古力斯坦·卡迪爾，娜菲莎·艾力，古力加哪提·吾斯曼，周 敏，張 利

(1.新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院超聲科，新疆 烏魯木齊 830001；2.新疆軍區(qū)總醫(yī)院超聲診斷科，新疆 烏魯木齊 830000)

胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形是一種常見的先天性畸形疾病，其發(fā)病率占胎兒畸形的60%左右[1]，主要表現(xiàn)為無腦兒、脊柱裂、腦膨出等，是死胎及嬰兒死亡的重要原因之一[2]。因此，尋找能夠快速準(zhǔn)確地診斷胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形的相關(guān)指標(biāo)以指導(dǎo)臨床及時干預(yù)對改善胎兒結(jié)局具有重要意義。多模態(tài)超聲成像檢查即多種超聲模式結(jié)合，可全面觀察胎兒各部位的結(jié)構(gòu)狀態(tài)，能夠為胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形診斷提供依據(jù)[3]。甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)是一種腫瘤相關(guān)胎兒蛋白，游離-β-人絨毛膜促性腺激素(free-β-human chorionic gonadotropin，F(xiàn)-β-HCG)是由胎盤滋養(yǎng)層細胞分泌的一種糖蛋白，二者在既往研究中被證實可預(yù)測胎兒開放性神經(jīng)管缺陷，但血清AFP、F-β-HCG水平對中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形的診斷缺乏靈敏度和指向性[4-5]。鑒于此，本研究將多模態(tài)超聲成像與母體血清AFP、F-β-HCG水平相結(jié)合，分析多模態(tài)超聲成像聯(lián)合母體血清AFP、F-β-HCG水平對胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形的診斷價值，旨在為臨床診斷孕早期胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形提供新思路。

1資料與方法

1.1研究對象

選取本院2019年1月至2020年6月收治的可疑孕早期單胎胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形的148例孕婦為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)如下：①均具有胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形的可疑因素[6]，包括胎兒頸項透明層(nuchal translucency,NT)增厚、低葉酸(葉酸水平<7.6nmol/L)、不良孕育史、職業(yè)危害、家庭畸形史、接觸化學(xué)劑或化學(xué)輻射等因素；②均為單胎；③入選時孕周≤12周；④均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①胎兒合并其它部位畸形；②孕婦伴有嚴(yán)重心、肝、腎、肺疾病；③非自然妊娠者；④伴有精神或認知障礙；⑤無法配合本研究者。本研究已通過倫理委員會審批(審批號201812-002)。

1.2超聲檢查

本研究中多模態(tài)超聲成像檢查包括二維超聲經(jīng)腹檢查、二維超聲經(jīng)陰道檢查、三維超聲經(jīng)腹檢查以及三維超聲經(jīng)陰道檢查模式。孕婦均于納入研究后次日分別采用DW-T6二維彩超診斷儀[大為醫(yī)療(江蘇)有限公司生產(chǎn)]和Pundit 250 Array三維超聲成像儀(瑞士Proceq公司生產(chǎn))進行檢查，囑孕婦取仰臥位，經(jīng)腹檢查探頭頻率為2.0～5.0MHz，經(jīng)陰道檢查探頭頻率為3.5～7.5MHz，對胎兒頭顱、腦部、顏面部、頸部、胸部、腹部、臀部、四肢、心臟、脊柱等進行檢查，獲取其二維圖像及三維立體圖像。胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形情況由3名臨床經(jīng)驗>10年的醫(yī)師共同判定，若判斷結(jié)果一致認為胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形，則記為胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形；若判斷結(jié)果不一致則由科室主任進一步判定。

1.3血清AFP、F-β-HCG水平檢測

孕婦于納入研究后次日采集早晨空腹靜脈血4mL，離心取上清液，采用CF10全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及配套試劑檢測孕婦血清AFP、F-β-HCG水平，儀器和試劑盒均由武漢明德生物科技股份有限公司生產(chǎn)，結(jié)果判定參照說明書。

1.4觀察指標(biāo)

本研究觀察指標(biāo)如下：①胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形判斷方法參照《實用臨床兒科學(xué)》中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[7]，觀察胎兒尸檢或孕婦分娩后新生兒檢查結(jié)果并將其作為 “金標(biāo)準(zhǔn)”，統(tǒng)計胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形的“金標(biāo)準(zhǔn)”結(jié)果；②對比胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形者母體多模態(tài)超聲檢出畸形率，以及胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形者和發(fā)育正常者母體血清AFP、F-β-HCG水平；③分析多模態(tài)超聲成像聯(lián)合母體血清AFP、F-β-HCG水平對胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形的診斷價值，其中任一指標(biāo)診斷胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形陽性即認為聯(lián)合診斷陽性，所有指標(biāo)均診斷胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形陰性即認為聯(lián)合診斷陰性。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法

2結(jié)果

2.1研究對象的一般情況

本研究納入的148例孕婦年齡為22～39歲，平均(28.02±5.60)歲；入選時孕周為6～11周，平均(8.92±2.52)周；孕前體質(zhì)量指數(shù)為15.38～28.79kg/m2，平均(22.25±3.48)kg/m2；初產(chǎn)婦85例，經(jīng)產(chǎn)婦63例；胎兒性別：男78例，女70例；胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形的可疑因素：NT增厚23例，低葉酸水平36例，不良孕育史21例，家庭畸形史9例，接觸化學(xué)劑或化學(xué)輻射59例。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形“金標(biāo)準(zhǔn)”結(jié)果顯示，148例胎兒中共有25例患中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形(16.89%)，其中腦積水3例、無腦兒2例、顱腦畸形5例、腦膨出2例、全前腦5例、脊柱裂6例、脊柱側(cè)彎2例；123例中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育正常。

2.2胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形者母體多模態(tài)超聲檢出情況

多模態(tài)超聲成像檢查擬診斷為胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形23例(腦積水3例、無腦兒2例、顱腦畸形5例、腦膨出2例、全前腦3例、脊柱裂6例、脊柱側(cè)彎2例)，其中15例經(jīng)“金標(biāo)準(zhǔn)”診斷為胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形。經(jīng)Kappa一致性檢驗發(fā)現(xiàn)，胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形者母體多模態(tài)超聲成像檢出情況與“金標(biāo)準(zhǔn)”結(jié)果一致性良好(Kappa=0.874，P<0.05)，見表1。

表1 “金標(biāo)準(zhǔn)”與多模態(tài)超聲成像結(jié)果

2.3胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形者和發(fā)育正常者母體血清AFP、F-β-HCG水平的比較

胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形者母體血清AFP、F-β-HCG水平均高于胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育正常者母體，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(U值分別是28.449、18.612，P<0.05)，見表2。

表2 胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形和發(fā)育正常者母體血清AFP、F-β-HCG水平的比較[M(Q1,Q3)]

2.4多模態(tài)超聲成像聯(lián)合母體血清AFP、F-β-HCG水平對胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形的診斷價值

多模態(tài)超聲成像與母體血清AFP、F-β-HCG水平聯(lián)合診斷胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形的靈敏度為96.00%，AUC為0.928，均明顯高于單獨診斷，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(靈敏度：χ2=9.441，P=0.002；χ2=12.578，P<0.001；χ2=10.965，P=0.001；AUC：Z=2.698，P=0.007；Z=3.131，P=0.002；Z=2.936，P=0.003)；特異度與單獨診斷對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.240，P=0.624；χ2=0.057，P=0.811；χ2=1.070，P=0.301)，見圖1和表3。

圖1 多模態(tài)超聲成像聯(lián)合母體血清AFP、F-β-HCG水平診斷胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形的ROC曲線

3討論

3.1探討胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形準(zhǔn)確診斷方法的臨床意義

本研究148例胎兒中，共有25例中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形，胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形占比為16.89%，稍低于鄭菊等人的報道(24.90%)[8]，這可能與孕婦健康狀況、生活習(xí)慣等差異有關(guān)，也說明可疑孕早期單胎胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形的孕婦會存在一定比例的胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形。胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形會嚴(yán)重影響胎兒的生命安全，且會給孕婦造成嚴(yán)重的心理壓力[9]。因此，孕早期如何準(zhǔn)確地對胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形進行產(chǎn)前診斷以改善妊娠結(jié)局已經(jīng)成為臨床關(guān)注的重點話題。

表3 多模態(tài)超聲成像聯(lián)合母體血清AFP、F-β-HCG水平對胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形的診斷價值

3.2多模態(tài)超聲成像、母體血清AFP、F-β-HCG指標(biāo)有助于診斷胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形

本研究顯示，胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形者母體多模態(tài)超聲成像檢出畸形情況與“金標(biāo)準(zhǔn)”結(jié)果一致性良好，且胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形者母體血清AFP、F-β-HCG水平均高于胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育正常者。多模態(tài)超聲成像檢查集合了多種超聲檢查方式的優(yōu)勢，可清晰顯示胎兒各肢體發(fā)育情況，可協(xié)助臨床診斷胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形[10-11]。AFP在孕早期由卵黃囊生成，在正常人血中含量較低，當(dāng)胎兒患有開放性神經(jīng)管畸形時，胎兒神經(jīng)管前后孔閉合不全，可導(dǎo)致AFP從胎兒體內(nèi)漏入母體血清中[12]，因此發(fā)生胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形的孕婦血清AFP水平高于中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育正常者。F-β-HCG是由胎盤滋養(yǎng)細胞分泌而成的亞結(jié)構(gòu)特異分子，母體血清F-β-HCG水平偏高可能與胎兒染色體異常、神經(jīng)管缺陷等有關(guān)[13]，因此發(fā)生胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形的孕婦血清F-β-HCG水平較高。

3.3多模態(tài)超聲成像聯(lián)合母體血清AFP、F-β-HCG水平對胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形的診斷價值

本研究還顯示，多模態(tài)超聲成像聯(lián)合母體血清AFP、F-β-HCG水平對胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形具有更高的診斷價值，其靈敏度和AUC均明顯高于單獨診斷，特異度與單獨診斷相近。多模態(tài)超聲成像是臨床診斷胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形的常用方法，但由于超聲檢查多以胎兒形態(tài)學(xué)為基礎(chǔ)，因此胎兒體位變化、羊水量等因素均會影響診斷結(jié)果，且超聲無法準(zhǔn)確診斷染色體遺傳性疾病等與胎兒形態(tài)變化無關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)畸形，存在一定的漏診幾率[14]。AFP是胎兒特異性糖蛋白，其水平增高提示胎兒可能存在神經(jīng)管缺陷或其他異常情況，因此母體血清AFP水平可作為診斷胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形的生物學(xué)標(biāo)志物，但其準(zhǔn)確性會受到孕周、母體健康狀況等因素的影響，因此單獨使用母體血清AFP水平診斷胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形的準(zhǔn)確率有待提高[15]。母體血清F-β-HCG水平可間接反映胎兒生長發(fā)育情況，對胎兒染色體異常、神經(jīng)管畸形均有一定的診斷價值，但存在一定的漏診率或誤診率[13]，需聯(lián)合其他指標(biāo)診斷胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形。本研究將多模態(tài)超聲成像與母體血清AFP、F-β-HCG水平聯(lián)合應(yīng)用，在不降低特異度的前提下有效增加了靈敏度和AUC，提高了對胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形的診斷價值。

3.4結(jié)論

綜上所述，發(fā)生胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形的孕婦多模態(tài)超聲成像有明顯表現(xiàn)，且其血清AFP、F-β-HCG水平相較于未發(fā)生胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形的孕婦均偏高。多模態(tài)超聲成像、母體血清AFP、F-β-HCG水平對胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形均有一定的診斷價值，三者聯(lián)合診斷的診斷價值更高，值得臨床推廣應(yīng)用。