鄭胡忠，林一禾，金緯緯

(溫州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院婦科，浙江 溫州 325000)

子宮內(nèi)膜增生(endometrial hyperplasia，EH)是一種以子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)結(jié)構(gòu)增生為特征的病理狀態(tài)，多見于圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后女性。從EH不伴非典型增生到子宮內(nèi)膜非典型增生(atypical endometrial hyperplasia，AEH)，再到子宮內(nèi)膜癌(endometrial carcinoma，EC)是一個連續(xù)的病理變化過程[1]。文獻報道EH發(fā)展至EC的平均時間約為10年，而AEH發(fā)展至EC的平均時間顯著縮短，約為4.1年[2]。研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前診斷為EH特別是AEH的女性在子宮切除術(shù)時約40%的患者最終被確診為EC[3]。此外，復(fù)雜型EH婦女在確診EH后第4年、第9年和第19年進展為EC的累積風(fēng)險分別為1.2%、1.9%和4.6%，不典型EH婦女分別為8.2%、12.4%和27.5%[4]。因此，分析EH和EC的臨床資料，探索EH進展為EC的相關(guān)因素并建立簡單實用的預(yù)測模型對于指導(dǎo)臨床治療和提高患者預(yù)后有重要意義。

1資料與方法

1.1研究對象

選取2019年2月至2021年2月于溫州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院就診的102例患者作為研究對象，年齡40～75歲，平均(49.89±11.02)歲，就診原因為異常子宮出血、絕經(jīng)后出血、接觸性出血等，經(jīng)過輔助檢查可疑子宮內(nèi)膜病變在我院婦科門診行診斷性刮宮，根據(jù)病理結(jié)果將其分為EH組(n=52)和EC組(n=50)。入選標(biāo)準(zhǔn)：①有明確病理檢查結(jié)果；②病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①病歷資料缺失；②伴有卵巢癌、外陰癌、宮頸癌等其他婦科腫瘤。本研究已通過我院倫理委員會審批，并獲取患者知情同意。

1.2研究方法

收集EC組和EH組患者的臨床資料，包括年齡、身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、孕產(chǎn)史、既往史[糖尿病、高血壓、多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)、子宮肌瘤等疾病]、絕經(jīng)狀態(tài)、絕經(jīng)年限、血清糖類抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)和CA199水平、異常陰道出血、下腹部疼痛、異常陰道分泌物等。

1.3觀察指標(biāo)

①比較EC組和EH組患者的臨床資料；②分析EC的相關(guān)因素；③利用EC危險因素建立區(qū)分EH和EC的簡單預(yù)測模型。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

2結(jié)果

2.1兩組患者臨床資料比較

EC組患者年齡、絕經(jīng)年限、BMI顯著高于EH組(t值分別是2.453、2.803、2.275，P<0.05)，且絕經(jīng)率、絕經(jīng)后陰道出血發(fā)生率、糖尿病史率和PCOS病史率均顯著高于EH組(χ2值分別是22.558、14.518、5.621、4.709，P<0.05)，兩組其他臨床資料的比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，詳見表1。

表1 兩組患者臨床資料的比較

2.2 EC的多因素Logistic回歸分析

對上述單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的因素進一步行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示年齡50～59歲、絕經(jīng)1～3年和3.1～5年、絕經(jīng)后陰道出血、BMI≥24 kg/m2、糖尿病史、PCOS病史均是EC的危險因素(OR值分別為4.268、2.987、2.645、5.786、3.631、2.031、2.547，均P<0.05)，見表2。

表2 EC的多因素Logistic回歸分析

因素βSEWald χ2OR95%CIP絕經(jīng)狀態(tài) 未絕經(jīng)ref 絕經(jīng)1～3年0.9080.5623.0122.9871.124～5.6740.016 絕經(jīng)3.1～5年0.8070.4762.7982.6451.013～4.9080.034 絕經(jīng)>5年0.7900.4711.5351.0230.704～1.4460.086絕經(jīng)后陰道出血 否ref 是1.0210.7983.7965.7862.314～9.0410.003BMI <24kg/m2ref ≥24kg/m21.5140.51314.3263.6311.473～8.5120.012糖尿病 否ref 是1.0110.5362.1742.0311.061～4.8410.042PCOS病史 否ref 是1.2150.4792.3152.5471.243～5.0030.021

2.3不同年齡組子宮內(nèi)膜病變的比較

不同年齡組EH和EC構(gòu)成比例的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=13.959，P=0.003)，EC的高發(fā)年齡為50～59歲，其次為60～69歲，見表3。

表3 不同年齡組子宮內(nèi)膜病變比較[n(%)]

2.4絕經(jīng)狀態(tài)和不同絕經(jīng)年限子宮內(nèi)膜病變的比較

絕經(jīng)狀態(tài)和不同絕經(jīng)年限EH、EC構(gòu)成比例的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=11.687，P=0.009)，絕經(jīng)1～3年為EC高發(fā)時期，其次為絕經(jīng)3.1～5年，見表4。

表4 絕經(jīng)狀態(tài)和不同絕經(jīng)年限子宮內(nèi)膜病變比較[n(%)]

2.5危險因素建立區(qū)分EH和EC的簡單模型

以多因素Logistic回歸分析所顯示的EC危險因素建立區(qū)分EH和EC的簡單預(yù)測模型，賦值評分如下：年齡(<50歲或≥60歲記1分、50～59歲記2分)、絕經(jīng)狀態(tài)(未絕經(jīng)或絕經(jīng)>5年記1分、絕經(jīng)1～5年記2分)、絕經(jīng)后陰道出血記1分、BMI (<24kg/m2記1分、24～27.9 kg/m2記2分、≥28 kg/m2記3分)、糖尿病史記1分、PCOS病史記1分，總分6～10分，得分越高EC風(fēng)險越大。ROC曲線結(jié)果顯示該模型對EC有較好的預(yù)測價值(AUC=0.86，靈敏度83.25%，特異度71.13%，約登指數(shù)0.54，截斷值8分)，見圖1。

圖1 高危因素對EC預(yù)測價值的ROC曲線

3討論

3.1子宮內(nèi)膜癌發(fā)病情況

隨著社會不斷進步和生活方式的改變，具有EC高危因素的女性逐漸增多，世界范圍內(nèi)EC發(fā)病率已經(jīng)位居發(fā)達國家女性生殖道惡性腫瘤的首位，在我國一些發(fā)達城市和地區(qū)，EC發(fā)病率超過宮頸癌而位居首位[5]。2020年美國癌癥數(shù)據(jù)統(tǒng)計顯示每年新增EC病例約65 620人，EC在惡性腫瘤死亡排序中位居第6位[6]。文獻報道近年來北京市EC發(fā)病率位居女性生殖道惡性腫瘤首位[7]；上海市流行病學(xué)資料顯示女性居民EC的發(fā)病率和死亡率均逐漸上升[8]。因此，關(guān)于EH和EC患者臨床資料的比較分析對于預(yù)防EH發(fā)展為EC以及早期診斷EC非常重要。

3.2子宮內(nèi)膜增生與子宮內(nèi)膜癌的臨床資料分析

子宮內(nèi)膜增生特別是非典型增生是EC的癌前病變。本研究結(jié)果顯示EC組患者年齡、絕經(jīng)年限、BMI、絕經(jīng)率、絕經(jīng)后陰道出血發(fā)生率、糖尿病史率和PCOS病史率均顯著高于EH組；多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示50～59歲、絕經(jīng)1～3年和3.1～5年、絕經(jīng)后陰道出血、BMI≥24kg/m2、糖尿病史、PCOS病史均是EC的危險因素，以上結(jié)果與國內(nèi)外文獻報道相似[9-10]。研究發(fā)現(xiàn)EC的高危因素包括絕經(jīng)后出血、肥胖、未生育、排卵障礙性異常子宮出血、PCOS、糖尿病、高血壓、分泌雌激素腫瘤、使用他莫昔芬、無孕激素使用的絕經(jīng)激素治療等，這些高危因素直接或間接使子宮內(nèi)膜長期在雌激素刺激下過度增生，進而癌變[11]。一項系統(tǒng)回顧研究發(fā)現(xiàn)肥胖是絕經(jīng)前女性發(fā)生EH甚至EC的重要危險因素，BMI≥30 kg/m2女性發(fā)生EC的風(fēng)險為正常BMI女性的5.25倍，BMI≥40 kg/m2女性發(fā)生EC的風(fēng)險為正常BMI女性的19.79倍[12]。國際癌癥資料調(diào)查顯示，EC高發(fā)年齡為50～59歲，且隨著年齡增加，EC發(fā)生的相對危險度增加2～3倍[13]，這與本研究結(jié)果相似。圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后女性是EC的高發(fā)人群，特別是絕經(jīng)后出血的女性，這是EC的預(yù)警信號，雖然絕經(jīng)后出血女性大部分為生殖系統(tǒng)良性病變，如老年性陰道炎、子宮內(nèi)膜息肉或EH，但約10.0%的女性為EC[14]。一項回顧性研究表明，170例EH患者平均隨訪13.4年，復(fù)雜型和不典型性EH患者中分別有1.6%和23%進展為EC[15]。此外，文獻報道10%～59%的AEH患者在子宮切除術(shù)中檢測到隱匿性EC，10%～59%的EH患者術(shù)后病理結(jié)果為EC[16]。近期的一項系統(tǒng)回顧和meta分析結(jié)果顯示三分之一的AEH女性同時患有EC[2]。因此，對具有EC高危因素的女性，即使診斷性刮宮結(jié)果為EH也應(yīng)注重進一步檢查排除EC，以免漏診。

3.3根據(jù)危險因素建立區(qū)分EH和EC的簡單預(yù)測模型

目前，國內(nèi)外研究機構(gòu)和學(xué)者認為對于具有EC高危因素的女性應(yīng)進行篩查以早期發(fā)現(xiàn)EC。Wong等[17]研究報道絕經(jīng)年齡晚、肥胖、無排卵、復(fù)發(fā)性陰道出血是EC的獨立預(yù)測因素，單獨使用超聲測量的子宮內(nèi)膜厚度并不能準(zhǔn)確預(yù)測絕經(jīng)后出血女性的EC，應(yīng)加入病史高危因素。本研究采用以多因素Logistic回歸分析所顯示的EC危險因素建立區(qū)分EH和EC的簡單預(yù)測模型，ROC曲線結(jié)果顯示該模型對EC有較好的預(yù)測價值，其AUC為0.86，靈敏度83.25%，特異度71.13%。目前國內(nèi)外關(guān)于預(yù)測EC的模型多見于腫瘤分子標(biāo)記物、超聲影像學(xué)指標(biāo)等對于絕經(jīng)后出血女性的研究，而對于高危因素區(qū)分EH和EC的預(yù)測模型尚未見報道。然而，本研究納入樣本量有限，且屬于單中心研究，未深入分析EH與EC的所有影響因素。因此，今后將擴大樣本量進行多中心大規(guī)模研究，以期為臨床上區(qū)分EH和EC提供更為準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)，最終提高患者治療效果和生活質(zhì)量。

綜上所述，EH和EC的臨床特點有所不同，對于年齡較大和絕經(jīng)時間較長且伴有EC高危因素的女性可使用本研究所建立的簡單模型進行預(yù)測，但其準(zhǔn)確性還需要大樣本多中心數(shù)據(jù)進行驗證。