高惠，呂麗瓊，莫小勤，劉輝

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院乳腺科，廣西 南寧 530000)

0 引言

乳腺癌是婦女最常見的惡性腫瘤之一，是女性因惡性腫瘤死亡的主要病因之一，也是威脅著女性健康的主要因素[1]。目前乳腺癌發(fā)病機制尚未厘清，通過不同切入點尋找乳腺癌的危險因素，是我們研究的重點。20 世紀80 年代后研究發(fā)現(xiàn)而非洲裔美國婦女患三陰性乳腺癌風險要遠遠高出白人女性[2]，非洲裔美國女性早期乳腺癌的發(fā)病率以及死亡率均高于其他族裔女性[3,4]，提示乳腺癌具有種族差異。國內(nèi)僅有少量關(guān)于蒙古族、維吾爾等不同民族間乳腺癌生存差異的報道[5,6]。廣西壯族自治區(qū)約有四千六百萬人口，是壯族等少數(shù)名族聚集地，是我國少數(shù)民族人口數(shù)量最多的省(區(qū))份，全區(qū)分布有漢、壯、瑤、苗、侗、仫佬、毛南、回、京、彝、水、仡佬等少數(shù)民族。其中壯族人數(shù)約為一千四百萬，約占廣西總?cè)丝?1.3%，約占壯族人口總數(shù)的85%。京族、毛南族、仫佬族、瑤族、水族等少數(shù)民族主要人口分布廣西區(qū)內(nèi)。本文針對廣西區(qū)內(nèi)不同少數(shù)民族乳腺癌進行回顧性分析，以期獲得不同民族間乳腺癌患者特性。本次研究對象是在廣西壯族自治區(qū)占有相當數(shù)量的比重少數(shù)民族，以此為研究主體，對少數(shù)民族女性乳腺癌病理學(xué)特征，治療過程以及相關(guān)預(yù)后等特性，進行相關(guān)收集分析，以期為后繼臨床診療活動提供必要的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料

收集整理2014 年01 月01 日至2019 年07 月31 日期間就診于廣西壯族自治區(qū)廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院乳腺病科，根據(jù)納入標準和排除標準共收錄189 例初治乳腺癌患者，排除失訪患者后，錄入有效數(shù)據(jù)共166 患者，其中壯族80 例，瑤族38 例，水族13 例，仫佬族12 例，苗族8 例，京族6例，仡佬族4 人，毛南族和侗族各3 人，上述患者分布于廣西西部和北部各個地(縣)市。本研究以病理學(xué)確診后開始隨訪，截止隨訪時間為2019 年07月31 日，本研究隨訪時間為6-60 個月，中位隨訪時間為41.19 個月，采用門診、住院、電話隨訪方式，166 例獲得全程隨訪，占比87.8%。

納入標準：(1)接受手術(shù)治療的非漢族女性乳腺癌患者，且臨床資料相對完整；(2)術(shù)后病理確診為浸潤性乳腺癌，并有腫瘤大小、淋巴結(jié)數(shù)目、免疫組織化的ER、PR、HER-2 及Ki-67 以及Fish 擴增檢測結(jié)果；(3)手術(shù)后均根據(jù)患者的不同分子分型及術(shù)后分期按“衛(wèi)生部醫(yī)政司出版的2011 年版《乳腺癌診療規(guī)范》簡要說明”進行相應(yīng)的化療、放療及內(nèi)分泌治療[7];(4)患者本人戶籍所在地為廣西壯族自治區(qū)或在廣西地區(qū)出生并長期居住。排除標準：(1)乳腺癌之前已經(jīng)確診患有其他惡性腫瘤；(2)診斷為乳腺原位癌；(3)病理結(jié)果不詳或者分子分型不完整；(4)因各種原因無法或者未能按《乳腺癌診療規(guī)范》進行治療的乳腺癌患者；(5)免疫組化提示Her-2(++)者未進一步進行熒光原位雜交技術(shù)(Fish ,fluorescence in situ hybridization)檢測，或者進行檢測仍不確定Her-2 表達狀態(tài)的;(6)男性乳腺癌;(7)因復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移性乳腺癌入院治療者。

乳腺癌分子分型是根據(jù)術(shù)后常規(guī)切片病理免疫組織化學(xué)法檢測的結(jié)果進行( 組織穿刺或者快速冰凍病理檢查排除)。乳腺癌分子分型簡化分為4 種，依據(jù)免疫組化中的ER、PR、Her-2、Ki-67 相關(guān)表達情況，分為Luminal A 型、Luminal B 型、Her-2 過表達型以及三陰型。(1)Luminal A型：依據(jù)乳腺癌病理免疫組織化學(xué)法提示ER 或者PR 陽性，Her-2 陰性，Ki-67<14%。(2)Luminal B型：依據(jù)乳腺癌病理免疫組織化學(xué)法提示ER 或者PR 陽性，Her-2 陰性以及Ki-67 ≥14%；ER或者PR 陽性，Her-2 過表達，以及Ki-67 任意表達。(3)Her-2 過表達型：依據(jù)乳腺癌病理免疫組織化學(xué)法提示ER、PR 陰性，Her-2 過表達，以及任意Ki-67 表達率。(4) 三陰型：依據(jù)乳腺癌病理免疫組織化學(xué)法提示ER、PR、Her-2 均為陰性，Ki-67 任意表達率。(Her-2 過表達定義為免疫組織化學(xué)法提示Her-2(+++) 或者Fish 基因擴增檢驗陽性)。

終點事件定于標準：(1)遠處轉(zhuǎn)移：影像學(xué)檢查提示遠處臟器轉(zhuǎn)移灶或者臟器轉(zhuǎn)移灶經(jīng)活檢提示乳腺來源轉(zhuǎn)移的，均視為遠處轉(zhuǎn)移。(2)局部區(qū)域性復(fù)發(fā)：手術(shù)治療結(jié)束后開始，影像學(xué)檢查或者局部活檢病理提示為患側(cè)乳腺、胸壁及區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)的，均視為局部復(fù)發(fā)標志。(3)總生存時間(OS,overall survival)指手術(shù)后起至隨訪截止時間或者患者因乳腺癌導(dǎo)致死亡的時間。(4) 無病生存時間(DFS ,disease-free survival)是指手術(shù)后開始至出現(xiàn)局部區(qū)域性復(fù)發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移的時間。

1.2 統(tǒng)計學(xué)方法

本研究使用SPSS 25.0 版本軟件進行相關(guān)的統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料之間的比較采用χ2檢驗進行數(shù)據(jù)處理，通過Graphpad Prism 8.0 軟件繪制Kaplan-Meier 生存曲線，并進行l(wèi)og-rank 檢驗對不同因素之間的OS 和DFS 進行檢驗。所有研究數(shù)據(jù)差異有統(tǒng)計學(xué)意義的值均取P<0.05 進行檢驗。

2 結(jié)果

本次回顧性分析共納入2014 年01 月01日到2019 年07 月31 日期間確診的初治乳腺癌 患 者189 例，其 中 壯 族93 例(49.21%)，瑤 族41 例(21.69%)，水 族16 例(8.46%)，仫 佬 族13例(6.88%)，苗 族9 例(4.76%)，京 族6 例(3.17%)，仡佬族5 人(2.64%)，毛南族和侗族各3 人(0.16%)。其中失訪人數(shù)23 人，占比12.2%，其中壯族失訪13例，瑤族3 例，其他民族失訪7 例。本次研究中，將上述患者分為三組分別為：壯族組、瑤族組和其他民族組。在終點事件統(tǒng)計中，局部復(fù)發(fā)有9 人，其中壯族5 例，瑤族2 例，其他民族2 例。遠處轉(zhuǎn)移45 人，其中壯族21 例，瑤族15 例，其他民族9 例。隨訪期間因乳腺癌死亡患者39 例，其中壯族22 例，瑤族11 例，其他民族6 例。

本次回歸性隨訪中患者年齡段為22-73 歲，中位年齡46.59 歲，年齡具體分布比例：其中已絕經(jīng)患者為93 人，占比56.0%，其中包括2 名因其他疾病切除卵巢的患者。未絕經(jīng)患者73 人，占比為44.0%。根據(jù)AJCC(美國腫瘤研究聯(lián)合委員會)乳腺癌分期標準進行TNM 分期，166 例少數(shù)民族乳腺癌患者中Ⅰ期36 例，Ⅱ期54 例，Ⅲ期76 例。

2.1 病理學(xué)特征

對于本次回顧性分析的所有病理結(jié)果均以腫瘤切除術(shù)后常規(guī)病理結(jié)果為準，穿刺和冰凍病理結(jié)果僅做參考。所有166 名患者浸潤性導(dǎo)管癌132例，粘液癌15 例，浸潤性小葉癌8 例，乳頭狀癌5例，髓樣癌2 例，硬癌1 例，腺癌1 例，鱗狀細胞癌和腺樣囊性癌各1 例，浸潤性特殊癌占比16.9%。其中浸潤性導(dǎo)管癌中有3 例為微浸潤，小葉癌有1 例。結(jié)合免疫組化及Fish 基因擴增檢驗發(fā)現(xiàn)Luminal A 型56 例，Luminal B 型50 例，Her-2 過表達型28 例；三陰型：32 例。激素受體依賴性占比為63.9%，ki-67 百分比大于14%有127 例，約占60.8%。115 例腋窩淋巴轉(zhuǎn)移陽性患者均性腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)，其中腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目大于等于4 顆以上為50 例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目最多的一位患者有33 顆淋巴結(jié)發(fā)現(xiàn)癌轉(zhuǎn)移。經(jīng)統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)：腫瘤大小(T 分期)和腋窩淋巴結(jié)狀況(N 分期)在不同民族分組中差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。不同病理分子分型在不同民族分組中存在統(tǒng)計學(xué)差異，P值為0.03。見表1。

2.2 治療方法

2.2.1 手術(shù)治療

166 例乳腺癌患者中，有47 例患者初次就診時因腫過大失去手術(shù)機會或者保乳機會而先行新輔助或者解救化療。最終166 例患者均得以行根治性手術(shù)切除，乳腺癌改良根治術(shù)127 例，保留乳房的乳腺癌切除術(shù)22 例，保留乳房的乳腺癌切除術(shù)+腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)10 例，保留乳房的乳腺癌切除術(shù)+前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)12 例，其他手術(shù)方式包括：根治性切除術(shù)+假體植或擴張器入術(shù)13 例，假體聯(lián)合自體組織瓣重建術(shù)2 例，帶蒂背闊肌乳房重建術(shù)2 例。手術(shù)效果較為理想，術(shù)中未見嚴重并發(fā)癥，術(shù)后常見并發(fā)癥主要有：3 例切口局部愈合不良或者小范圍皮膚壞死，經(jīng)清創(chuàng)縫合后均可愈合；2 例假體植入后出現(xiàn)血清腫，1 例假體植入后伴感染，經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)。其他患者無明顯早期手術(shù)并發(fā)癥。經(jīng)統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)(見表2)，手術(shù)方式在不同民族組中差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表2 少數(shù)民族乳腺癌患者治療方法分析

2.2.2 化學(xué)治療

所有入組166 例患者中所有患者均接受化療，接受新輔助化療的患者55 例，約占33.13%，所有接受新輔助化療患者均達到部分緩解或者病理完全緩解，其中達到病理完全緩解患者15 例，約占9%。111 例患者接受術(shù)后輔助化療，因各種原因未能完成化療計劃的患者有11 例(但是完成4 個周期以上)，約占6.67%。具體化療方案均按《乳腺癌診療規(guī)范》制定?；熯^程約84.3%患者發(fā)生各種不同程度不良反應(yīng)，其中有34 例患者因出現(xiàn)Ⅳ°不良反應(yīng)，有11 例患者因出現(xiàn)不良反應(yīng)至化療藥物減量，最常見的為骨髓抑制和手足綜合癥。經(jīng)統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)(見表2)，化療強度在不同民族組中差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.2.3 內(nèi)分泌治療

本次觀察對象中有124 例激素受體陽性患者，均依據(jù)是否絕經(jīng)給予內(nèi)分泌治療。依據(jù)絕經(jīng)狀態(tài)分別予三苯氧胺加或者芳香化酶抑制劑(AI)或者卵巢功能抑制+三苯氧胺或者卵巢功能抑制+AI。其中有9 例進行內(nèi)分泌治療的患者接受卵巢切除手術(shù)抑制其功能(包括2 例術(shù)前因其他良性疾病切除卵巢)，16 例患者選擇藥物抑制卵巢功能。其中1 例患者內(nèi)分泌治療半年后自行停藥出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)； 2 例絕經(jīng)前患者在藥物去勢治療后內(nèi)分泌治療期間出現(xiàn)潮熱、煩躁、易疲勞等不適，隨訪期間對其調(diào)整內(nèi)分泌治療方案，其不良反應(yīng)明顯減輕和好轉(zhuǎn)。其他34 例內(nèi)分泌治療患者有輕微的煩躁不適等癥狀。經(jīng)統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)(見表2)，內(nèi)分泌治療方式在不同民族組中差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.2.4 生存分析

2.2.4.1 總生存率(OS)分析

2014 年01 月01 日到2019 年07 月31 日 間 隨訪分析的166 例患者中，共40 例出現(xiàn)因乳腺癌死亡事件，最終計算得出1 年總生存率為97.59%，3 年總生存率為85.54%，5 年總生產(chǎn)率為75.90%。壯族組3 年OS 為86.25%，5 年OS 為73.75%；瑤族3 年OS為84.21%，5 年OS 為73.68%；其他民族3 年OS 為85.42%，5 年OS 為81.25%?？偵媛试诓煌褡褰M間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，P>0.05，見圖1。

2.2.4.2 無病生存率(DFS)分析

納入隨訪分析的166 例患者中，出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)者為21 例，出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移的患者為29 例，最終計算得出1 年無病生存率為95.15%，3 年無病生存率為80.72%，5 年無病生存率為71.08%。無病生存率在不同民族組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，P>0.05，見圖2。

2.2.4.3 通過log-rank 檢驗發(fā)現(xiàn)(見表3)

表3 不同組別間總生存率和無病生存率之間比較

不同民族組之間的OS 和DFS 差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.2.4.4 通過COX 多因素風險分析提示(見表4)

表4 多變量COX 回歸分析預(yù)后因素

乳腺癌患者的T 分期、N 分期、以及是病理分子分型是OS 和DFS 獨立預(yù)后因素。化療周期數(shù)是乳腺癌患者OS 的獨立預(yù)后因素；內(nèi)分泌治療方式不同是乳腺癌患者DFS 的獨立預(yù)后因素。

3 討論

乳腺癌是女性發(fā)病率最高惡性腫瘤，也是女性因癌癥死亡的首要原因。中國乳腺癌發(fā)病率的增速全球第一。隨著國家“健康中國2030”規(guī)劃綱要的提出，制定將總體癌癥5 年生存率提高15%目標[7]。為應(yīng)對實現(xiàn)這一目標，近年來我國乳腺癌治療發(fā)生了許多積極變化。廣西地區(qū)地理環(huán)境相對封閉，社會經(jīng)濟發(fā)展不均衡，少數(shù)民族散布聚居等特點，是乳腺癌可能出現(xiàn)腫瘤異質(zhì)性和預(yù)后差異性特定因素[8]。所以聚焦探索廣西地區(qū)少數(shù)民族乳腺癌病理特征和生存預(yù)后有著很強的現(xiàn)實意義。

本次回顧性分析統(tǒng)計不同少數(shù)民族乳腺癌的發(fā)病人數(shù)，與以往報道不同是，本次報道少數(shù)民族大部分是人口總數(shù)少于萬人以下的少數(shù)民族，部分少數(shù)民族僅存在于廣西地區(qū)，如京族、水族等，是首次報道與描述該少數(shù)民族乳腺癌特征。其次我們描述本次調(diào)查對象病理學(xué)特征，人為設(shè)組并進行組間對比，結(jié)果顯示除了分子分型的病理學(xué)特征外，其他相關(guān)特征差異無統(tǒng)計學(xué)意義。但是和現(xiàn)有數(shù)據(jù)進行比較時，我們還是發(fā)現(xiàn)了一些問題。首先T分期偏高，T2 以上患者占據(jù)總?cè)藬?shù)的72.89%，明顯高于既往報道過的其他民族的[9]。隨著“兩癌篩查”普及以及農(nóng)村女性參與程度的提高，廣西偏遠地區(qū)女性T 分期偏高這一現(xiàn)象有望得到緩解。相對T 分期明顯畸高，N 分期確趨于平緩，腋窩淋巴結(jié)陽性患者占比為69.27%，腋窩淋巴結(jié)4 枚以上患者占比30.12%，這與以往報道中腫瘤大小與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)呈正相關(guān)的描述不符[10]。

目前有證據(jù)顯示乳腺腫瘤整形保乳術(shù)相對于乳房切除術(shù)在多個方面有著優(yōu)勢[11]。本次回顧性分析發(fā)現(xiàn)約60%整形保乳術(shù)發(fā)生在2017-2019 年，隨著證據(jù)級別增強，后續(xù)整形保乳術(shù)開展會越來越多?；熓墙櫺匀橄侔┤碇委煹闹饕椒ㄖ?，臨床有效率可達到65%-90%，回顧性分析發(fā)現(xiàn)全部患者接受含蒽環(huán)和(或者)含有紫衫類化療藥物的一線方案[12]，未發(fā)現(xiàn)新輔助化療或者術(shù)后輔助化療疾病進展患者，全部入組患者對含蒽環(huán)和(或者)含有紫衫類化療藥物的一線方案敏感。當然在化療藥物敏感的同時，化療相關(guān)不良反應(yīng)也呈現(xiàn)出來，觀察到最多的Ⅳ°不良反應(yīng)是骨髓抑制和手足綜合征，是導(dǎo)致化療藥物減量和化療延遲的重要原因。對患者影響范圍最為廣泛最嚴重的不良反應(yīng)為胃腸道不良反應(yīng)，以致少數(shù)患者因此停用或放棄化療治療。內(nèi)分泌治療是激素受體陽性乳腺癌患者重要的治療手段。部分患者在內(nèi)分泌治療后逐漸出現(xiàn)對藥物的抵抗，出現(xiàn)這種耐藥的主要原因是雌激素表觀遺傳學(xué)的改變以及信號通路的異常[13,14]。本次觀察對象約74.70%HR 陽性患者接受內(nèi)分泌治療，未出現(xiàn)患者因內(nèi)分泌治療不良反應(yīng)出現(xiàn)停藥或者中斷治療的現(xiàn)象。

本次回顧性分析統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)廣西邊遠地區(qū)少數(shù)民族乳腺癌患者初次就診時局部腫物偏大、臨床分期偏晚，激素受體陽性患者比例較低，5 年總生存率和無病生存率低于全國平均水平[15]，同時各不同民族之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。雖然初診時基線存在一定差異，但是總的生存預(yù)后沒有與之對應(yīng)的結(jié)果，該原因尚未研究清楚，需要進一步深入研究。