4。

表4 兩組病人治療后不良反應發(fā)生率比較 單位：例（%）

3 討論

重癥肺炎常會引起以肺組織損害為主的多器官功能障礙，發(fā)病急、病情重、進展快，病死率極高。目前，主要采用抗菌藥物治療，由于病原體不斷變遷，病人耐藥率升高，治療過程中不良反應發(fā)生率高，導致抗菌藥物選擇更加困難，臨床療效及遠期預后也不理想。因此，制定能夠提高治療效果，降低不良反應的治療方案成為人們關注的問題。重癥肺炎的重要發(fā)病機制之一為免疫失衡[13]，感染過程中，病人體內免疫防御機制啟動，保護機體受損，但易出現應激過度，致使免疫細胞激活過度并釋放過多的細胞因子，已知重癥肺炎的病理發(fā)展與機體這種過度的炎癥反應具有密切關聯(lián)性[14]。因此，探尋一種能夠調控炎癥反應，阻斷對肺組織及其他器官造成進一步損害的方法，成為目前治療重癥肺炎的研究熱點。有研究發(fā)現，電刺激致死性內毒素血癥模型大鼠的迷走神經，能夠遏制炎癥因子的生成，進而阻止休克的發(fā)展。研究還指出，乙酰膽堿可以抑制致炎因子的釋放[15]。乙酰膽堿是膽堿能神經釋放的神經遞質，故認為迷走神經參與了炎癥免疫過程，刺激迷走神經，可激活膽堿能抗炎通路（CAP），產生抗炎效應。研究發(fā)現，CAP 是一條神經-免疫調節(jié)通路，該通路的初級傳入中樞是孤束核，通過迷走神經背核發(fā)出迷走神經傳出沖動，其中迷走神經是不可或缺的構成部分[16]。人體耳郭分布著豐富的神經，迷走神經耳支是迷走神經在體表唯一分支，屬于傳入纖維，主要分布在耳甲區(qū)，可以直接向迷走神經感覺核（孤束核）與迷走神經運動核（迷走神經背核）發(fā)出神經纖維投射[17]。研究結果顯示，經過14 d 的治療，耳穴貼壓組NE%、CRP、PCT 水平明顯低于耳穴貼壓前及對照組，表明耳穴貼壓可減輕重癥肺炎病人炎癥水平。這可能是因為本研究選取的穴位集中分布于耳甲區(qū)，耳穴貼壓穴位刺激通過傳入迷走神經（即耳-迷走神經）傳遞至大腦孤束核，經膽堿能受體及遞質作用，興奮通過迷走神經傳出支傳出，激活CAP，抑制促炎因子釋放，從而產生抗感染效應。趙玉雪等[18]對內毒素血癥模型大鼠進行耳甲區(qū)電針刺激，發(fā)現可以降低炎癥因子水平，阻斷核轉錄因子（NF-κB）活化，且其效應與直接刺激迷走神經相似，表明可能是耳迷走神經興奮激活CAP 進行免疫調節(jié)。吳雨蕊等[19]通過電針刺激糖尿病模型大鼠的耳甲區(qū)，能降低血清中促炎因子，升高抗炎細胞因子，發(fā)揮抗感染作用，同樣推測是因為通過刺激耳迷走神經激活膽堿能抗感染通路實現的。

中醫(yī)認為，重癥肺炎屬“肺熱病”“傷寒”“溫病”等范疇，病機包括風熱襲肺、肺虛不固，正氣虧損、臟腑功能失調等?！饵S帝內經》云：“正氣內存，邪不可干”，故認為重癥肺炎病人存在正氣不足的特點，正氣虧虛，則外邪乘虛侵犯機體，免疫受損，而出現炎癥的一系列臨床癥狀[5]。研究發(fā)現，觀察組治療后APACHEⅡ評分低于對照組，總有效率高于對照組，說明耳穴貼壓能改善重癥肺炎病人臨床癥狀，提高治療效果?！鹅`樞·口問》記載：“耳者，宗脈之所聚”；《靈樞·經脈》記載“手太陰肺經……上膈屬肺，從肺系”“手陽明之別，名曰偏歷，去腕三寸，別入太陰……其別者，入耳，合于宗脈”；《難經四十難》載有“肺主聲，令耳聞聲”，均為耳穴選穴治療肺系疾病提供了經絡學依據。重癥肺炎主要累及肺，但與肝、脾、腎相關，耳與臟腑生理、病理變化關系密切，故本研究選擇耳穴貼壓部位為肺、氣管、肝、脾、腎、大腸?！胺沃鳉猓竞粑?，選擇肺、氣管均主治肺系疾?。弧胺闻c大腸相表里”“腎為先天之本，生命活動之根”“脾為后天之本，氣血生化之源”“肝主疏泄、調暢氣機”。按壓刺激以上穴位，可達到調理臟腑，疏通經絡，扶正祛邪，提高免疫功能，消除炎癥之功效，從而提高臨床療效。研究結果顯示，觀察組未發(fā)生不良反應，對照組不良反應發(fā)生率為10%，表明耳穴貼壓安全性高，且有助于減輕使用抗菌藥物導致的肝、腎功能損害。原因可能為：①耳穴貼壓將王不留行籽貼敷于耳部腧穴，不僅無痛苦、無損害、無創(chuàng)傷、無不良反應，而且能調理各臟腑功能[20]；②本研究選擇耳穴貼壓部位肝和腎，均在耳甲區(qū)，“耳-迷走神經-內臟（腦）反射”理論認為迷走神經耳支反射具有軀體與內臟反射的性質[21],故可起到保護肝腎功能的作用。

4 小結

耳穴貼壓聯(lián)合抗生素可降低重癥肺炎病人炎癥指標水平，減輕炎癥反應，提高臨床療效，并能減少抗生素產生的肝腎毒性不良反應，起到增效減毒的作用，可能與耳穴貼壓耳甲區(qū)穴位，刺激通過耳-迷走反射激活膽堿能抗炎通路，從而起到全身抗炎作用有一定關系。但本研究存在樣本量少，未進行多中心臨床試驗的不足，未來團隊將開展大樣本、多中心的臨床試驗，進一步觀察臨床療效并展開動物實驗探討其具體機制。