梁從蝶，俞華，馬云娜，俞勇，陸惠新

1.上海市靜安區(qū)閘北中心醫(yī)院腎內(nèi)科，上海 200070；2.太倉市中醫(yī)醫(yī)院神經(jīng)外科，江蘇太倉 215400

慢性腎衰竭是一種多系統(tǒng)受累的慢性疾病，具有病程長、病情遷延、臨床癥狀多、治愈率低、易導致患者出現(xiàn)自身免疫力下降、營養(yǎng)不良等情況，患者極易并發(fā)各種感染［1］。臨床中對并發(fā)感染的患者多采用頭孢菌素、青霉素以及碳青霉烯類等抗生素進行治療，該類抗生素具有抗菌范圍較為廣泛且在人體組織內(nèi)的穿透能力較強，產(chǎn)生的腎毒性較小等優(yōu)勢，從而被廣泛應(yīng)用于臨床［2］。在臨床應(yīng)用過程中，部分慢性腎衰竭患者出現(xiàn)言語不清、震顫以及癲癇發(fā)作為特點的神經(jīng)毒性疾病，也被稱為抗生素腦病［3］，嚴重者可能危及生命。臨床中治療抗生素藥物導致的腦病患者多采用停藥聯(lián)合持續(xù)血液透析（HD）治療，但短期效果并不顯著［4］，而血液灌流（HP）區(qū)別于血液透析，采用的是含固態(tài)吸附劑的灌流器，在血液流經(jīng)其中的過程中即可將血液透析無法清除的毒素進行充分的吸收、凈化［5］，因此本研究將對2016年1月—2020年12月上海市靜安區(qū)閘北中心醫(yī)院接診的藥物誘發(fā)腦病的血液透析患者進行回顧性分析，現(xiàn)將報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究選取于2016年1月—2020年12月間上海市靜安區(qū)閘北中心醫(yī)院就診的藥物誘發(fā)腦病的血液透析患者進行回顧性分析，根據(jù)分組1∶1的原則按照治療方式的不同分別納入52 例經(jīng)血液透析聯(lián)合血液灌流治療（觀察組）和52 例經(jīng)血液透析治療的患者（對照組）。其中對照組中男性32 例，女性20例；年齡55～77 歲，平均年齡（65.3 ±5.3）歲；其中15 例患有腎小球腎炎、16 例患有糖尿病腎病、11 例患有高血壓性腎損害、10 例為其他病因?qū)е碌哪I損害；患者維持性血液透析時間為36～60 個月，平均時間為（42.53 ±6.97）個月；患者用藥后出現(xiàn)神經(jīng)、精神以及腦電圖相關(guān)癥狀表現(xiàn)時間為2～6 d，平均時間為（4.38 ±2.33） d，其中包括21 例患者精神異常、18 例患者意識障礙、13 例患者癲癇樣抽搐，其中使用頭孢曲松21 例、頭孢他啶17 例、頭孢唑肟14 例。觀察組中男性35 例，女性17 例，年齡范圍55～78 歲，平均年齡（66.5 ±5.3）歲，其中17 例患有腎小球腎炎、15 例患有糖尿病腎病、12 例患有高血壓性腎損害、8 例為其他疾病導致的腎損害；患者維持性血液透析時間為30～52 個月，平均時間為（43.62 ±6.37）個月；用藥后出現(xiàn)神經(jīng)、精神以及腦電圖相關(guān)癥狀表現(xiàn)時間為3～7 d，平均時間為（4.64 ±2.63） d，其中包括23 例患者精神異常、17 例患者意識障礙、14 例患者癲癇樣抽搐，其中使用頭孢曲松23 例、頭孢他啶16 例、頭孢唑肟13 例。比較2 組患者年齡、血液透析時間等臨床一般資料，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

納入標準：（1）所有患者均行血液透析；（2）病程中，患者均使用抗生素藥物治療，治療劑量嚴格均按照腎功能衰竭患者使用劑量；（3）患者使用抗生素藥物過程中出現(xiàn)精神癥狀；（4）抗生素停止給藥后，患者精神癥狀得到改善。

排除標準：（1）存在水電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂所致腦?。唬?）屬于高血壓腦病者；（3）患有病毒性腦炎者；（4）屬于急性腦血管病等其他腦病者；（5）癲癇、癔病、阿茲海默癥及其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；（6）臨床資料不全者。

1.2 研究方法

收集2 組患者的一般資料、電子病歷、臨床治療方案方法等相關(guān)信息。所有患者均于發(fā)病后即刻停止使用抗生素，且感染均已得到控制。

觀察組：本組患者采用血液透析與血液灌流聯(lián)合治療。采用中心靜脈雙腔留置導管或動靜脈內(nèi)瘺建立血管通路。采用德國費森尤斯5008S 血液透析機，珠海健帆生物科技有限公司的HA230 樹脂血液灌流器，費森尤斯F6 透析器，將血流量控制為200 mL/min，透析液流量500 mL/min。將灌流器串聯(lián)在透析器前，同時使用3.0～6.0 kU 低分子肝素一次性注射抗凝或普通肝素抗凝，首劑普通肝素0.3～0.5 mg/kg，后期治療逐漸追加至6～8 mg/h，治療結(jié)束前半小時內(nèi)肝素給藥停止。首先給予患者灌流2 h，當灌流器后達到飽和程度時，撤除灌流器，繼續(xù)進行血透治療。每次透析時間為4 h，3 次/周，連續(xù)治療12 周。

對照組：采取單獨血液透析治療。采用費森尤斯5008S 透析機，血流量為200 mL/min，透析液流量為500 mL/min。每次透析時間為4 h，3 次/周，連續(xù)治療12 周。

1.3 觀察指標

（1）記錄2 組患者腦病癥狀所需緩解時間，以無抽搐、意識清晰、無癲癇為緩解的判斷標準［6］。

（2）比較2 組患者治療前與最后一次治療后超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白介素（IL）-6 及降鈣素原（PCT）炎癥因子的變化。患者抽取晨起肘正中靜脈血5 mL，采用ELISA（enzyme linked immunosorbent assay，酶聯(lián)免疫吸附法）進行檢測，檢測步驟見相應(yīng)試劑盒說明書。

（3）比較2 組患者治療前與最后一次治療后血尿素氮（Blood Urea nitrogen，BUN）和血肌酐（Serum creatinine，Scr）生化指標變化。

（4）比較2 組患者治療前與最后1 次治療后的格拉斯哥昏迷評分（GCS）［7］，總分共計15 分。評定標準：（1）睜眼：患者可以自發(fā)性睜眼：4 分；語言吩咐睜眼：3 分；疼痛刺激性睜眼：2 分；無睜眼表現(xiàn)：1分；（2）語言：正常言語5 分；言語錯亂：4 分；說出（不適當）單詞：3 分；僅能發(fā)言：2 分；無發(fā)音：1 分；（3）運動：按吩咐做出流暢動作：6 分；對刺激做出反應(yīng)：5 分；對疼痛刺激屈曲反應(yīng)：4 分；異常屈曲（去皮層狀態(tài)）：3 分；異常伸展（去腦狀態(tài)）：2 分；無反應(yīng)：1 分。

（5）比較2 組患者治療后的療效。療效評定標準：治愈：患者癥狀消失、神志清楚、問題對答流暢、GCS 評分10 分及以上；好轉(zhuǎn)：患者癥狀好轉(zhuǎn)，神志清醒，GCS 評分為大于等于8 分，小于10 分；未愈：臨床癥狀無改善甚至惡化，GCS 評分為3～7 分。治療有效率＝（治愈例數(shù)＋好轉(zhuǎn)例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學分析

本研究數(shù)據(jù)采用Graphpad 8.0 統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計學分析。計量數(shù)據(jù)使用均數(shù)±標準差（±s）表示，行t檢驗；計數(shù)資料使用例和百分率表示，行χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組患者腦病癥狀平均緩解時間的對比

經(jīng)治療后，觀察組患者腦病癥狀的平均緩解時間低于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 2 組患者腦病癥狀平均緩解時間比較

2.2 2 組患者治療前后hs-CRP、IL-6 及PCT 炎癥因子水平比較

治療前2 組患者均伴有較高的炎癥因子水平，提示患者處于炎癥狀態(tài)，2 組差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，2 組患者體內(nèi)的各項炎癥因子水平均下降，其中觀察組患者較對照組更低（P＜0.05）。見表2。

表2 2 組患者治療前后hs-CRP、IL-6 及PCT 炎癥因子水平對比（±s）

表2 2 組患者治療前后hs-CRP、IL-6 及PCT 炎癥因子水平對比（±s）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

hs-CRP （mg/L） IL-6 （ng/L） PCT （μg/L）組別治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組（n＝52） 9.91 ±2.13 8.95 ±2.01* 124.65 ±13.53 90.65 ±10.57* 182.53 ±20.52 100.64 ±11.35*觀察組（n＝52） 9.64 ±2.35 5.23 ±1.06* 128.56 ±15.23 65.26 ±8.79* 189.55 ±22.36 50.23 ±10.36*t 0.614 11.805 －1.384 13.318 －1.668 23.655 P 0.541 0.001 0.169 0.001 0.098 0.001

2.3 2 組患者治療前后BUN 和Scr 對比

治療前2 組患者的血BUN 和Scr 水平均較高，且差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；經(jīng)治療后，2 組患者血BUN 和Scr 水平均有下降，觀察組患者血BUN 和Scr水平低于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 2 組患者治療前后血BUN 和Scr 水平對比（±s）

表3 2 組患者治療前后血BUN 和Scr 水平對比（±s）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

血BUN（μmol/L） Scr（mmol/L）組別治療前 治療后 治療前 治療后對照組（n＝52） 24.23 ±10.15 11.35 ±5.23* 756.25 ±125.24 223.36 ±62.33*觀察組（n＝52） 25.64 ±9.86 10.17 ±4.26* 748.64 ±131.23 220.65 ±60.25*t－0.719 1.261 0.303 0.225 P 0.474 0.210 0.763 0.822

2.4 2 組患者治療前后GCS 評分情況對比

治療前，2 組患者的GCS 分項評分及總分均較低，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，2 組患者GCS 分項的評分及總分均升高，且觀察組高于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 2 組患者治療前后GCS 評分情況對比（±s，分）

表4 2 組患者治療前后GCS 評分情況對比（±s，分）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

GCS 評分組別治療前 治療后睜眼 語言 運動 總分 睜眼 語言 運動 總分對照組（n＝52） 1.23 ±0.25 1.53 ±0.39 2.11 ±0.57 5.36 ±2.35 2.52 ±0.59* 2.37 ±0.51* 3.54 ±0.87* 8.33 ±3.57*觀察組（n＝52） 1.27 ±0.26 1.59 ±0.37 2.20 ±0.61 5.77 ±2.13 3.59 ±0.68* 3.64 ±0.75* 4.89 ±0.92* 12.15 ±4.28*t－0.800 －0.805 －0.777 －0.932 －8.571 －10.097 －7.688 －4.942 P 0.426 0.423 0.439 0.353 0.001 0.001 0.001 0.001

2.5 2 組患者治療有效率比較

2 組患者經(jīng)治療后，大多患者臨床癥狀得到改善，和對照組治療有效率76.92%相比，觀察組較高，為94.23%（P＜0.05）。見表5。

表5 2 組患者治療有效率情況對比［例（%）］

3 討論

慢性腎功能衰竭患者病程較長，基礎(chǔ)條件差，常并發(fā)各類感染從而誘發(fā)膿毒血癥、休克，最終危及生命。因此，當患者出現(xiàn)感染后，應(yīng)及時用抗菌藥物對感染進行控制。然而由于慢性腎衰竭患者的腎功能低下，極大地影響了抗生素的代謝，使其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)蓄積引發(fā)神經(jīng)毒性從而誘發(fā)抗生素腦?。?］。其臨床特點為在使用抗生素后，患者出現(xiàn)頭暈、反應(yīng)遲鈍、興奮、躁狂乃至抽搐、昏迷等腦病癥狀［9］。有研究顯示，最常見引發(fā)抗生素腦病的抗生素為β 內(nèi)酰胺類，如青霉素、頭孢菌素等，其中四代頭孢菌素的發(fā)病率高于其他類型的藥物，而二代頭孢菌素的額抗生素腦病更不易緩解［10］。近年來，臨床中治療藥物性腦病者多采用停藥聯(lián)合持續(xù)性血液透析治療，雖然取得一定效果，但效果并不顯著［11］。

抗生素腦病的發(fā)病機制有多種假說：β-內(nèi)酰胺類抗生素可抑制腦內(nèi)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)如γ-氨基丁酸的活性，降低神經(jīng)系統(tǒng)的興奮閾值；抗生素透過血腦屏障后抑制中樞遞質(zhì)氨基酸的合成轉(zhuǎn)運，影響神經(jīng)元靜息電位從而引發(fā)精神狀態(tài)的異常［12］。對于抗生素腦病的患者，通常給予積極的血液凈化治療后，大多數(shù)患者可短時間內(nèi)改善癥狀。但部分患者僅給予血液透析的療效不佳，James 等［13］學者認為，尿毒癥頭孢菌素腦病的致病物質(zhì)中不僅含有肌酐、游離藥物等小分子物質(zhì)，同時含有一些中分子的氨基酸、激素以及藥物結(jié)合蛋白等，這些物質(zhì)是單純的血液透析無法清除的。因此本研究回顧性分析HD、HD ＋HP 的療效比較，以分析總結(jié)抗生素腦病患者適合的治療方案。本研究中，發(fā)現(xiàn)經(jīng)治療后，觀察組患者腦病癥狀的平均緩解時間低于對照組（P＜0.05）。所有患者均在發(fā)病第一時間停止使用抗生素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，和單獨血液透析患者相比，觀察組患者包括hs-CRP、IL-6 和PCT在內(nèi)的炎癥因子低于對照組（P＜0.05），分析原因可能是由于抗生素藥物潛在神經(jīng)毒性導致患者腦病的發(fā)生，經(jīng)透析后患者體內(nèi)氧自由基含量上升，身體處于炎癥狀態(tài)，導致患者血腦屏障功能的異常，屏蔽有毒物質(zhì)的能力下降，從而導致毒性的發(fā)生。單一的血液透析后尚存在無法清除的毒素、藥物，此時可以經(jīng)由血液灌流行吸附等作用進行清除，從而改善患者存在的炎癥狀態(tài)和不良生化指標，改善患者的臨床不良癥狀［14-15］。

本研究中的患者采用的血液灌流器為樹脂灌流器，該濾器為中性大孔樹脂，吸附容量相對較大且速度較快，與血液的相容性較好，主要對一些中大分子給予吸附處理，尤其可針對性的對蛋白結(jié)合緊密的毒素進行吸附。將其與血液透析聯(lián)合治療藥物誘發(fā)腦病患者的治療有效率遠高于僅經(jīng)血液透析組患者，與既往報道一致［16］。這一結(jié)果與血液灌流和血液透析的器具物理特性相關(guān)。血液透析的原理是血液通過透析膜進行對流和彌散的運動并置換代謝廢物，凈化血液，而血液灌流則是通過具有吸附性的灌流器對血液進行凈化，組織相容性高，容量較大，可以與血液透析聯(lián)合應(yīng)用以收獲最佳的治療效果。本次研究還觀察了患者在治療前后的意識狀態(tài)，并應(yīng)用格拉斯哥（GCS）評分進行評估，發(fā)現(xiàn)患者在治療前出現(xiàn)興奮神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)驚覺、譫妄、昏迷等癥狀，GCS 評分普遍偏低，治療后的2 組患者GCS 各項評分及總分均升高，觀察組高于對照組（P＜0.05），分析原因是由于抗生素腦病患者因體內(nèi)蓄積氧自由基等毒素，從而使患者處于長期的炎癥狀態(tài)，血腦屏障的功能受損，血腦屏障對蓄積的抗生素的屏蔽功能下降明顯，使其侵入神經(jīng)系統(tǒng)造成抗生素腦病［17］。經(jīng)血液透析可清除患者體內(nèi)小分子毒素，并將水、電解質(zhì)以及酸堿失衡的情況給予改善，但血液透析無法將脂溶性強、蛋白結(jié)合力高且相對分子質(zhì)量較大的藥物或毒物給予清除，通過血液灌流，會幫助患者體外循環(huán)將毒素進行吸附，從而將血液中內(nèi)源性或外源性的致病物質(zhì)給予清除，從而達到凈化血液的目的，進一步促進患者體內(nèi)炎癥的改善，幫助患者腦組織恢復正常，從而改善患者的語言、運動以及睜眼等功能［5］。

綜上所述，對于經(jīng)血液透析治療的患者而言，應(yīng)謹慎使用抗生素，臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)患者的腎功能情況、身體狀況合理地調(diào)整藥物劑量，對于藥物誘發(fā)腦病的血液透析患者而言，給予患者HD ＋HP 治療效果較好，不僅可以清除患者體內(nèi)的炎癥因子，還可以提高療效，改善預后，臨床應(yīng)用前景光明。