錢金平，吉冬麗

南通市腫瘤醫(yī)院消化腫瘤內(nèi)科，江蘇南通 226000

胃癌是我國(guó)常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤之一，主要發(fā)病于中老年人群，早期癥狀隱匿，確診時(shí)多處于終末期，預(yù)后較差。胃癌常見(jiàn)的治療手段包括外科手術(shù)、化學(xué)治療和分子靶向治療等。腹膜轉(zhuǎn)移是胃癌常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移方式，臨床多表現(xiàn)為惡性腹水、發(fā)熱、惡液質(zhì)等。雖然TNM 分期是胃癌患者生存強(qiáng)有力的預(yù)后指標(biāo)，但是其他臨床、病理指標(biāo)仍可能會(huì)影響此類患者的預(yù)后情況［1］。因而創(chuàng)建個(gè)性化的預(yù)后評(píng)估工具有助于臨床識(shí)別高危患者并可能會(huì)影響實(shí)際的治療決策。既往文獻(xiàn)報(bào)道斯羅恩-凱特林紀(jì)念癌癥中心列線圖有助于評(píng)估單獨(dú)R0 切除的胃癌患者5年和9年的生存率［2］，但是鑒于種族、人群、治療手段的差異等，其用于評(píng)估老年胃癌伴腹膜轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后效能仍不明確。此外，HER2 基因突變亦被證實(shí)能夠影響胃癌患者預(yù)后，但其檢測(cè)較為繁瑣，且不同觀察者之間評(píng)估存在差異［3］。故而，本研究擬利用本中心數(shù)據(jù)探討影響胃癌伴腹膜轉(zhuǎn)移的老年患者預(yù)后的因素并構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)模型。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018年1月—2021年1月于南通市腫瘤醫(yī)院就診的123 例老年胃癌伴腹膜轉(zhuǎn)移患者的臨床和病理資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者年齡≥60 歲；（2）患者胃癌經(jīng)病理診斷明確；（3）就診時(shí)存在腹膜轉(zhuǎn)移，符合《胃癌腹膜轉(zhuǎn)移防治中國(guó)專家共識(shí)》［4］中有關(guān)定義，即腹水脫落細(xì)胞學(xué)查見(jiàn)癌細(xì)胞。符合以上全部標(biāo)準(zhǔn)的病例納入本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重的肝腎功能不全；（2）合并其他惡性腫瘤；（3）非首次診斷為胃癌；（4）患者臨床或檢查資料不全，無(wú)法分析。具備以上任意1 項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)的病例不納入本研究。

1.2 研究方法

通過(guò)電子病歷系統(tǒng)收集患者的臨床、病理和實(shí)驗(yàn)室檢查資料，包括患者年齡、性別、體力狀態(tài)評(píng)分（東部腫瘤協(xié)作組ECOG 評(píng)分）、胃癌部位（賁門胃底部、胃體部、胃竇部）、腫瘤直徑、是否為印戒細(xì)胞癌、是否合并腹膜外轉(zhuǎn)移、腹膜種植分期、腹水等級(jí)以及血清癌胚抗原（CEA）濃度。根據(jù)12 版日本胃癌分期有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)［5］，依手術(shù)所見(jiàn)或影像學(xué)結(jié)果將腹膜種植分期為：P0，無(wú)腹膜種植；P1：胃癌相鄰部位網(wǎng)膜（即橫結(jié)腸以上網(wǎng)膜）種植；P2：遠(yuǎn)處網(wǎng)膜數(shù)個(gè)（≤3 個(gè)）轉(zhuǎn)移灶或僅種植至卵巢（即Krukenberg 瘤）；P3：遠(yuǎn)傳網(wǎng)膜或卵巢多個(gè)（3 個(gè)以上）轉(zhuǎn)移灶。腹水等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)如下：0級(jí)，無(wú)腹水；1 級(jí)，無(wú)明顯癥狀和體征，僅CT 或B 超提示少量腹水；2 級(jí)，體征陽(yáng)性，即移動(dòng)性濁音陽(yáng)性；3級(jí)，大量腹水，液波震顫陽(yáng)性。

對(duì)所納入患者進(jìn)行隨訪，隨訪終點(diǎn)為全因死亡。當(dāng)患者出現(xiàn)隨訪終點(diǎn)時(shí)即退出隨訪隊(duì)列。若患者失訪或至隨訪截止時(shí)間（2022年1月）時(shí)仍未出現(xiàn)終點(diǎn)事件，則記錄末次隨訪狀態(tài)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。首先使用Shapiro-Wilk 檢驗(yàn)對(duì)數(shù)據(jù)正態(tài)性進(jìn)行檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的連續(xù)變量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示。分類資料以例數(shù)和百分率表示。通過(guò)單因素分析篩選潛在的預(yù)后變量，將單因素分析中P＜0.1 的變量帶入多因素Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型中明確影響胃癌伴腹膜轉(zhuǎn)移的老年患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。使用Kaplan-Meir 生存曲線明確患者累計(jì)生存率隨時(shí)間的變化情況。根據(jù)多因素分析中回歸系數(shù)構(gòu)建相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)模型，并使用時(shí)間依賴的受試者工作特征（receiveroperating characteristic，ROC）曲線明確所構(gòu)建的風(fēng)險(xiǎn)模型鑒別患者52 周時(shí)是否達(dá)到隨訪終點(diǎn)的最佳截?cái)嘀?、曲線下面積（area under the curve，AUC）及敏感性和特異性。雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的一般特征

本研究納入123 例患者，包括男性患者55 例（44.72%）和女性患者68 例（55.28%），年齡為60～83歲，平均年齡為（69.4 ±6.2）歲。所納入患者中位隨訪時(shí)間為47 周［95%置信區(qū)間（CI）：33～65 周］，中位累積生存期為55 周。見(jiàn)圖1。

圖1 所納入患者累計(jì)生存率隨時(shí)間變化的Kaplan-Meier 曲線

2.2 影響胃癌伴腹膜轉(zhuǎn)移的老年患者預(yù)后單因素分析

單因素分析結(jié)果表明，腫瘤直徑＞5 cm、CEA＞5 μg/mL、印戒細(xì)胞癌、腹膜種植分期、腹水等級(jí)、腹膜外轉(zhuǎn)移以及ECOG 評(píng)分過(guò)高是胃癌伴腹膜轉(zhuǎn)移的老年患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表1。

2.3 多因素分析

將表1中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量帶入多因素Cox回歸中，結(jié)果提示腫瘤直徑＞5 cm （HR＝1.46）、CEA水平＞5 μg/mL （HR＝1.50）、印戒細(xì)胞癌（HR＝1.85）、腹膜種植分期高、腹水等級(jí)高以及腹膜外轉(zhuǎn)移（HR＝1.66）和ECOG 評(píng)分高是影響胃癌伴腹膜轉(zhuǎn)移患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表2。

表1 影響胃癌伴腹膜轉(zhuǎn)移的老年患者預(yù)后的單因素分析

2.4 風(fēng)險(xiǎn)模型構(gòu)建和效能評(píng)估

根據(jù)表2中的結(jié)果，構(gòu)建的風(fēng)險(xiǎn)模型如表3所示。按照表3對(duì)每位患者進(jìn)行評(píng)分，所得即為復(fù)合總分。時(shí)間依賴的ROC 曲線（圖2）結(jié)果表明，當(dāng)最佳截?cái)嘀等?.02 時(shí)，該復(fù)合總分評(píng)估52 周（即1年）時(shí)是否達(dá)隨訪終點(diǎn)的AUC 為0.80 （95%CI：0.72～0.87），敏感性和特異性分別為66.3% （95%CI：56.1%～75.6%）和84.0% （95%CI：63.9%～95.5%）。

表2 影響胃癌伴腹膜轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的多因素Cox 回歸分析結(jié)果

圖2 復(fù)合總分鑒別胃癌伴腹膜轉(zhuǎn)移的老年患者1年時(shí)是否達(dá)終點(diǎn)的時(shí)間依賴ROC 曲線

表3 復(fù)合總分得要素及其對(duì)應(yīng)得分值

3 討論

腹膜種植是晚期胃癌常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移方式，常表現(xiàn)為腹水、發(fā)熱和惡液質(zhì)等?；瘜W(xué)治療聯(lián)合腹腔灌注目前是伴腹膜種植的胃癌患者主要治療手段。既往文獻(xiàn)［6］報(bào)道，50%伴腹膜轉(zhuǎn)移的胃癌接受聯(lián)合治療后病情穩(wěn)定。故而，明確此類患者的預(yù)后影響因素有助于臨床治療決策和預(yù)后評(píng)估。

傳統(tǒng)上，TNM 分期是胃癌患者最重要的預(yù)后指標(biāo)。伴腹膜轉(zhuǎn)移的胃癌患者TNM 分期則均為Ⅳ期，然而此類患者的預(yù)后情況也存在顯著差異，因而需要對(duì)TNM Ⅳ期的患者再進(jìn)行分類。本研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤直徑＞5 cm、CEA 水平＞5 μg/mL、印戒細(xì)胞癌、腹膜種植分期高、腹水等級(jí)高以及腹膜外轉(zhuǎn)移和體力狀態(tài)評(píng)分高是影響胃癌伴腹膜轉(zhuǎn)移患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Chen 等［7］利用腫瘤大小等指標(biāo)構(gòu)建了評(píng)估了胃癌伴腹膜轉(zhuǎn)移患者預(yù)后評(píng)估的列線圖，這與本研究結(jié)果一致。Guo 等［8］在2 379 例國(guó)內(nèi)胃癌患者數(shù)據(jù)分析表明，直徑＜4 cm 的胃癌患者5年生存率為68.7%，而直徑＞4 cm 的患者5年生存率僅為40.2%。國(guó)外人群的研究［9］也表明，直徑＞6 cm的胃癌患者5年生存率較直徑＜6 cm 胃癌患者降低37.2%。

CEA 是消化道腫瘤常用的生物標(biāo)志物，常與胃癌浸潤(rùn)深度、TNM 分期以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等因素有關(guān)［10］。已有大量研究［11-12］表明，術(shù)前CEA 水平或CEA 術(shù)后的動(dòng)態(tài)變化有助于檢測(cè)胃癌術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)和評(píng)估遠(yuǎn)期預(yù)后情況。印戒細(xì)胞癌是胃腺癌中惡性程度較高的一種病理類型。有研究發(fā)現(xiàn)，印戒細(xì)胞癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移早，容易早期復(fù)發(fā)并昭示預(yù)后不良［13］。

腹膜種植分期是日本及我國(guó)常用的胃癌腹膜播散評(píng)估的工具。Fujimoto 等［14］證實(shí)，腹膜種植分期為3 期的胃癌患者預(yù)后明顯差于1 期和2 期患者。Fang等［15］研究發(fā)現(xiàn)，伴有惡性腹水的胃癌患者生存期較短，且ECOG 評(píng)分在此類患者中具有較強(qiáng)的預(yù)后評(píng)估意義。

基于多因素分析結(jié)果，構(gòu)建胃癌伴腹膜轉(zhuǎn)移的老年患者預(yù)后的模型。ROC 曲線結(jié)果表明，該模型評(píng)估患者確診1年時(shí)是否存活的AUC 為0.80，表明該模型的預(yù)判功能較好，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值，但仍有優(yōu)化空間。推測(cè)以下因素可能限制了該模型的預(yù)后評(píng)估效能：首先，因本隊(duì)列患者治療模式和手段差異性較大，僅根據(jù)是否手術(shù)分為手術(shù)治療組和非手術(shù)治療組，這可能最終影響患者的預(yù)后；其次，本研究為單中心、回顧性分析，可能存在偏倚，且模型缺少外部驗(yàn)證；最后，既往研究［16-17］發(fā)現(xiàn)，Borrmann 分型、分子靶向治療等參數(shù)和治療可能也對(duì)患者的預(yù)后有一定的影響，本研究尚未對(duì)這些因素加以分析。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑＞5 cm、CEA 水平＞5 μg/mL、印戒細(xì)胞癌、腹膜種植分期高、腹水等級(jí)高以及腹膜外轉(zhuǎn)移和體力狀態(tài)評(píng)分高是影響胃癌伴腹膜轉(zhuǎn)移患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。構(gòu)建的風(fēng)險(xiǎn)模型具有較好地預(yù)后評(píng)估效能。鑒于本研究為單中心回顧性分析，所得到的結(jié)論尚需前瞻性、多中心研究加以驗(yàn)證。