郭秋均 張 興 劉 瑞 鄭紅剛 侯 煒 花寶金

(1 中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院腫瘤科，北京，100053； 2 中國中醫(yī)科學(xué)院腫瘤研究所，北京，100053)

中醫(yī)藥治療腫瘤的歷史悠久，殷墟甲骨文上已有“瘤”字的記載，《黃帝內(nèi)經(jīng)》中已有腫瘤病名記載,如“腸覃”“噎膈”“積聚”等，宋朝《衛(wèi)濟(jì)寶書》首次提到“癌”的病名。唐朝孫思邈《千金要方》首載腫瘤專方50余首，突出了蟲類藥、劇毒藥、祛痰瘀藥的使用。金元四大家也分別從各自理論視角論治腫瘤，如劉完素的清熱解毒抗癌之法，李東垣的“養(yǎng)正積自除”扶正之法，朱震亨的祛痰消癥之法，張子和的攻邪消瘤攻下之法。再如明朝申斗垣《外科啟玄》、清朝王洪緒《外科證治全生集》分別論述了腫瘤的病因、病機、癥狀、內(nèi)外治法，并創(chuàng)制了西黃丸等抗腫瘤藥物。中華人民共和國成立以來，在國家的大力支持下，現(xiàn)代中醫(yī)腫瘤學(xué)科得以建立；經(jīng)過幾代名老中醫(yī)專家的不懈奮斗，中醫(yī)藥防治腫瘤事業(yè)取得了長足的進(jìn)步和發(fā)展。

1 中醫(yī)腫瘤“扶正培本”學(xué)說的創(chuàng)立

1963年，余桂清、段鳳舞、張代釗等老一輩專家拜師于著名外科專家段馥亭先生，在廣安門醫(yī)院成立了我國第一個中醫(yī)腫瘤科室，隨著對腫瘤辨證論治規(guī)律的探索，逐步認(rèn)識到內(nèi)虛是導(dǎo)致腫瘤發(fā)生和進(jìn)展的關(guān)鍵病機。20世紀(jì)70年代，余桂清教授等提出中醫(yī)腫瘤的“扶正培本”治則，成立了首個臨床研究室，率先聯(lián)合全國多家單位開展了針對腫瘤“扶正培本”治則的研究，明確了“扶正培本”應(yīng)用于臨床可以提高臨床療效，延長腫瘤患者生存期，減輕放化療不良反應(yīng)，提高了腫瘤手術(shù)效果，并可延緩食管癌、肝癌等腫瘤癌前病變的進(jìn)展[1]。1982年，由余桂清教授牽頭的首屆全國中西醫(yī)結(jié)合扶正培本治療腫瘤學(xué)術(shù)交流會在福州召開，中醫(yī)的“扶正培本”治則成為中西醫(yī)結(jié)合治療腫瘤的共識。在此基礎(chǔ)上，廣安門醫(yī)院牽頭成立了中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會腫瘤專業(yè)委員會和中國抗癌協(xié)會腫瘤傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會，標(biāo)志著中醫(yī)腫瘤學(xué)術(shù)發(fā)展從單一模式向規(guī)范化的學(xué)術(shù)研究發(fā)展。

20世紀(jì)80年代，樸炳奎教授等老專家積極探索中醫(yī)藥防治腫瘤的技術(shù)和方法，引進(jìn)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的診療手段，主張“中醫(yī)與西醫(yī)相結(jié)合、辨病與辨證相結(jié)合、整體與局部相結(jié)合、扶正與祛邪相結(jié)合”，認(rèn)為“正氣虧虛、臟腑經(jīng)絡(luò)失和”是惡性腫瘤的發(fā)病學(xué)基礎(chǔ)，“毒邪致癌”是腫瘤的發(fā)病機制，主張以扶正培本治則為主導(dǎo)地位，祛邪解毒相結(jié)合的中西醫(yī)結(jié)合腫瘤治療模式，提出診治腫瘤“和合”及“扶正解毒”的學(xué)術(shù)思想[2-3]。在此基礎(chǔ)上，隨著中醫(yī)藥防治腫瘤研究的開展，一批具有自主知識產(chǎn)權(quán)的抑制腫瘤、減輕放化療不良反應(yīng)的中藥制劑得以研究創(chuàng)制，并取得良好的臨床療效?！傲濉敝痢熬盼濉逼陂g開展了大量中醫(yī)藥防治腫瘤研究[4]。見表1～2。

表1 “六五”至“九五”期間開展的主要中醫(yī)藥防治腫瘤研究[4]

表2 “扶正培本”“扶正解毒”理論指導(dǎo)下研發(fā)的代表性抗腫瘤中藥制劑

2 繼往開來，提出“固本清源”學(xué)說，建立中醫(yī)腫瘤臨床診療規(guī)范

在已形成了扶正培本-扶正解毒學(xué)術(shù)體系基礎(chǔ)上，臨床和實驗研究表明，中醫(yī)藥在腫瘤的控制方面也具有一定優(yōu)勢與特色。林洪生教授進(jìn)一步闡發(fā)其科學(xué)內(nèi)涵及理論外延，提出中醫(yī)腫瘤“固本清源”學(xué)說[5]，認(rèn)為在“固本”的同時，需兼顧中藥“祛邪(清源)”在腫瘤治療中的應(yīng)用與研究。同時，中醫(yī)藥在腫瘤治療中的2個主要方面已逐漸清晰，一是從源頭上對腫瘤的控制作用，即清源；二是調(diào)節(jié)機體的內(nèi)環(huán)境平衡，即固本?！肮瘫厩逶础睂W(xué)說的提出，豐富了中醫(yī)藥治療腫瘤的理論和學(xué)術(shù)思想，也為中醫(yī)藥防治惡性腫瘤優(yōu)勢與特色的進(jìn)一步發(fā)揮提供了理論依據(jù)。

中醫(yī)臨床治療腫瘤的規(guī)范化是提高中醫(yī)腫瘤臨床整體水平的關(guān)鍵。通過循證醫(yī)學(xué)的研究方法指導(dǎo)，以系統(tǒng)評估技術(shù)對中醫(yī)藥治療腫瘤的作用與療效做出客觀、公正的評價，才能推動其獲得更快的發(fā)展。近年來，中醫(yī)腫瘤學(xué)者重視客觀的、大樣本的、設(shè)計合理的、前瞻性的臨床研究證據(jù)，并在這一方面做了大量的工作[6]，取得了一定的成效。見表3?；诖?，以廣安門醫(yī)院腫瘤科為組長單位的多家中醫(yī)腫瘤協(xié)作組組織制定了首部《惡性腫瘤中醫(yī)診療指南》[7]。根據(jù)國際循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分級標(biāo)準(zhǔn)推薦的診療方案，制定不同治療階段的復(fù)合辨證分型，明確了中西醫(yī)結(jié)合治療、單純中醫(yī)治療的適宜人群特征，形成了5種中醫(yī)治療模式(中醫(yī)防護(hù)治療、中醫(yī)加載治療、中醫(yī)鞏固治療、中醫(yī)維持治療和單純中醫(yī)治療)。同時以肺癌為示范，開展了臨床實踐指南的驗證和推廣，并遵循國際公認(rèn)的臨床指南開發(fā)框架，對《指南》進(jìn)行同行評議以及發(fā)布應(yīng)用后再評價，根據(jù)反饋信息進(jìn)行優(yōu)化和完善。相信通過不斷地推廣和修正，中醫(yī)藥將在腫瘤綜合治療中發(fā)揮更大的作用和優(yōu)勢。

表3 “十五”至“十二五”期間主要開展的中醫(yī)腫瘤大樣本循證醫(yī)學(xué)研究[7-9]

3 傳承創(chuàng)新，中醫(yī)腫瘤“調(diào)氣解毒”學(xué)說的提出和發(fā)展

在傳承余桂清教授扶正培本、樸炳奎教授扶正解毒、林洪生教授固本清源學(xué)術(shù)思想的基礎(chǔ)上，以花寶金、侯煒教授等為代表的第四代中醫(yī)腫瘤團(tuán)隊結(jié)合正虛、邪實諸學(xué)說[10-13]，提出調(diào)氣解毒學(xué)說。

3.1 “調(diào)氣解毒”學(xué)說內(nèi)涵

3.1.1 “調(diào)氣”的內(nèi)涵 寓調(diào)于補，傳承扶正、固本學(xué)術(shù)思想?！夺t(yī)宗必讀》云：“積之成也，正氣不足而后邪氣踞之。”說明正氣虛損是“癌毒”發(fā)病的內(nèi)在根源，邪氣侵襲是“癌毒”發(fā)病的外部條件。正如《素問·評熱病論》所述：“邪之所湊，其氣必虛?！蹦[瘤正氣虛損之本在于氣血失調(diào)，氣血平和，則長有天命，氣血失調(diào)，則陰陽相傾，正所謂“正氣存內(nèi)，邪不可干[14]。”因此，調(diào)氣的第一個層面是對以扶正培本為核心學(xué)術(shù)思想的傳承，是對導(dǎo)致癌毒內(nèi)侵，氣血津液、臟腑陰陽之不足的扶助[15]。

寓升降于腫瘤，闡釋腫瘤病機。我們率先將氣機升降學(xué)說應(yīng)用于中醫(yī)對腫瘤的病機闡釋[16]，腫瘤發(fā)生的根本為人體氣血失調(diào)，“血氣不平，癌毒從生”“血氣不和，百病乃變化而生”。《素問·舉痛論》認(rèn)為：“百病生于氣也，怒則氣上，恐則氣下，寒則氣收，驚則氣亂，思則氣結(jié)?！睔鈾C郁滯和氣機升降失調(diào)的病理狀態(tài)，是導(dǎo)致腫瘤病理產(chǎn)物產(chǎn)生的基本原因。氣機推動、溫煦、固攝、防御、氣化等功能的失常，致使氣血津液不能正?；蛘咿D(zhuǎn)化，濕停為痰、瘀血內(nèi)停，產(chǎn)生一系列病理產(chǎn)物，隨病理因素產(chǎn)生蓄積又進(jìn)一步加重氣機運行的失調(diào)，最終形成腫瘤。

寓理于治，指導(dǎo)腫瘤治療?！端貑枴ねㄔu虛實論》中有關(guān)升降出入理論的治則中說道：“結(jié)于內(nèi)者，疏而散之，上實者忌升，下虛者忌降?！辈捎眠m宜的方法，使失常的升降出入，恢復(fù)自然。國醫(yī)大師路志正以調(diào)理中焦治療腫瘤等疑難病癥的18字訣學(xué)術(shù)思想“持中央，運四旁，怡情志，調(diào)升降，顧潤燥，納化?！保仓赋稣{(diào)暢氣機的重要性[17]。這是在腫瘤治療層面說明調(diào)氣的重要性，即扶助正氣、祛除邪氣、調(diào)節(jié)氣機三大法則。

3.1.2 “解毒”的內(nèi)涵 我們在傳承扶正培本、扶正解毒、固本清源理論基礎(chǔ)上，在腫瘤病因病機上重視癌毒的理解，即氣機失調(diào)-正氣虛損-濕痰瘀互結(jié)，則生癌毒。癌毒是導(dǎo)致腫瘤產(chǎn)生的特異性致病因子，其有別于外感六淫、內(nèi)生五邪等一般致病因素,有學(xué)者認(rèn)為具有隱匿、兇頑、多變、損正、難消的顯著特點[18]。在治療方面，在扶正、調(diào)氣的基礎(chǔ)上，注重祛邪解毒，做到從源頭上對腫瘤的控制，即便在術(shù)后無瘤狀態(tài)下，注重伏毒，“邪氣伏藏，待時而動”。同時兼顧癌毒兼夾因素，如瘀毒、濕毒、痰毒、熱毒、寒毒等病理因素。

3.2 “調(diào)氣解毒”學(xué)說外延 調(diào)氣是調(diào)節(jié)機體的內(nèi)環(huán)境平衡，也就是土壤。正氣虛損與腫瘤免疫抑制存在內(nèi)在聯(lián)系，增強抗腫瘤免疫是扶助正氣的重要機制，與目前以免疫檢查點抑制劑為主的免疫治療不謀而合。同時，調(diào)氣講的是氣機功能的平衡狀態(tài)，如《素問》所言：“升而不可過，補而不可壅?！北３帜[瘤微環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，在促進(jìn)腫瘤免疫的同時，亦不可太過，避免產(chǎn)生免疫風(fēng)暴等不良反應(yīng)。

解毒是針對癌毒或者說是腫瘤細(xì)胞本身，與精準(zhǔn)治療相結(jié)合，探尋“毒”的本質(zhì)，說明白中醫(yī)藥抗腫瘤的科學(xué)內(nèi)涵，如伏毒理論與循環(huán)腫瘤細(xì)胞聯(lián)系密切，癌毒兼夾的寒熱痰瘀與DNA甲基化關(guān)系密切，腫瘤細(xì)胞本身也存在精準(zhǔn)治療的突變靶點。再者是解好治療之毒，發(fā)揮中醫(yī)藥協(xié)同治療優(yōu)勢，改善放化療、靶向治療不良反應(yīng)，提高治療療效。第三，解好有毒中藥之毒，可以三氧化二砷為研究模板，發(fā)現(xiàn)具有抗腫瘤功效有毒中藥的毒性物質(zhì)基礎(chǔ)、尋找有毒中藥的毒性特征和轉(zhuǎn)化規(guī)律、明確其“毒性-功效-配伍-證候”關(guān)聯(lián)關(guān)系，創(chuàng)制中藥新藥。

3.3 “調(diào)氣解毒”學(xué)說生物學(xué)基礎(chǔ)和成果產(chǎn)出 基礎(chǔ)研究是鏈接基礎(chǔ)理論和臨床實踐的關(guān)鍵橋梁，可以進(jìn)一步揭示中醫(yī)藥防治腫瘤的內(nèi)在分子機制，豐富中醫(yī)腫瘤理論的科學(xué)內(nèi)涵。調(diào)氣解毒的生物學(xué)基礎(chǔ)在于通過“調(diào)氣”改善腫瘤局部代謝，重塑腫瘤微環(huán)境，進(jìn)而抑制腫瘤進(jìn)展(“解毒”)。

腫瘤微環(huán)境包括腫瘤侵襲微環(huán)境、腫瘤乏氧微環(huán)境、腫瘤炎性微環(huán)境腫瘤免疫微環(huán)境等，在腫瘤的發(fā)生進(jìn)展過程中起到關(guān)鍵作用。中醫(yī)藥可以通過抑制基質(zhì)金屬蛋白酶、血管內(nèi)皮生長因子、神經(jīng)鈣黏素、缺氧誘導(dǎo)因子-1α、活性氧等因子及其相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制腫瘤侵襲微環(huán)境、乏氧微環(huán)境；通過抑制核因子κB、環(huán)氧合酶-2等炎癥介質(zhì)調(diào)控腫瘤炎性微環(huán)境；通過重塑腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等腫瘤相關(guān)免疫細(xì)胞表型及調(diào)控白細(xì)胞介素-2、白細(xì)胞介素-10、白細(xì)胞介素-17、轉(zhuǎn)錄生長因子-β等免疫因子的表達(dá)而逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫抑制微環(huán)境。同時，調(diào)氣解毒方藥及其中單體成分如人參皂苷、隱丹參酮、桔梗皂苷、厚樸酚、淫羊藿苷等可以抑制腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移，研究表明，其作用與血管內(nèi)皮生長因子受體、核因子κB、胞外信號調(diào)節(jié)激酶、磷脂酰肌醇-3-激酶-蛋白激酶B、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白等靶點有關(guān)[19-20]。

基于“調(diào)氣解毒”學(xué)說理論，我們在凝練前人臨床經(jīng)驗基礎(chǔ)上創(chuàng)制了雙參顆粒系列方藥，并對其生物學(xué)機制進(jìn)行了探討，如雙參顆?？梢砸种芀ras(Kirsten大鼠肉瘤病毒)突變肺癌，調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞、髓源性抑制細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞，雙參消水方可以通過調(diào)控腫瘤免疫和血管生成微環(huán)境改善肺癌胸水，雙參解毒顆粒可以抑制消化道腫瘤等[21-23]。在取得良好臨床療效并進(jìn)行藥效作用機制探討的同時，大樣本的臨床試驗也在開展當(dāng)中。

4 展望

4.1 包容并蓄，鼓勵中醫(yī)腫瘤理論探討 中醫(yī)腫瘤理論的形成和發(fā)展經(jīng)歷了理論繼承—探索—創(chuàng)新的變化，在這一過程中也使我們對腫瘤的核心病機有了更加深刻的認(rèn)識，相信通過多代眾醫(yī)家的共同努力，將建立并發(fā)展對提高中醫(yī)臨床療效有重大指導(dǎo)作用的中醫(yī)腫瘤核心理論。應(yīng)當(dāng)將傳統(tǒng)中醫(yī)腫瘤防治理論與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)、循證醫(yī)學(xué)、組學(xué)、分子生物學(xué)、影像學(xué)、單細(xì)胞高通量分析及大數(shù)據(jù)信息技術(shù)等學(xué)科技術(shù)相結(jié)合，把握傳統(tǒng)與現(xiàn)代結(jié)合研究的脈搏，在傳承中醫(yī)腫瘤理論的同時，積極吸收、整合、利用現(xiàn)代生命科學(xué)和人類文明的一切優(yōu)秀成果，來研究、發(fā)展、壯大中醫(yī)腫瘤事業(yè)。

4.2 精準(zhǔn)治療，明確中醫(yī)防治腫瘤優(yōu)勢靶點 既往的研究和實踐已經(jīng)證明了中醫(yī)藥在腫瘤治療各個階段有著不同的作用優(yōu)勢，如在西醫(yī)治療階段配合相關(guān)治療手段減毒增效，在術(shù)后防治腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移鞏固治療效果，在維持治療階段延長生存期和改善生命質(zhì)量等。我們要基于循證醫(yī)學(xué)開展進(jìn)一步的臨床試驗，拿出令人信服的具體臨床數(shù)據(jù)，明確中醫(yī)藥在腫瘤不同發(fā)展階段治療中的最佳介入時間、干預(yù)時程、最佳獲益人群等關(guān)鍵問題。借助現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)探索腫瘤相關(guān)證型的內(nèi)在生物學(xué)本質(zhì)及其變化發(fā)展的規(guī)律，探索腫瘤分子分型與傳統(tǒng)中醫(yī)證候的內(nèi)在聯(lián)系、中醫(yī)腫瘤診斷和治療的精確靶點，使我們臨床辨治用藥更加精準(zhǔn)。

4.3 關(guān)口前移，重視“治未病”思想在腫瘤防治中的作用 中醫(yī)“治未病”的學(xué)術(shù)思想起源于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，其含義既包括未病先防，強調(diào)了預(yù)防疾病的重要性；又包括已病防變，突出了根據(jù)疾病的現(xiàn)狀及其發(fā)展規(guī)律和發(fā)展趨勢，早期、有預(yù)見性地合理治療，防止疾病的發(fā)展和傳變。我們可以通過辨證論治改變患者機體內(nèi)環(huán)境，可以逆轉(zhuǎn)部分腫瘤癌前病變，從而達(dá)到預(yù)防腫瘤的目的；要充分重視中醫(yī)藥在防治腫瘤治療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的作用，發(fā)揮中醫(yī)藥在腫瘤維持治療中的優(yōu)勢，對于失去根治機會的腫瘤患者，更大限度地延長其生存時間，改善其生命質(zhì)量是臨床治療的關(guān)鍵。重視中醫(yī)傳統(tǒng)康復(fù)手段在腫瘤康復(fù)中的作用。

5 結(jié)語

前輩們的不懈努力為中醫(yī)藥防治腫瘤事業(yè)打下堅實的基礎(chǔ)，我們要以多學(xué)科研究方法為手段，以臨床實踐為重點，以實驗研究為基礎(chǔ)，以新藥研發(fā)、理論提升為始終；以形成方案、建立標(biāo)準(zhǔn)作為價值體現(xiàn)，以培養(yǎng)人才作為核心任務(wù)，以提高臨床療效作為最高目標(biāo)。通過臨床研究驗證扶正培本法治療腫瘤的確切療效，通過實驗研究揭示該法的作用機制闡釋其科學(xué)內(nèi)涵，通過新藥研發(fā)提升中醫(yī)理論對臨床實踐的指導(dǎo)地位，通過貫徹中醫(yī)“治未病”理念降低腫瘤發(fā)病率，通過中醫(yī)傳統(tǒng)康復(fù)手段降低腫瘤致死率，通過多學(xué)科綜合治療提高腫瘤5年生存率，從而為中醫(yī)腫瘤臨床實踐提供有力學(xué)術(shù)支持，為加快中醫(yī)腫瘤學(xué)科走向國際化搭建橋梁，持續(xù)統(tǒng)籌推進(jìn)、激發(fā)中醫(yī)腫瘤發(fā)展活力，讓中醫(yī)腫瘤學(xué)科在新時代煥發(fā)新光彩。