蔡偉，姜坤元，束越，王繼洲，張樹庚，尹大龍

中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院)肝膽外科，安徽 合肥 230036

肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma， ICC)是指肝內(nèi)各級(jí)膽管樹上皮細(xì)胞發(fā)生的惡性腫瘤[1-2]，包括起源于鄰近肝門的肝內(nèi)部分的二級(jí)膽管、肝段膽管及其附屬管周腺體的惡性腫瘤(肝門周圍型ICC)，以及在肝臟外周部位生長(zhǎng)、來(lái)自肝段以下膽小管(小葉間膽管和細(xì)膽管)上皮的惡性腫瘤(外周型ICC)[3]。ICC的發(fā)病率在全世界范圍內(nèi)呈逐年上升的趨勢(shì)，僅次于肝細(xì)胞性肝癌，占原發(fā)性肝臟惡性腫瘤的5%～20%[2-4]。ICC惡性程度高、發(fā)病隱匿、侵襲性強(qiáng)，僅有約1/3的病人有接受外科手術(shù)的機(jī)會(huì)[5]。雖然ICC病人可以選擇包括消融、肝動(dòng)脈栓塞化療(TACE)等多種治療手段，但是總體而言：外科手術(shù)切除是唯一有可能治愈的手段[6]。目前臨床工作中采用腹腔鏡和開放手術(shù)兩種方法治療ICC，但是腹腔鏡手術(shù)治療ICC的有效性和安全性仍存在爭(zhēng)議，本研究對(duì)兩種手術(shù)方式的安全性進(jìn)行了臨床分析，現(xiàn)報(bào)告如下。

資料與方法

一、一般資料及納入排除標(biāo)準(zhǔn)

回顧性分析2019年1月至2021年12月中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝膽外科收治的符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的病人共38例，所有病人術(shù)前均經(jīng)上腹部增強(qiáng)CT或MRI檢查，術(shù)后病理證實(shí)為膽管細(xì)胞癌。納入標(biāo)準(zhǔn)：成功施行肝臟手術(shù)切除的ICC病人，術(shù)后病理證實(shí)為膽管細(xì)胞癌。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)中探查提示腫瘤已廣泛轉(zhuǎn)移而終止手術(shù)；(2)術(shù)后病理為肝細(xì)胞性肝癌、肝細(xì)胞性肝癌-ICC混合型等其他病理類型的肝臟腫瘤。本研究通過我院醫(yī)學(xué)研究倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批件號(hào)：2022-RE-183)，所有病人或其家屬均于術(shù)前簽署了手術(shù)知情同意書。

二、手術(shù)方法

所有病人均采用平臥位和氣管內(nèi)插管全身麻醉，根據(jù)病人具體情況采用腹腔鏡手術(shù)和開腹手術(shù)。腹腔鏡手術(shù)選擇臍旁置入觀察孔Trocar、圍繞擬切除肝段弧形分布剩余Trocar，采用四孔或五孔法，氣腹壓13～15 mmHg；開腹手術(shù)選擇上腹部反“L”形切口。根據(jù)腫瘤部位選擇相應(yīng)的根治性切除和淋巴結(jié)清掃范圍，腹腔鏡肝切除手術(shù)按照標(biāo)準(zhǔn)化操作流程進(jìn)行[7]。

三、觀察指標(biāo)及判斷標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組病人的手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量和輸血量、術(shù)后住院時(shí)間、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況以及是否出現(xiàn)肝切除術(shù)后肝衰竭(posthepatectomy liver failure，PHLF)。根據(jù)術(shù)后并發(fā)癥Clavien-Dindo系統(tǒng)分級(jí)[8]，將Ⅲ級(jí)以上并發(fā)癥定義為嚴(yán)重并發(fā)癥。將超過3段的肝切除定義為大范圍肝切除術(shù)[9]。PHLF的定義參照2011年由國(guó)際肝臟手術(shù)研究小組提出的標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后第5天或者以后出現(xiàn)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)升高(或者需要凝血因子來(lái)維持正常INR)和高膽紅素血癥，剔除膽道梗阻等其他可以引起生化和臨床改變的因素[10]。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、兩組病人基線資料比較

所有38例病人均成功施行了肝臟切除手術(shù)，其中開腹手術(shù)23例、腔鏡手術(shù)15例，兩組病人在手術(shù)過程中未進(jìn)行膽管/血管重建，兩組病人均未出現(xiàn)術(shù)后出血和感染，術(shù)后病理證實(shí)切緣均為陰性，圍手術(shù)期無(wú)死亡病例的發(fā)生。開放手術(shù)組的年齡為63.0(54.0，68.0)歲，腹腔鏡手術(shù)組的年齡為66.0(61.0，71.0)歲。兩組病人中，男性的數(shù)量均明顯多于女性(開放手術(shù)組男性病人占73.9%，腹腔鏡手術(shù)組男性病人占66.7%)。開放手術(shù)組有7例病人合并乙型肝炎病毒感染，而腹腔鏡手術(shù)組為4例，兩組病人肝炎背景之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.622)；但是開放手術(shù)組有2例病人合并肝膽管結(jié)石病，而腹腔鏡手術(shù)組無(wú)此類病人，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.014)。兩組病人術(shù)前的肝功能水平(P=1.000)和腫瘤直徑(P=0.335)之間的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(表1)

表1 納入研究病人的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和圍手術(shù)期結(jié)果

二、兩組病人手術(shù)安全性比較

腹腔鏡手術(shù)組的手術(shù)時(shí)間為175(130，312)min，而開放手術(shù)組的手術(shù)時(shí)間為240(200，293)min，前者要短于后者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.019)。開放手術(shù)組的輸血量為0(0，400)mL，而腹腔鏡手術(shù)組的輸血量為0(0，0)mL，前者要多于后者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。開放手術(shù)組術(shù)后12例出現(xiàn)胸腔積液、2例出現(xiàn)膽漏、1例出現(xiàn)PHLF(經(jīng)輸血漿、保肝等對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn))，而腹腔鏡手術(shù)組術(shù)后有4例出現(xiàn)胸腔積液、1例出現(xiàn)膽漏、無(wú)PHLF的發(fā)生，兩組術(shù)后并發(fā)癥中，胸腔積液之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.021)，而另外兩種差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.659和P=0.101)，膽漏病人均經(jīng)保守治療后痊愈。開放手術(shù)組術(shù)后的住院時(shí)間為11(8，15) d，腹腔鏡手術(shù)組術(shù)后的住院時(shí)間為10(7，14) d，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.374)。(表2)

表2 兩組病人手術(shù)相關(guān)指標(biāo)的比較

討 論

一、ICC的危險(xiǎn)因素和影像學(xué)診斷

ICC的發(fā)生是一個(gè)多因素的過程，尚無(wú)研究證實(shí)其明確病因，常見的危險(xiǎn)因素包括肝炎病毒感染、肝膽系統(tǒng)寄生蟲、膽道系統(tǒng)膽石癥、糖尿病以及特定化學(xué)藥物損害等，這些危險(xiǎn)因素主要引起膽道炎癥并增加了細(xì)胞癌變可能[11-12]。本組病人當(dāng)中，有11例合并乙型肝炎病毒感染，2例合并肝膽管結(jié)石。影像學(xué)檢查是臨床診斷ICC的重要方法、也是進(jìn)行術(shù)前評(píng)估最主要的依據(jù)。由于各種方法各具特點(diǎn)，臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)該優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)、采用不同的方法來(lái)全面評(píng)估。超聲檢查：ICC的普通超聲檢查圖像不具有特異性，尚無(wú)法準(zhǔn)確診斷[4]。超聲造影檢查可動(dòng)態(tài)反映病灶內(nèi)部的血流灌注情況，ICC在超聲造影下增強(qiáng)的持續(xù)時(shí)間較短，通常在門脈相早期甚至動(dòng)脈相晚期即呈低增強(qiáng)，消退的程度也更為徹底，延遲期呈無(wú)增強(qiáng)，即“黑洞征”，可與其他肝臟惡性腫瘤相鑒別，對(duì)肝膽管細(xì)胞癌具有較好的診斷效能[11，13-14]。增強(qiáng)CT和增強(qiáng)MRI檢查在ICC的診斷中，均具有一定診斷效能，兩者進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn)MRI的診斷符合率與靈敏度更高，對(duì)ICC的檢查更準(zhǔn)確，且圖像分辨率更清晰，細(xì)節(jié)顯示更為出色，圖像質(zhì)量高于CT，為ICC的臨床診斷提供豐富、可靠的依據(jù)，應(yīng)為優(yōu)先的檢查手段[15]。磁共振胰膽管造影有助于進(jìn)一步明確膽道走行結(jié)構(gòu)，從而明確腫瘤的解剖范圍。正電子發(fā)射斷層顯像-CT(PET-CT)對(duì)ICC的診斷靈敏度較高，但通常不作為診斷ICC的標(biāo)準(zhǔn)方法，因?yàn)槿魏紊婕案闻K的腺癌都可能呈PET高攝取而影響診斷[11]。PET-CT應(yīng)該作為發(fā)現(xiàn)全身其他部位的轉(zhuǎn)移灶或者判定原發(fā)灶以排除肝轉(zhuǎn)移癌的檢查方法[4，12]。

二、ICC的手術(shù)方式選擇

ICC的侵襲能力強(qiáng)、惡性程度高，不可切除的病人預(yù)后很差：5年生存率不足5%，對(duì)于能夠施行根治性切除手術(shù)的病人，其5年生存率高者為30%左右[16-17]。因此，對(duì)于有機(jī)會(huì)接受外科手術(shù)的ICC病人而言，應(yīng)積極地行根治性手術(shù)。腹腔鏡手術(shù)相對(duì)于傳統(tǒng)開腹手術(shù)具有特殊的視角和放大的視野，可以實(shí)現(xiàn)微創(chuàng)操作、減少術(shù)中損傷，在ICC的治療中已廣泛開展。但是，由于大多數(shù)ICC病人在就診時(shí)已處于中晚期，手術(shù)過程涉及大范圍肝切除和(或)血管重建，以及廣泛的淋巴結(jié)清掃，因此只有不足5%的病人具有施行腔鏡手術(shù)的機(jī)會(huì)[17-18]。一項(xiàng)來(lái)自意大利、采用傾向性評(píng)分匹配比較開腹肝切除和腔鏡肝切除治療ICC療效的研究結(jié)果顯示，兩組病人的圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率、死亡率、無(wú)瘤生存期、總生存期之間的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是腹腔鏡肝切除組的病人創(chuàng)傷小、恢復(fù)快[19]。另一項(xiàng)國(guó)內(nèi)多中心研究采用回顧性橫斷面研究方法分析了62例腔鏡手術(shù)治療ICC病人的臨床病理資料，無(wú)中轉(zhuǎn)開腹、術(shù)后肝衰竭、圍手術(shù)期死亡病例的出現(xiàn)，有2例病人發(fā)生了Clavien-Dindo分級(jí)Ⅲ級(jí)并發(fā)癥、予對(duì)癥治療后均好轉(zhuǎn)，結(jié)果證實(shí)對(duì)于微創(chuàng)操作經(jīng)驗(yàn)豐富的中心，采用腹腔鏡技術(shù)治療ICC是安全可行的[20]。在本研究中，有39.5%的病人進(jìn)行了腹腔鏡手術(shù)治療，研究結(jié)果顯示腹腔鏡手術(shù)組在手術(shù)時(shí)間、術(shù)中輸血量和術(shù)后出現(xiàn)胸腔積液方面，均要優(yōu)于開放手術(shù)組。腹腔鏡手術(shù)組無(wú)PHLF發(fā)生，并且術(shù)后住院時(shí)間要短于開放手術(shù)組，但是差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由于ICC非常容易侵犯肝臟周圍器官、組織和神經(jīng)，發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而失去根治性手術(shù)的機(jī)會(huì)[21]。因此采用腹腔鏡探查、聯(lián)合術(shù)中超聲的使用，可以明確是否存在ICC肝內(nèi)播散、腹膜和遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移等手術(shù)禁忌證，這是ICC病人采用腹腔鏡技術(shù)的另一個(gè)優(yōu)勢(shì)。一項(xiàng)采用機(jī)器人治療9例ICC病人的報(bào)告顯示：與傳統(tǒng)開腹手術(shù)相比，兩組的手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)中輸血量、并發(fā)癥發(fā)生率和住院費(fèi)用之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是機(jī)器人組的術(shù)后臥床時(shí)間和住院時(shí)間顯著短于開腹組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[22]。在未來(lái)，需要納入多中心的更多病人數(shù)據(jù)、開展前瞻性研究來(lái)評(píng)價(jià)腔鏡手術(shù)和機(jī)器人手術(shù)在ICC病人治療中的安全性和有效性，以提高循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

三、ICC的淋巴結(jié)清掃

研究顯示有15%～45%的ICC病人會(huì)出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(lymph node metastases， LMN)，目前LMN是ICC病人預(yù)后極差的危險(xiǎn)因素[23]。是否需要常規(guī)施行淋巴結(jié)切除術(shù)在ICC病人的手術(shù)治療中存在爭(zhēng)議。一項(xiàng)來(lái)自韓國(guó)、采用傾向性評(píng)分匹配的研究顯示[24]，在行肝切除手術(shù)中常規(guī)清掃淋巴結(jié)和不清掃淋巴結(jié)的兩組病人，無(wú)瘤生存期有輕度差異(常規(guī)清掃組的無(wú)瘤生存期長(zhǎng)，但是P=0.077)。但是總生存期方面，常規(guī)清掃組明顯優(yōu)于不清掃組[44.0(31.1～56.9)個(gè)月比90.0(51.1～158.9)個(gè)月]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。提示根治性手術(shù)應(yīng)包括適當(dāng)淋巴結(jié)清掃，這對(duì)于改善ICC病人的預(yù)后具有重要意義。最佳的淋巴結(jié)清掃術(shù)是切除所有區(qū)域的淋巴結(jié)，研究顯示ICC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移過程當(dāng)中最先累及的淋巴結(jié)群為肝十二指腸韌帶和肝動(dòng)脈周圍淋巴結(jié)[25]。對(duì)于來(lái)源于左肝的ICC，由于胃賁門部和胃小彎側(cè)有較高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，建議充分清掃；對(duì)于來(lái)源于右肝的ICC，建議常規(guī)清掃胰腺后方淋巴結(jié)[26]。美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)和國(guó)際肝臟癌癥協(xié)會(huì)(ILCA)指南推薦至少清掃6枚淋巴結(jié)[17]。但是，一項(xiàng)薈萃分析[27]的結(jié)果表明：無(wú)論ICC病人的淋巴結(jié)狀態(tài)如何，均不推薦進(jìn)行淋巴結(jié)清掃術(shù)，該研究結(jié)果顯示，淋巴結(jié)清掃組和未施行淋巴結(jié)清掃組總生存期、無(wú)瘤生存期和復(fù)發(fā)率的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是淋巴結(jié)清掃組的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率要顯著高于未施行淋巴結(jié)清掃組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，影響病人的預(yù)后。另一項(xiàng)傾向評(píng)分匹配研究[28]的結(jié)果同樣認(rèn)為：對(duì)ICC病人施行淋巴結(jié)清掃術(shù)并不能夠改善其總生存期，并且會(huì)增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率、延長(zhǎng)術(shù)后住院時(shí)間。本組研究顯示：兩組病人清掃淋巴結(jié)數(shù)量的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且不會(huì)對(duì)術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生產(chǎn)生影響。在未來(lái)，需要前瞻性、多中心臨床研究來(lái)探索如何更合理地選擇對(duì)ICC病人進(jìn)行淋巴結(jié)清掃術(shù)以及清掃的具體范圍和數(shù)目。

四、本研究的局限性

本研究旨在探討采用腹腔鏡技術(shù)進(jìn)行ICC外科手術(shù)治療的安全性，屬于回顧性單中心研究、樣本量較小，因隨訪時(shí)間較短且不完整，沒有展示病人術(shù)后隨訪的相關(guān)數(shù)據(jù)，故腹腔鏡手術(shù)治療ICC的有效性尚需進(jìn)一步探究。

ICC作為肝臟第二常見的惡性腫瘤，由于其惡性程度高、預(yù)后差，應(yīng)該提高該類病人的早期診斷率，使更多的病人有接受根治性手術(shù)的機(jī)會(huì)。腹腔鏡肝切除手術(shù)在技術(shù)上已日趨成熟，是ICC的一種安全可行的治療方式，對(duì)經(jīng)過甄選的病人，其在手術(shù)時(shí)間、術(shù)后恢復(fù)等方面甚至優(yōu)于開放手術(shù)。但是本研究系回顧性研究且樣本量較小，尚需擴(kuò)大病例數(shù)量來(lái)進(jìn)一步證實(shí)腹腔鏡手術(shù)的安全性和優(yōu)勢(shì)。外科醫(yī)生應(yīng)該根據(jù)病人的實(shí)際情況選擇相應(yīng)的手術(shù)方式，以提高疾病的治愈率，改善病人預(yù)后。此外，應(yīng)該加強(qiáng)ICC病人藥物治療的研究，通過規(guī)范、正確的綜合診治，提高ICC病人的診療水平、延長(zhǎng)病人的生命。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突