胡佳奇 陳順泰 葛少俠 鄭紅剛 花寶金 張 葛

(1 中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院腫瘤科，北京，100053； 2 北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，北京，100029； 3 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院葛氏捏筋拍打療法工作室，北京，100038)

化療是治療惡性腫瘤的常用手段，惡心嘔吐是化療過程中常見的不良反應(yīng)[1]。研究表明，超過90%的患者在接受高致吐性化療藥物(Highly Emetogenic Chemotherapy，HEC)后會(huì)出現(xiàn)嘔吐[2]。嚴(yán)重的消化道反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致代謝失衡、營養(yǎng)缺乏、精神狀態(tài)下降等不良事件發(fā)生，嚴(yán)重?fù)p害癌癥患者的生命質(zhì)量和對(duì)化療方案的依從性[2-4]。預(yù)防和管理化療引起的惡心嘔吐(Chemotherapy-induced Nausea and Vomiting，CINV)是癌癥支持治療的重要目標(biāo)[5-6]。

在過去的30年間，地塞米松、5-羥色胺-3受體拮抗劑(5-hydroxytryptamine-3 Receptor Antagonists，5HT3-RA)、神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑(Neurokinin-1Receptor Antagonists，NK1-RA)和奧氮平等止吐藥逐漸應(yīng)用于臨床，但CINV的發(fā)生率并未顯著降低[6-7]，特別是延遲性CINV(發(fā)生在開始化療24 h后)仍然是在臨床實(shí)踐中面臨的挑戰(zhàn)[8-9]。此外，便秘、頭痛、腹脹腹痛、錐體外系癥狀、心血管系統(tǒng)癥狀、過度鎮(zhèn)靜、代謝綜合征等不良反應(yīng)也是亟待解決的問題[10]。

中醫(yī)古籍中雖無CINV的明確記載，但根據(jù)臨床癥狀，可將其歸為“嘔吐”“反胃”的范疇?！端貑枴ち⒅即笳摗酚醒裕骸俺鋈霃U則神機(jī)化滅；升降息則氣立孤?！薀o不出入，無不升降?！被熕幬锕シヌ^導(dǎo)致氣機(jī)升降失司、濁氣上逆是導(dǎo)致CINV的核心病機(jī)，臨床以調(diào)節(jié)氣機(jī)升降為首要治則。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，穴位按壓可以顯著降低CINV的發(fā)病率，提高腫瘤患者的生命質(zhì)量[11-14]?！澳蠼蠲}位療法”源自國家級(jí)非物質(zhì)文化遺產(chǎn)“葛氏捏筋拍打療法”中治療內(nèi)傷雜病的部分。醫(yī)者通過點(diǎn)揉劍突脈和胃止痛四點(diǎn)脈以及掌揉全腹和背部三條線可以起到調(diào)節(jié)氣機(jī)升降以去化療藥物之毒的作用。

本研究以使用含順鉑化療方案的腫瘤患者為研究人群，采用前瞻性、半隨機(jī)對(duì)照研究的模式，真實(shí)、客觀評(píng)價(jià)“捏筋脈位療法”聯(lián)合昂丹司瓊預(yù)防含順鉑化療方案所致CINV的臨床療效，希望形成規(guī)范、簡(jiǎn)易、可重復(fù)的按摩手法，便于臨床工作者及患者學(xué)習(xí)、操作，以降低CINV，提高腫瘤患者的生命質(zhì)量，同時(shí)擴(kuò)大中醫(yī)傳統(tǒng)療法的適用范圍，提升中醫(yī)傳統(tǒng)療法的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年4月至2020年1月中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院腫瘤科收治的惡性腫瘤患者65例作為研究對(duì)象，采用前瞻性、半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的設(shè)計(jì)，根據(jù)入院順序?qū)⑹茉囌叻譃閷?duì)照組(n=31，單用昂丹司瓊)和觀察組(n=34，捏筋脈位法聯(lián)合昂丹司瓊)。見圖1。觀察組中男18例，女16例，年齡36～74歲，平均年齡(57.6±10)歲，病程0.1～57.2個(gè)月，平均病程(17.8±17.5)個(gè)月。對(duì)照組中男14例，女17例，年齡40～81歲，平均年齡(60.3±10.5)歲，病程0.6～62.3個(gè)月，平均病程(20.2±17.4)個(gè)月。2組患者一般資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，除生命質(zhì)量的身體健康(Physical Well-being，PWB)評(píng)分方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其他方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1～2。本研究已在中國臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心注冊(cè)(ChiCTR2000038999)，并通過廣安門醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理審批號(hào)：2019-059-KY-01)，所有患者均簽署了知情同意書。

圖1 試驗(yàn)流程

表1 2組患者一般基線特征

表2 2組患者生命質(zhì)量基線比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)明確診斷為惡性腫瘤的患者。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)明確診斷為惡性腫瘤的患者；2)接受含順鉑的化療方案；3)年齡≥18歲；4)卡氏(Karnofsky，KPS)量表評(píng)分≥60；5)預(yù)期壽命≥3個(gè)月；6)血液、肝、腎功能正常。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)化療開始前已出現(xiàn)惡心或嘔吐癥狀的患者；2)由于顱內(nèi)高壓或其他因素引起惡心和嘔吐的患者；3)由于皮膚潰瘍或其他因素不適合進(jìn)行穴位按壓的患者；4)兒童、孕婦或哺乳期婦女以及精神病患者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1)患者在研究過程中出現(xiàn)過敏反應(yīng)或嚴(yán)重不良事件；2)患者不愿意或不可能繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，要求退出試驗(yàn)者。對(duì)于中途退出研究的受試者或失訪脫落的受試者，研究者在試驗(yàn)方案允許的情況下盡可能完成數(shù)據(jù)收集，并在病例報(bào)告表中，填寫試驗(yàn)結(jié)論表及病例脫落的原因。

1.6 治療方法 所有入組患者在化療第1～3天接受含順鉑的化療方案(順鉑用量為25 mg/(m2·d)以及在化療前1 h靜脈注射昂丹司瓊(昂丹司瓊用量為8 mg/次，2次/d)[16]。觀察組在以上治療基礎(chǔ)上，于化療后由培訓(xùn)過的醫(yī)師進(jìn)行以下操作：1)受試者取仰臥位，中指順時(shí)針點(diǎn)揉劍突脈(位于胸骨劍突下方1寸，同任脈鳩尾穴處)共5 min/d；2)受試者取仰臥位，掌揉法順時(shí)針按揉全腹；3)受試者取俯臥位，拇指點(diǎn)揉胃止痛四點(diǎn)脈(以兩側(cè)肩胛下腳連線與后正中線交點(diǎn)為中心，以四指為邊距形成正方形，正方形的四角即為胃止痛四點(diǎn)脈的位置)共12 min/d；4)受試者取俯臥位，掌揉法揉背部3條線(第1條線為背部正中線，第2、3條線為兩側(cè)肩部至尾骶部的連線)共5 min/d。干預(yù)3 d。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 主要結(jié)局 1)惡心和嘔吐的發(fā)生率、惡心的嚴(yán)重程度和嘔吐次數(shù)。2)化療所致嘔吐控制率(Chemotherapy Induced Vomiting Control Rate，CIV-CR)，為未出現(xiàn)嘔吐患者的百分比；3)化療所致惡心控制率(Chemotherapy Induced Nausea Control Rate，CIN-CR)，為未出現(xiàn)惡心患者的百分比；4)完全控制率(Complete Control Rate，CCR)，是在整個(gè)研究期間未報(bào)告惡心或嘔吐的患者百分比。

1.7.2 次要結(jié)局 總體生命質(zhì)量以及在身體健康(Physical Well-being，PWB)、社會(huì)/家庭幸福感(Social/family Well-being，SWB)、情緒健康(Emotional Well-being，EWB)和功能健康(Functional Well-being，F(xiàn)WB)5個(gè)方面的評(píng)價(jià)。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《多國癌癥支持治療協(xié)會(huì)(Multinational Association of Supportive Care in Cancer，MASCC)抗嘔吐工具(MASCC Antiemesis Tool，MAT)》評(píng)估惡心和嘔吐的發(fā)生率、惡心的嚴(yán)重程度和嘔吐次數(shù)。MAT分為2個(gè)子量表，每個(gè)子量表有4個(gè)相同的項(xiàng)目，分別記錄惡心(有/沒有)，惡心的嚴(yán)重程度(0～10分的視覺量表)，嘔吐(有/沒有)和嘔吐次數(shù)。每個(gè)子量表用于評(píng)估急性(化療后0～24 h)和延遲性(化療后24～120 h)CINV，量表應(yīng)在接受化療后的第2天和第5天完成[15]。由于本研究納入的患者接受了3 d的順鉑治療，因此評(píng)估的時(shí)間點(diǎn)定為化療開始后的第2天和第8天。參照癌癥治療功能評(píng)價(jià)量表(the Functional Assessment of Cancer Therapy，F(xiàn)ACT)V4.0量表評(píng)估受試者的生命質(zhì)量(Quality of Life，QoL)。量表的總分范圍為0～108分，得分越高代表QoL越好[16]。

2 結(jié)果

2.1 主要結(jié)局 與對(duì)照組比較，觀察組中的受試者延遲性CIV-CR的比例增加了27.8%(P=0.018)，延遲性CIN-CR增加了27.4%(P=0.022)。雖然觀察組在急性CIV-CR、急性CIN-CR和CCR中有較高的占比，但2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。與對(duì)照組比較，觀察組在化療后2～8 d嘔吐次數(shù)更少(P=0.013)，惡心程度更低(P=0.016)。但2組在急性期的嘔吐次數(shù)(P=0.308)和惡心嚴(yán)重程度(P=0.514)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表3 MAT對(duì)惡心、嘔吐發(fā)生率的評(píng)價(jià)結(jié)果[例(%)]

表4 MAT對(duì)嘔吐次數(shù)、惡心程度的評(píng)價(jià)結(jié)果

2.2 次要結(jié)局 與對(duì)照組比較，觀察組在PWB(P=0.001)、FWB(P=0.023)和總分(P=0.003)中得分較高。在SWB(P=0.613)和EWB(P=0.097)。見表5。

表5 FACT-G 4.0對(duì)生命質(zhì)量的評(píng)價(jià)結(jié)果

3 討論

美國國立衛(wèi)生研究院于1997年建議使用穴位刺激以預(yù)防CINV[17]，2017年整合腫瘤學(xué)會(huì)(Society for Integrative Oncology，SIO)臨床實(shí)踐指南則更加明確地推薦穴位按摩和針灸用于減輕乳腺癌化療期間的CINV[18]。在已有臨床研究的基礎(chǔ)上[19-21]，本項(xiàng)前瞻性、半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)將人群限定在接受含順鉑化療方案的腫瘤患者，區(qū)別分析急性和延遲性惡心、嘔吐，研究發(fā)現(xiàn)穴位按壓聯(lián)合昂丹司瓊能顯著增加使用含順鉑化療方案腫瘤患者的延遲性CIV-CR和延遲性CIN-CR，減輕延遲性嘔吐次數(shù)和惡心的嚴(yán)重程度，并能改善腫瘤患者的生命質(zhì)量。

《諸病源候論·嘔吐候》有言：“嘔吐之病者，由脾胃有邪，谷氣不治所為也，胃受邪，氣逆則嘔?！被熕幎竟シヌ^，損傷脾胃，致氣機(jī)升降失司，濁氣上逆而發(fā)生惡心、嘔吐。而導(dǎo)致延遲性CINV的化療藥物多屬苦寒?dāng)∥钢?，即如《素問·舉痛論》所言：“寒氣客于胃腸，厥逆上出，故痛而嘔也?！惫手委熝舆t性CINV應(yīng)以調(diào)氣溫陽以祛化療之毒為原則。

《素問·陰陽應(yīng)象大論》有云：“清氣在下，則生飧泄。濁氣在上，則生月真脹。”葛氏認(rèn)為，化療藥物在強(qiáng)攻癌毒的同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致陰陽反作，如“故善用針者，從陰引陽，從陽引陰”所言，揉按全腹及后背三條線則使陰陽相合、氣血相調(diào)，為治療CINV之根本。山西推拿名宿王中衡先生同樣認(rèn)為揉腹配合在督脈和膀胱經(jīng)進(jìn)行揉法和捏脊法可以起到調(diào)和氣血、平衡陰陽的作用[22]。劍突脈位同鳩尾，《靈樞·經(jīng)脈》有言：“任脈之別，名曰尾翳，下鳩尾，散于腹?！比蚊}宣暢三焦氣機(jī)，鳩尾為任脈俞穴，為上下氣機(jī)交通的要道，具有調(diào)節(jié)氣機(jī)升降、理氣解郁的作用，擅長(zhǎng)治療氣逆于上所致的“胸滿咳嘔、喉痹食不下”以及“心中氣悶，不喜聞人語”[23]。《備急千金要方》也記載鳩尾善治“心寒脹滿不得食，息賁，唾血，厥心痛，善噦，心疝太息”。此外，鳩尾穴還為肓之原，《靈樞·九針十二原》有言：“十二原者，五臟之所以稟三百六十五節(jié)氣味也”，故其兼有充養(yǎng)臟腑氣血的功效[24]。方劍喬教授運(yùn)用鳩尾穴治療郁證收效甚佳[25]，蘇鑫童等[26]則運(yùn)用膻中透刺鳩尾成功治療奔豚病。針對(duì)順鉑所導(dǎo)致的延遲性CINV，除平衡陰陽、調(diào)理氣機(jī)之外，還應(yīng)使用溫陽散寒之法。胃止痛四點(diǎn)脈位置同背部?jī)蓚?cè)督俞和胃脘下俞。督俞穴為膀胱經(jīng)接受督脈陽氣之處，虛則補(bǔ)益陽氣，實(shí)則瀉火熱邪氣，《太平圣惠方》云其“主理寒熱，腹中痛雷鳴”。王海莉和蔣貴東[27]將督俞、肺俞、膈俞、肝俞、胃俞配合治療頑固性呃逆，李永紅等[28]取督俞、心俞、膈俞、脾俞、胃俞配伍，用火針治療證屬肝胃郁熱的胃食管反流患者。胃脘下俞為經(jīng)外奇穴，具有和胃化痰，理氣止痛之功。《灸經(jīng)圖》云其：“主胸支滿，食飲逆，嘔吐，心腹?jié)M，虛脹，不能食飲。”

本研究中的穴位按壓手法來源于國家級(jí)非物質(zhì)文化遺產(chǎn)“葛氏捏筋脈位法”，通過點(diǎn)揉劍突脈和胃止痛四點(diǎn)脈，掌揉全腹和背部三條線達(dá)到平衡陰陽、調(diào)節(jié)氣機(jī)、溫陽散寒的功效，能有效預(yù)防延遲性CINV。

本研究有幾個(gè)局限性：1)樣本量較小；2)采用的半隨機(jī)對(duì)照研究模式導(dǎo)致潛在的選擇偏倚；3)未排除受試者化療周期對(duì)結(jié)局指標(biāo)的影響；4)未排除潛在的安慰劑效應(yīng)。

綜上所述，捏筋脈位法體現(xiàn)了確切的臨床療效，推薦了規(guī)范、簡(jiǎn)易、可重復(fù)的操作手法，對(duì)臨床具有一定的指導(dǎo)意義，存在的局限性將在進(jìn)一步研究中完善。