吳丹桐 蘇澤琦 孟 涵 蘇吾特 薄榮強(qiáng) 施 月 安榮仙 李 萍 丁 霞

(1 北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京，100700； 2 北京中醫(yī)藥大學(xué)北京中醫(yī)藥研究院，北京，100029； 3 北京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，北京，100029)

慢性萎縮性胃炎(Chronic Atrophic Gastritis，CAG)以胃黏膜固有腺體萎縮為病理學(xué)特點(diǎn)[1]，可進(jìn)展為胃癌。臨床流行病學(xué)研究提示，CAG中上皮內(nèi)瘤變10年的癌變率為3.9%～32.7%，且其發(fā)病年齡在亞洲趨向年輕化，故CAG的防治成為了延緩甚至阻斷胃癌發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[2-3]。由于CAG的病因、發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，西醫(yī)治療手段相對有限，目前尚無針對胃黏膜惡變的確切藥物。而中醫(yī)通過對CAG病因、病機(jī)的整體把握、動態(tài)施治、防治并舉、療效確切，相關(guān)研究得到關(guān)注并取得一定成果。因此，在中醫(yī)“整體觀”“治未病”和“動態(tài)思維”的指導(dǎo)下，發(fā)揮中醫(yī)藥在CAG環(huán)節(jié)的治療優(yōu)勢有重要意義[4]。

中藥專利復(fù)方作為行業(yè)核心技術(shù)的載體，是科研成果最直接的轉(zhuǎn)化成果之一，且其作為中醫(yī)藥市場的重要組成部分之一，多為臨床經(jīng)驗的結(jié)晶，擁有療效確切、可重復(fù)性高的特質(zhì)。因此，挖掘中藥專利復(fù)方信息，對把握科研前沿信息、臨床治療方向和產(chǎn)業(yè)格局有重要意義。本研究對CAG相關(guān)的中藥專利復(fù)方進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，以揭示復(fù)方治療CAG的配伍規(guī)律，并通過“以藥測證”探討其病機(jī)、治法，供臨床治療、專利保護(hù)及中醫(yī)藥新藥研發(fā)參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 進(jìn)入中華人民共和國國家知識產(chǎn)權(quán)局(https://www.cnipa.gov.cn/)，登陸“專利檢索及分析”界面，以“慢性萎縮性胃”為主題，考慮到“腸上皮化生”和“上皮內(nèi)瘤變”在CAG演變中的關(guān)鍵性，擴(kuò)充相關(guān)檢索詞，最終確定檢索式為：名稱or摘要or權(quán)利要求書or關(guān)鍵詞or說明書=[(慢性萎縮性胃炎o(hù)r腸化or腸上皮化生or異型增生or不典型增生or上皮內(nèi)瘤變)and(中醫(yī)or中藥)]，檢索時間為建庫至2021年2月15日。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)主治CAG的處方；2)用法為內(nèi)服劑型的處方。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)以不同劑量重復(fù)發(fā)表的處方；2)內(nèi)含中藥提取物或西藥的處方；3)僅含單味藥物的處方；4)食品、飲品、保健品類專利的處方。

1.4 數(shù)據(jù)的規(guī)范與錄入 將符合納排標(biāo)準(zhǔn)的專利復(fù)方信息加入分析庫，選取專利號、復(fù)方內(nèi)容等信息，建立Excel表。根據(jù)2020年版《中華人民共和國藥典(一部)》[5]規(guī)范藥名，若藥名在該版本藥典未被收錄，則參考2006年版《中藥大辭典》[6]；根據(jù)《中藥學(xué)》[7]規(guī)范藥物功效；根據(jù)2020年《中華人民共和國藥典(一部)》[5]規(guī)范藥物氣、味、歸經(jīng)。將規(guī)范后的Excel表輸入中醫(yī)傳承輔助平臺(V2.5)，由雙人背對背錄入，并進(jìn)行一致性檢驗和修正。

1.5 數(shù)據(jù)挖掘與分析 在中華人民共和國國家知識產(chǎn)權(quán)局專利數(shù)據(jù)庫網(wǎng)站的“專利分析”板塊分析專利申請現(xiàn)狀。采用中醫(yī)傳承輔助平臺(V2.5)，應(yīng)用Apropri算法、熵聚類等方法對復(fù)方行數(shù)據(jù)挖掘，得出氣味歸經(jīng)、藥頻、藥物規(guī)則及新處方等信息，以表格或網(wǎng)絡(luò)圖的形式展示。

2 結(jié)果

2.1 納入專利復(fù)方情況 篩選后共納入189項中藥專利復(fù)方，共460味中藥，復(fù)方中藥物數(shù)量最少為2味，最多為26味，用藥總頻數(shù)為2 314次。

2.2 專利申請現(xiàn)狀 189項專利公布時間范圍為1990年3月至2021年2月。2010年后專利申請量明顯增長，在2015年達(dá)到頂峰，后呈波動下降趨勢。見圖1。由于專利申請規(guī)定2年后方可公開，因此2019—2021年的專利數(shù)據(jù)存在滯后性，故不納入討論。

圖1 1990—2018年治療CAG中藥專利復(fù)方公布情況

2.3 中藥氣、味、歸經(jīng)統(tǒng)計 對189項中藥專利復(fù)方的中藥行氣、味、歸經(jīng)分析，并依頻次遞減排序見表1～3。結(jié)果提示藥性以溫、寒、平為主，藥味以苦、甘、辛三味為主，歸經(jīng)以脾、胃、肝經(jīng)為主。

表1 專利復(fù)方藥物藥氣分布

表2 專利復(fù)方藥物藥味分布

表3 專利復(fù)方藥物歸經(jīng)分析

2.4 中藥頻次統(tǒng)計 189項中藥專利復(fù)方中共見460味中藥，對其行頻次頻率統(tǒng)計，并降序排列頻次≥20次的中藥。見表4。結(jié)果共得中藥35味，出現(xiàn)頻次共1 206次，占總頻次的52.12%。總結(jié)頻次≥20次中藥的功效并行降序排列，分別為補(bǔ)虛藥、活血化瘀藥等。見表5。

表4 專利復(fù)方使用頻次≥20的中藥分布情況

表5 專利復(fù)方高頻中藥功效分析(頻次≥20次)

續(xù)表5 專利復(fù)方高頻中藥功效分析(頻次≥20次)

2.5 高頻對藥 設(shè)定支持度個數(shù)為22，支持度≥11.64%，置信度為99.0%，得對藥11對，按支持度高低排序。見表6。

表6 專利復(fù)方高頻對藥分析(支持度≥11.64%，置信度≥99.0%)

2.6 高頻角藥 設(shè)定支持度個數(shù)為12，支持度≥6.35%，置信度為99.0%，得角藥13項，按支持度高低排序。見表7。

表7 專利復(fù)方高頻角藥分析(支持度≥6.35%，置信度≥99.0%)

2.7 關(guān)聯(lián)規(guī)則 設(shè)定支持度個數(shù)為13，支持度≥6.88%，置信度為60.0%，得10條關(guān)聯(lián)規(guī)則，按置信度排序。見表8。設(shè)定支持度個數(shù)分別為13、19和25，置信度為60.0%，將進(jìn)一步挖掘得到的關(guān)聯(lián)規(guī)則通過復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)展示圖展示。見圖2。支持度個數(shù)13為白術(shù)、柴胡、當(dāng)歸、干姜等27味核心藥物網(wǎng)絡(luò)，支持度個數(shù)19為白術(shù)、甘草、黃芪、白花蛇舌草等13味核心藥物網(wǎng)絡(luò)，支持度個數(shù)25為白術(shù)、黃芪、茯苓、白芍等7味藥物網(wǎng)絡(luò)。

圖2 專利復(fù)方藥物組合復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)

表8 專利復(fù)方藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析(支持度≥6.88%，置信度>60.0%)

2.8 核心組合及新方 設(shè)定相關(guān)度為8，懲罰度為3，3味藥物組合，行聚類分析得43組3味藥物的聚類組合，行復(fù)雜熵聚類算法得到16組新方核心組合和8首新方。見表9～10。

表9 專利復(fù)方藥物聚類核心組合

表10 專利復(fù)方熵層次聚類新處方

3 討論

在CAG的胃黏膜惡變中，其病機(jī)、病位、病性發(fā)生著動態(tài)的演變。中醫(yī)對CAG多從“胃痞”“胃脘痛”等論治，多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為本病多由以幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，Hp)感染為主的外邪和長期的飲食失宜、勞倦等內(nèi)傷誘發(fā)，其遷延不愈發(fā)展所致，其病變臟腑主要在胃，與肝、脾關(guān)系密切，表現(xiàn)為“虛實(shí)夾雜、由實(shí)至虛”的證候變化特點(diǎn)[8]。本病病機(jī)的總屬本虛標(biāo)實(shí)，并在不同階段有所側(cè)重，本虛多見“氣虛、陰虛”，標(biāo)實(shí)多見“氣滯、熱、痰、濕、血瘀”。

3.1 藥物性味、歸經(jīng)分析 藥物氣味分析提示藥物以“苦寒”“甘平”“辛溫”等為主，能溫脾升清，理氣活血，燥濕降火，兼能補(bǔ)益中焦，符合CAG虛實(shí)夾雜的證候特點(diǎn)。藥物歸經(jīng)中脾胃二經(jīng)互為表里，循行均過胃腑，相應(yīng)藥物可直達(dá)病所，有明顯優(yōu)勢，且肝與脾胃關(guān)系極其密切，生理學(xué)肝由脾化營潤之，脾靠肝之疏泄、升發(fā)作用方能健運(yùn)化生，病理學(xué)肝木疏泄不利則橫逆犯傷脾胃。

3.2 高頻藥物分析 高頻藥物按功效分類依次為補(bǔ)虛藥、活血化瘀藥、理氣藥、清熱藥等。復(fù)方中補(bǔ)虛藥物主要為健脾氣和益胃陰兩大類。脾氣虛是CAG發(fā)生、發(fā)展的基本病機(jī)，在此基礎(chǔ)上常伴發(fā)胃陰虛等。“胃為五臟六腑之海，氣血生化之源”，若胃腑患病，化源匱乏，日久則氣血虧虛；若脾胃運(yùn)化失常，則產(chǎn)瘀化痰，久而郁熱，耗傷陰液，胃絡(luò)失養(yǎng)，見胃黏膜萎縮甚至惡變。CAG中黏膜固有腺體減少甚至萎縮消失，黏液細(xì)胞、壁細(xì)胞等分泌功能降低，也是化源不足、胃陰耗傷的部分體現(xiàn)[9]。脾胃氣虛者，宜用白術(shù)等益氣健脾之物。研究發(fā)現(xiàn)白術(shù)可調(diào)節(jié)胃腸道運(yùn)動、分泌[10]。葉天士認(rèn)為“陽明陽土，非甘涼不復(fù)”，提出以甘寒藥物如石斛等養(yǎng)胃之陰。研究證實(shí)石斛能修復(fù)胃黏膜損傷，改善胃黏膜炎癥，并促胃液分泌[11]。

瘀血是CAG發(fā)生、發(fā)展的病理產(chǎn)物，也是其重要病理因素之一?！熬脛t血傷入絡(luò)”。CAG病情遷延反復(fù)，由氣及血，發(fā)展為瘀。胃絡(luò)血瘀，可使胃黏膜脈絡(luò)不暢，久則失養(yǎng)，誘發(fā)、加重腺體萎縮。對此臨床當(dāng)以辛溫通陽之物助運(yùn)，詳如葉氏“辛溫開氣痹，分濕理痰”“辛溫通絡(luò)”等法，藥物可見莪術(shù)等。莪術(shù)入氣、血分，《本草備要》指其“消瘀通經(jīng)，開胃化食”，研究證實(shí)其能改善胃黏膜病理狀態(tài)[12]。

脾胃運(yùn)化失常、氣機(jī)阻滯則形成CAG中常見的痞滿之癥，同時基于CAG階段大量補(bǔ)益藥物的使用，有壅滯氣機(jī)之嫌，臨床常需配伍理氣藥如陳皮等，使補(bǔ)而不滯，氣機(jī)通暢。

高頻清熱藥功效主要為清熱燥濕和清熱解毒，提示CAG含“熱”“毒”“濕”的證素。胃屬陽明燥土，乃多氣多血之腑，胃氣壅滯，便極易化熱，且熱邪易與濕邪相結(jié)合，愈加難解難分。毒邪包括Hp等微生物的感染、內(nèi)生之癌毒、瘀毒、濁毒等，如李佃貴教授提出CAG中食積、濕濁、熱邪蘊(yùn)而化為“濁毒”，當(dāng)以清熱解毒化濁大法[13]，典型藥物如黃連等?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究提示，黃連可抑殺Hp，調(diào)節(jié)胃腸道菌群，并修復(fù)胃黏膜[14]。

3.3 藥物規(guī)則分析 對藥、角藥是復(fù)方中用藥特色的體現(xiàn)。對藥為2味藥物配伍，配伍意義較明確。角藥源于《素問·至真要大論篇》“君一臣二，奇之制也”的理論，將3味中藥配伍，較對藥配伍意義更加廣泛[15]。

高頻對藥“白術(shù)-茯苓”“白術(shù)-黨參”“白術(shù)-甘草”均為四君子湯的重要組成藥對，重在健脾益氣。若脾氣虧虛明顯，氣損及陽，可在其基礎(chǔ)上佐黃芪、黨參之物，以健中陽，如“黨參-黃芪-白術(shù)”，可佐養(yǎng)血益陰之白芍以免溫燥傷陰，如“黃芪-白術(shù)-白芍”。若脾胃運(yùn)化失常，則谷反為滯，水反為濕，可以雞內(nèi)金消食化痞，佐陳皮理氣消痰化濕，如“雞內(nèi)金-白術(shù)-茯苓”“陳皮-白術(shù)-茯苓”。若脾胃失調(diào)，中焦氣機(jī)不利，血液不行，久而成瘀，可給予莪術(shù)、延胡索等氣血同治之物，如“莪術(shù)-白術(shù)”。

藥物規(guī)則分析一定程度上體現(xiàn)了藥物配伍在功效方面的趨向性和集中性。分析可見，藥物主要以白術(shù)為核心，配伍茯苓、黃芪、白芍、莪術(shù)等，表現(xiàn)為健脾益氣的基礎(chǔ)治法，佐以理氣、化濕、斂陰、活血等，體現(xiàn)了CAG脾氣虛弱的基本病機(jī)。

綜合分析，除健脾益氣大法之外，還可見復(fù)方中對活血化瘀法的重視。瘀是CAG常見的證素之一，在CAG疾病演變過程中，如王清任所言，“無氣則虛，必不能達(dá)于血管，血管無氣，必停滯而瘀”。若脾氣虧虛，或日久傷及陰陽，則血行無力，甚至寒凝血脈或虛火灼絡(luò)，皆內(nèi)生瘀血，最終轉(zhuǎn)為以虛為主，虛實(shí)夾雜的病理狀態(tài)。針對血瘀可采用活血化瘀大法，分析見活血益氣與活血養(yǎng)血占比較大，如“莪術(shù)-黃芪”?？梢娞搶?shí)夾雜是CAG的病理特點(diǎn)，且“虛”是疾病演變的基礎(chǔ)，活血法應(yīng)與補(bǔ)益法并存，臨床當(dāng)遵循亦清亦補(bǔ)的原則，使祛瘀且不傷氣血。

3.4 新方分析 改進(jìn)的互信息法與熵聚類法應(yīng)用于處方不僅可以定性、定量挖掘藥物之間的關(guān)聯(lián)性，發(fā)現(xiàn)核心方藥，還可尋找潛在新方，然其所得規(guī)律為算法計算結(jié)果，意義仍需要結(jié)合臨床進(jìn)行深入探討。新方1、5以健脾益氣、理氣消食為組方思路；新方2、4、6攻補(bǔ)兼施，采用活血養(yǎng)陰、理氣行血為擬方思路；新方8針對熱毒內(nèi)蘊(yùn)的患者，行清熱養(yǎng)陰之法?；诜治霭l(fā)現(xiàn)，新方組成呈現(xiàn)藥物配伍的多樣性，治療主要以健脾益氣為主，佐以消食理氣、活血化瘀、清熱解毒等。

從現(xiàn)代生活方式分析，人們普遍嗜食肥甘，加之社會及家庭壓力較大，易傷脾胃，諸邪由生。脾胃為中焦氣機(jī)升降之樞，通降失常，則見水反為濕，谷反為滯。氣機(jī)不行，邪氣壅滯于中，食積痰濕等塞而不通，則影響血行，化生瘀血，久病更是損及血絡(luò)。從現(xiàn)代研究可見，CAG患者舌質(zhì)在脾胃虧虛之象的基礎(chǔ)上常伴見紫黯、黯紅、瘀斑等血瘀證候[16]，胃鏡下在黏膜蒼白、變薄等脾胃虧虛之象基礎(chǔ)上亦多伴見胃黏膜血管擴(kuò)張、扭曲，黏膜散在出血點(diǎn)等瘀血的病理改變[17]。活血復(fù)方的臨床研究指出其能通過改善胃黏膜循環(huán)、調(diào)節(jié)免疫等方式達(dá)到阻斷甚至逆轉(zhuǎn)胃黏膜惡變的目的[18]?；谂R床經(jīng)驗和現(xiàn)代研究支持，唐旭東、單兆偉等多位醫(yī)家指出CAG與血瘀關(guān)系密切，如唐旭東教授提出本病以脾胃虛弱、氣滯血瘀證多見[19]，單兆偉教授[20]認(rèn)為本病多從氣虛血瘀論治，因此臨床當(dāng)重視活血化瘀改善胃黏膜病理狀態(tài)。

綜上所述，通過數(shù)據(jù)挖掘可見，CAG以脾胃虛弱為基本病機(jī)，以虛實(shí)夾雜為病理學(xué)特點(diǎn)，以血瘀為重要病理改變，治療以健脾益氣為基礎(chǔ)治法，同時重視應(yīng)用活血化瘀法以求病理機(jī)轉(zhuǎn)，從而延緩、阻斷甚至逆轉(zhuǎn)胃黏膜惡變。本研究為后續(xù)CAG的臨床治療、中藥專利復(fù)方保護(hù)、新藥研發(fā)及成果轉(zhuǎn)化提供依據(jù)，不足之處為部分專利復(fù)方未明確證候分型和具體藥量，以藥測證存在主觀因素的誤差。建議后續(xù)研究在專利復(fù)方研究基礎(chǔ)上，參考名老中醫(yī)診治CAG的臨床經(jīng)驗，綜合文獻(xiàn)、數(shù)據(jù)進(jìn)行研究，優(yōu)選核心藥物組合進(jìn)行深入挖掘。