陳藝玲 游碧君 葉夢(mèng)秋 李熠容 王金輝

廈門市兒童醫(yī)院輸血科，福建廈門 361006

嚴(yán)重感染的膿毒癥可出現(xiàn)凝血功能障礙，進(jìn)一步發(fā)展成彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC），引 起 多 器 官功 能衰竭，最終導(dǎo)致患者死亡[1-2]。DIC是止、凝血功能障礙的復(fù)雜病理過(guò)程，其診斷需通過(guò)實(shí)驗(yàn)室多個(gè)相關(guān)指標(biāo)的綜合評(píng)分[3-4]。然而，常規(guī)凝血試驗(yàn)無(wú)法反映患者體內(nèi)凝血狀態(tài)。血栓彈力圖儀（thromboelastography，TEG）和旋轉(zhuǎn)血栓彈力圖儀（rotational thromboelastometry，ROTEM）能夠監(jiān)測(cè)整個(gè)凝血過(guò)程[5-6]。TEG/ROTEM能夠提示患者凝血狀態(tài)[7-8]，有助于識(shí)別患者有無(wú)DIC。早期預(yù)測(cè)并識(shí)別DIC患者，有利于膿毒癥患者的管理和改善預(yù)后[9-10]。本研究通過(guò)meta分析評(píng)價(jià)TEG/ROTEM對(duì)膿毒癥合并DIC的診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象為成年膿毒癥合并DIC患者；②包括比較DIC與non-DIC患者TEG/ROTEM參數(shù)的研究；③隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）或觀察性研究。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②無(wú)比較DIC與non-DIC患者TEG/ROTEM參數(shù)；③綜述、評(píng)論、摘要、病例報(bào)告；④研究對(duì)象為兒科患者；⑤使用影響凝血功能藥物（如抗血小板/抗凝劑）的研究數(shù)據(jù)。

1.2 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library、PubMed、Embase、Web of Science、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）及萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)。采用主題詞與自由詞結(jié)合的方式進(jìn)行檢索，英文檢索詞包括：TEG、ROTEM、thrombelastography、disseminated intravascular coagulation、DIC、sepsis，中文檢索詞包括：血栓彈力圖、膿毒癥、彌散性血管內(nèi)凝血。對(duì)于尚未發(fā)表的研究，檢索臨床試驗(yàn)注冊(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)間為建庫(kù)至2021年12月。

1.3 文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2位研究者根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)的檢索、篩選、確定納入，對(duì)有分歧的文獻(xiàn)通過(guò)討論或由第三方?jīng)Q定是否納入。對(duì)納入的研究，使用紐卡斯?fàn)?渥太華文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)量表（Newcastle-Ottawa quality assessment scale，NOS）進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估，高質(zhì)量研究定義為得分≥6分。

1.4 數(shù)據(jù)提取

由2位研究者分別對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取。為保證提取數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，2名研究者對(duì)所提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行交叉核對(duì)。如遇到差異，2名研究者共同查閱全文，并通過(guò)討論解決差異。提取內(nèi)容包括納入研究的基本信息、病例特征、檢測(cè)結(jié)果等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用RevMan 5.3統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行meta分析。計(jì)數(shù)資料采用比值比（odds ratio，OR）作為效應(yīng)量，計(jì)量資料采用均方差（mean difference，MD）作為效應(yīng)量，以各效應(yīng)量及其95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）表示結(jié)果。對(duì)納入研究進(jìn)行臨床異質(zhì)性檢驗(yàn)，若各研究之間異質(zhì)性較?。≒＞0.1，I2＜ 50%），則選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析；反之，各研究間存在較大異質(zhì)性（P＜ 0.1，I2＞ 50%），分析產(chǎn)生異質(zhì)性的原因，對(duì)可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析，若兩個(gè)研究組之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性而無(wú)臨床異質(zhì)性或差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

本研究共檢索到2251篇相關(guān)研究，通過(guò)閱讀文章題目及摘要，排除綜述、評(píng)論、摘要、病例報(bào)告及與研究無(wú)關(guān)的文章后篩選出77篇文獻(xiàn)并獲取全文，通過(guò)閱讀全文后最終納入7篇文獻(xiàn)。通過(guò)NOS文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)量表對(duì)7項(xiàng)研究進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。評(píng)分結(jié)果顯示7項(xiàng)研究均≥6分。見表1、圖1。

表1 NOS文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分結(jié)果

圖1 文獻(xiàn)檢索篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征

本研究共納入1214例膿毒癥患者，其中DIC組303例，non-DIC組911例。見表2。

表2 納入研究的基本特征

2.3 死亡率

4篇研究報(bào)道了死亡率[12-13、15-16]，各研究間異質(zhì)性程度較低（P=0.3，I2=18%），結(jié)果顯示DIC組死亡率高于non-DIC組[OR=3.02，95%CI（2.12，4.30）,P＜ 0.00001]。見圖2。

圖2 DIC組與non-DIC組病死率比較

2.4 TEG/ROTEM參數(shù)比較

2.4.1 R/CT 3項(xiàng)研究報(bào)道了R值[12，14，17]，各組研究間異質(zhì)性程度較低（P=0.4，I2=0），DIC組的R值顯著高于non-DIC組[MD=1.59，95%CI（0.79，2.39），P＜ 0.0001]；4項(xiàng)研究報(bào)道了CT（clotting time）值[11，13，15-16]，各 組 研 究 間 異 質(zhì) 性 程 度 較 低（P=0.62，I2=0），DIC組的CT值顯著高于non-DIC組[MD=10.29，95%CI（6.08，14.49），P＜ 0.00001]。見圖3。

圖3 DIC組與non-DIC組R/CT

2.4.2 K/CFT 3項(xiàng)研究報(bào)道了K值[12，14，17]，各組研究間異質(zhì)性程度較低（P=0.97，I2=0%），DIC組的K值顯著高于non-DIC組[MD=2.14，95%CI（1.57，2.71），P＜0.00001]；3項(xiàng) 研 究 報(bào) 道 了CFT（clot formation time）值[13，15-16]，各組研究間異質(zhì)性程度較低（P=0.31，I2=14%），DIC組的CFT值顯著高于non-DIC組[MD=52.72，95%CI（21.80，83.63），P=0.0008]。見圖4。

圖4 DIC組與non-DIC組K/CFT

2.4.3 MA/MCF 其中3項(xiàng)研究報(bào)道了MA（Maximum amplitude）值[12，14，17]，各 組 研 究 間 異 質(zhì) 性 程 度 較高（P=0.003，I2=83%），DIC組的MA值顯著低于non-DIC組[MD=-17.26，95%CI（-23.74，-10.79），P＜0.00001]；3項(xiàng) 研 究 報(bào) 道 了MCF（Maximum clot firmness）值[13，15-16]，各組研究間異質(zhì)性程度較低（P=0.17，I2=43%），DIC組的MCF值顯著低于non-DIC組[MD=-9.90，95%CI（-15.51，-4.29），P=0.0005]。見圖5。

圖5 DIC組與non-DIC組MA/MCF

3 討論

膿毒癥的凝血狀態(tài)是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過(guò)程。在常規(guī)的凝血檢測(cè)中，只能靜態(tài)評(píng)估離體血漿凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的一個(gè)階段，無(wú)法反映機(jī)體凝血功能的實(shí)際情況，可能造成DIC的延遲診斷和干預(yù)不足。Ninan等[18-19]發(fā)現(xiàn)低凝血癥與嚴(yán)重膿毒癥患者出血和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加之間存在關(guān)聯(lián)。本研究結(jié)果顯示，DIC組病死率高于non-DIC組。DIC的早期診斷和治療可改善預(yù)后[20]。監(jiān)測(cè)患者凝血狀態(tài)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)凝血功能紊亂，有助于評(píng)估膿毒癥的嚴(yán)重程度、出血風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后。

TEG/ROTEM能夠動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)整個(gè)凝血過(guò)程，較全面地反映整體凝血功能狀態(tài)[5-6]。在本研究中，與non-DIC組比較，DIC組的R/CT和K/CFT延長(zhǎng)和MA/MCF減少，提示DIC患者傾向于低凝狀態(tài)。TEG/ROTEM可能是診斷危重DIC患者的有用工具，結(jié)合使用TEG/ROTEM有助于更好地為評(píng)估血栓或出血等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)提供支持。

由于TEG/ROTEM參數(shù)大多在參考范圍內(nèi)，因此需要進(jìn)行進(jìn)一步的研究，制訂具有參考意義的臨界值[21-22]，診斷危重患者的凝血狀態(tài)。Kim研究顯示，MA ＜ 60 mm是與DIC風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)的獨(dú)立因素[12]。Koami表示，CT值＞ 46.0 s對(duì)DIC的診斷具有較高的敏感度和特異性，CT是膿毒癥合并DIC的預(yù)測(cè)因子[13]。Luo等[14]ROC分析顯示，K ＞ 2.1 min是診斷DIC有效指標(biāo)。在創(chuàng)傷、肝移植及心臟手術(shù)等領(lǐng)域，TEG已經(jīng)被證明是指導(dǎo)血制品輸注的有效工具[23-25]。膿毒癥患者PT延長(zhǎng)、血小板計(jì)數(shù)下降，實(shí)際上可能仍處于高凝狀態(tài)，輸注血制品不一定能使患者受益，TEG/ROTEM監(jiān)測(cè)凝血狀態(tài)可能有助于指導(dǎo)臨床判斷患者是否需要輸注血制品。本研究在檢索文獻(xiàn)時(shí)，嚴(yán)格依照預(yù)先制訂的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)納入的每一篇文獻(xiàn)均進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)。然而，本研究仍然存在一定的局限性：①納入文獻(xiàn)的膿毒癥患者嚴(yán)重程度不同；②納入文獻(xiàn)對(duì)納入DIC患者參考評(píng)分系統(tǒng)不同；③納入的文獻(xiàn)使用TEG/ROTEM設(shè)備、參數(shù)不同，對(duì)其結(jié)果進(jìn)行合并分析時(shí)可能存在偏倚；④納入文獻(xiàn)的患者樣本采集、測(cè)量時(shí)間不一致；⑤納入文獻(xiàn)樣本數(shù)較少。

綜上所述，TEG/ROTE能夠分析膿毒癥患者的凝血狀態(tài)，檢測(cè)到低凝狀態(tài)有助于診斷DIC。TEG/ROTEM可能是診斷膿毒癥合并DIC的有效工具，能評(píng)估血栓、出血風(fēng)險(xiǎn)，并指導(dǎo)臨床治療。未來(lái)還需要更多前瞻性多中心研究來(lái)評(píng)價(jià)TEG/ROTEM診斷膿毒癥合并DIC的作用。