譚明乾，崔國馨，于瀟婷，陳衍男，柳康靜，黃沙沙，李佳璇，宋玉昆

（大連工業(yè)大學(xué)食品交叉科學(xué)研究院 食品學(xué)院 國家海洋食品工程技術(shù)研究中心海洋食品精深加工關(guān)鍵技術(shù)省部共建協(xié)同創(chuàng)新中心 遼寧大連 116034）

1 精準營養(yǎng)與生命健康

1.1 營養(yǎng)平衡有利于維護健康

食物中的糖類、脂肪、蛋白質(zhì)、維生素、礦物質(zhì)、纖維素和水等成分是人類維持生命、生長發(fā)育和健康的重要物質(zhì)基礎(chǔ)。營養(yǎng)物質(zhì)不僅能為人體源源不斷地提供能量，而且能為構(gòu)建、修復(fù)、調(diào)節(jié)生命體提供原料，是一切生命構(gòu)成的物質(zhì)前提。營養(yǎng)失去平衡可導(dǎo)致營養(yǎng)不良。營養(yǎng)不良是指1 種或1 種以上營養(yǎng)素缺乏或過剩造成的機體健康異?；蚣膊顟B(tài)。一方面，營養(yǎng)缺乏是指營養(yǎng)攝入不足，會影響健康，引起身體機能退化，免疫力低下，導(dǎo)致許多并發(fā)癥；另一方面，營養(yǎng)過剩是指攝入的能量遠遠高于消耗掉的能量，會造成能量的過度儲備，進而引發(fā)肥胖、高血脂和糖尿病等疾病。

1.3.3 生活質(zhì)量與疼痛評價 采用腫瘤患者生活質(zhì)量評估量表(QOL)評估患者生活質(zhì)量情況，滿分60分，分值越大生活質(zhì)量越高。采用視覺模擬評分法(VAS)評估患者疼痛情況，滿分10分，分值越高，疼痛越劇烈。

2019年，《The Lancet》公布了1 份研究報告，分析了195 個國家及地區(qū)的飲食結(jié)構(gòu)造成的疾病與死亡率數(shù)據(jù)，量化了主要食物和營養(yǎng)素攝入對非傳染性疾病發(fā)病率和死亡率的影響[1]。研究表明：近30年來全球?qū)⒔?/5 的死亡案例是由不良飲食所致，其中，中國因不良飲食導(dǎo)致的心血管疾病、癌癥的死亡率居高不下。高鈉、低谷物、少蔬果是中國式飲食存在的三大問題，是死亡和疾病發(fā)生的主要風險因素。大量研究證實，不合理的膳食結(jié)構(gòu)為人體帶來嚴重健康負擔[2-3]，與一系列慢性疾病相關(guān)，并可能是全球所有國家非傳染性疾病死亡的主要原因。

通過調(diào)節(jié)飲食，可以對多種疾病起到預(yù)防或治療的積極作用，研究發(fā)現(xiàn)減少過量的熱量攝入和改善膳食成分，可以預(yù)防許多原發(fā)性和繼發(fā)性心血管事件[4]。通過減少動物蛋白和卵黃的攝入量，增加水果、蔬菜和纖維的攝入量，可以預(yù)防或延緩終末期腎病[5]。總之，特定膳食成分和飲食變化對人體免疫系統(tǒng)和疾病易感性有深刻的影響[6]，這一發(fā)現(xiàn)凸顯了全球加強食品營養(yǎng)基礎(chǔ)研究和努力改善人類平衡飲食的必要性，對于通過改善飲食引導(dǎo)生命健康具有重要意義。

1.2 營養(yǎng)需求存在個體差異

食物提供的營養(yǎng)素是人類賴以生存的物質(zhì)基礎(chǔ)，攝取合理比例的營養(yǎng)素，在疾病控制，改善疾病治療效果，提高生存預(yù)后等方面具有重要意義。目前的膳食指南大致按人口統(tǒng)計學(xué)進行分層，并不適用于所有人，對個體進行營養(yǎng)干預(yù)和指導(dǎo)的能力有限。由于每個人的基因、表觀遺傳、腸道微生物以及營養(yǎng)健康狀態(tài)等諸多因素的差異，不同的個體對各種必需營養(yǎng)素的需要量可能不同。

Zeevi 等[7]在《Cell》雜志上報道了對800 人攝入標準化食物1 周的血糖水平，發(fā)現(xiàn)即便吃相同的食物，人與人之間代謝食物的方式也有所差異，餐后血糖表現(xiàn)出高人際變異性，而個性化飲食可以改善餐后血糖升高及長期代謝后果。Berry 等[8]在 《Nature Medicine》 發(fā)表的一項研究結(jié)果也證實：大規(guī)模人群在同一餐的餐后代謝反應(yīng)，在個體間存在相當大的差異，這對標準化飲食建議的邏輯提出了挑戰(zhàn)。

食物營養(yǎng)素可影響人類基因型、腸道微生物群，決定人體健康或疾病狀態(tài)[9]。營養(yǎng)物質(zhì)和食物成分可以直接和間接地影響并調(diào)節(jié)基因的活性，甚至可以作為轉(zhuǎn)錄因子的配體，對腸道微生物群產(chǎn)生影響，從而導(dǎo)致其組成的變化，這種變化會對宿主健康產(chǎn)生積極或消極的影響[10-11]。健康和疾病之間的平衡可能會受到膳食成分的影響，均衡的營養(yǎng)素攝取對于人體健康是必要的。

從具體適用而言，大陸法國家(地區(qū))對于小額訴訟程序普遍采用法定或司法裁量的強制性模式。如在德國，法官可以自由裁量決定程序進行的樣式、可以書面審理、可以通過書面回答或電話詢問等靈活方式調(diào)取并審查證據(jù)、對判決書記載內(nèi)容可以省略。［6］日本民事訴訟立法中符合小額案件標準的案件，屬于法定適用小額程序的案件，超過小額標準的特定案件準許當事人合意選擇小額程序。我國臺灣地區(qū)對于小額案件也是采取法定適用制，如其立法規(guī)定:請求給付金錢或其他替代物或有價證券的訴訟，其標的金額或價額在新臺幣10萬元以下者適用小額訴訟程序，標的金額或價額在新臺幣50萬元以下10萬元以上者，得以當事人之合意適用小額程序。

1.3 精準營養(yǎng)

2015年，美國前總統(tǒng)奧巴馬在國情咨文中提出了精準醫(yī)療計劃的概念[12]。自“精準醫(yī)療計劃”的不斷推進，作為其重要一環(huán)的“精準營養(yǎng)”也自然隨之誕生。

精準營養(yǎng)是在考察個體遺傳背景、生活特征、代謝指標和腸道微生物等因素的基礎(chǔ)上，經(jīng)大數(shù)據(jù)分析而進行安全、高效的個體化營養(yǎng)干預(yù)，以維持機體健康，有效預(yù)防和控制疾病發(fā)生。

根據(jù)2016年國際營養(yǎng)遺傳學(xué)/營養(yǎng)基因組學(xué)學(xué)會的最新定義，精準營養(yǎng)被劃分為3 層，即簡單的分層營養(yǎng)、個性化營養(yǎng)及定向基因型指導(dǎo)營養(yǎng)。精準營養(yǎng)主要是針對特定的個體，在正確的時間，提供科學(xué)和合理的精細化營養(yǎng)干預(yù)，并對潛在疾病進行預(yù)防和控制，達到提高營養(yǎng)支持及促進人體健康的效果。

精準營養(yǎng)面臨的四大科學(xué)問題如圖1所示。首先，伴隨精確營養(yǎng)時代的到來，在基礎(chǔ)研究不斷取得進步的基礎(chǔ)上，通過生物信息學(xué)、分子生物學(xué)、基因組學(xué)和大數(shù)據(jù)分析技術(shù)等的基礎(chǔ)研究，逐步回答“吃什么食物？不同食物組分對人體有何影響？”的問題；然后，探索飲食模式和行為對改善健康的作用，回答：“吃什么？ 何時吃？ ” 的問題；再者，通過逐步深入研究，明確營養(yǎng)整個生命周期中營養(yǎng)的作用，回答：“吃什么能促進一生健康？ ”的問題；最后，研究營養(yǎng)對疾病的干預(yù)作用，達到減輕臨床醫(yī)療負擔，回答：“如何以食為藥？”的問題。精準營養(yǎng)干預(yù)將助力慢性疾病的預(yù)防和干預(yù)，是營養(yǎng)科學(xué)今后發(fā)展的重要方向，是食品科研工作者面臨的重大課題，也是未來大健康產(chǎn)業(yè)發(fā)展的必然趨勢。

圖1 精準營養(yǎng)的4 個科學(xué)問題Fig.1 Four scientific questions of precision nutrition

2 食品功能因子靶向遞送與精準營養(yǎng)

2.1 食品功能因子與精準營養(yǎng)

隨著人們對營養(yǎng)與健康要求的不斷提高，食品除了要有為人體提供營養(yǎng)能量的主要功能外，含有生物活性成分的食品愈加受到青睞[11]。食品功能因子是通過激活酶的活性或其它途徑調(diào)節(jié)人體機能的物質(zhì)，是功能食品中真正起生理作用的成分。食品功能因子與精準營養(yǎng)密切相關(guān)，是實現(xiàn)精準營養(yǎng)的重要物質(zhì)基礎(chǔ)，也是營養(yǎng)調(diào)控的重要手段。

研究發(fā)現(xiàn)，亞低溫治療時，咪達唑侖復(fù)合芬太尼的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛效果好，對血流動力學(xué)影響較小，安全性高，不良反應(yīng)發(fā)生率極低，是一種理想的鎮(zhèn)靜藥物。但需注意的是，咪達唑侖作用時間短、代謝快，給予首劑時應(yīng)盡量勻速推注，避免心率、血壓波動較大；需要及時、嚴密評估患者病情及鎮(zhèn)靜深度，隨時調(diào)整藥物劑量，若出現(xiàn)寒戰(zhàn)應(yīng)及時追加肌松藥物，避免引起體溫上升，增加人機對抗、氧耗，影響亞低溫治療效果。咪達唑侖復(fù)合芬太尼亞低溫治療在國內(nèi)應(yīng)用的文獻報道有限，相關(guān)研究不多，長期用藥的安全性有待進一步探究，還需大樣本、多中心、隨機研究論證。

2.2 食品功能因子利用的瓶頸問題

2.5.5 對肥胖的營養(yǎng)干預(yù)作用 肥胖是遺傳因素與環(huán)境因素共同作用所導(dǎo)致的營養(yǎng)代謝障礙性疾病，也是許多慢性疾病發(fā)生的主要誘因[86]。當人體能量的攝入量超過消耗量時，多余的能量會以脂肪的形式儲存在脂肪組織中，從而造成體重增加。具有營養(yǎng)代謝調(diào)節(jié)功能的食品功能因子穩(wěn)態(tài)化靶向遞送系統(tǒng)，對肥胖具有一定抑制作用。

然而，食品功能因子多存在溶解性不好、穩(wěn)定性差和生物利用度低等缺點，是食品產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用中的瓶頸問題。例如，活性肽和蛋白質(zhì)在胃腸道中易水解，低pH 值條件會對它們的結(jié)構(gòu)和活性造成嚴重破壞[17]；光、氧、熱均會加速不飽和功能脂質(zhì)氧化，影響其營養(yǎng)活性，并降低其穩(wěn)定性和保質(zhì)期[18]；天然類胡蘿卜素、類黃酮、多酚、萜烯、維生素、烯丙基硫化物等的穩(wěn)定性同樣易受到溫度、氧氣、pH 值、光照、濕度、酶、金屬離子等因素的影響[19-21]。保持食品功能因子在加工、貯藏及攝入體內(nèi)后的穩(wěn)定性，以保護其在靶向位點發(fā)揮作用，是一項非常有意義、有挑戰(zhàn)性的任務(wù)。

2.3 食品功能因子穩(wěn)態(tài)化靶向遞送與控釋

食品功能因子可以通過分子包埋的方法保護其穩(wěn)定性，提高生物可及性，如封裝壁材涂層可提高功能因子抵御環(huán)境不利條件[22]。

天然生物大分子具有豐富的官能團，可以通過生物或化學(xué)途徑進行修飾，從而產(chǎn)生不同類型的生物聚合物基材料，由于其生物降解性、生物相容性、固有的生物活性和安全特性，作為功能因子的包埋載體具有突出優(yōu)勢[23]。各種類型的生物大分子已被作為壁材，用于設(shè)計功能因子遞送系統(tǒng)，如多糖（淀粉、角叉菜膠、麥芽糖糊精、阿拉伯膠、殼聚糖、海藻酸鹽、纖維素和透明質(zhì)酸等）、脂質(zhì)（硬脂酸、甘油單酯和甘油二酯等）、蛋白質(zhì)（白蛋白、豌豆蛋白、明膠、酪蛋白、玉米醇溶蛋白、膠原蛋白、明膠、蠶絲和角蛋白等）及它們的混合物等[24-25]。

功能因子載運體系的交聯(lián)方式有物理交聯(lián)和化學(xué)交聯(lián)兩種，物理交聯(lián)方法有離子相互作用、溶膠凝膠轉(zhuǎn)化等，化學(xué)交聯(lián)方法以共價交聯(lián)為代表[26]。根據(jù)生物活性化合物的性質(zhì)，可以選擇合適的載體設(shè)計方式。例如，采取納米顆粒、乳液、微囊、纖維等形式，通過自組裝、噴霧干燥、電噴霧、離子凝膠、復(fù)凝聚、反溶劑沉淀等方法[24]，將化合物封裝在天然生物聚合物中，以保護功能因子的穩(wěn)定性，提高其生物利用度。自組裝是指分子的無序?qū)嶓w自發(fā)排列成有序結(jié)構(gòu)的過程，是由組分之間的局部特定相互作用產(chǎn)生的[27]。復(fù)合凝聚是由2種帶相反電荷的大分子（通常是蛋白質(zhì)或多糖）之間的相互作用引起的凝聚，主要由聚電解質(zhì)之間的強庫侖相互作用引起[28-29]。這些方法為食品功能因子載運體系的開發(fā)、構(gòu)建打下重要基礎(chǔ)。

常規(guī)的穩(wěn)態(tài)化遞送載體在靶器官和靶細胞中的吸收效率仍然較低，導(dǎo)致食品功能因子發(fā)揮的效果不夠理想。除了對食品功能因子進行穩(wěn)態(tài)化保護遞送以外，食品工業(yè)面臨的主要挑戰(zhàn)之一是實現(xiàn)功能因子在靶向作用位點的控制釋放。無目標的遞送系統(tǒng)會導(dǎo)致生物活性化合物的不良釋放，受控和靶向釋放對其生物利用度具有關(guān)鍵影響。良好的食品功能因子載體應(yīng)避免在極端胃腸道條件下過早釋放載運物質(zhì)，在遞送過程中保護功能因子的結(jié)構(gòu)和生物活性，并能夠有選擇性地靶向目標組織部位，然后，針對特定的微環(huán)境逐漸釋放或響應(yīng)性釋放活性物質(zhì)。靶向功能通常是通過將特定配體附著在載體表面來實現(xiàn)的，配體可通過識別相關(guān)受體，從而引導(dǎo)載體靶向特定部位。通過研究食品功能因子與載體的相互作用及穩(wěn)態(tài)化機制，揭示功能因子攝入機體后的吸收及釋放機制，進一步在食品功能因子的載體上固定特定的生物識別標志物，以構(gòu)建靶向遞送系統(tǒng)，實現(xiàn)功能因子的靶向遞送和可控釋放，這對于將功能因子傳遞到靶向位點，精準提高其生物利用度具有重要意義。

2.4.3 多酚穩(wěn)態(tài)化分子包埋載運與靶向遞送 多酚類物質(zhì)是一類從植物性食品中提取的天然化合物，具有抗氧化、抗炎等多種生物活性[44]。然而，多酚類物質(zhì)所含的酚羥基易受外界環(huán)境光、熱、氧等因素的影響，同時，部分多酚溶解度較差，限制了其在食品領(lǐng)域的應(yīng)用[45]。通過合適的載體對多酚進行包封和遞送，可以提高多酚的生物利用度。

醫(yī)學(xué)模式又叫醫(yī)學(xué)觀，是人們考慮和研究醫(yī)學(xué)問題時所遵循的總的原則和總的出發(fā)點。在傳統(tǒng)的西方醫(yī)學(xué)占主流地位的今天，醫(yī)學(xué)模式已正在由生物醫(yī)學(xué)模式向生物-心理-社會醫(yī)學(xué)模式轉(zhuǎn)變。但探討新型醫(yī)療模式意味著對包括西醫(yī)在內(nèi)的各種醫(yī)療方式的再認識，從思考認識中總結(jié)和展望更加適應(yīng)生命健康、全面提高生命質(zhì)量的醫(yī)學(xué)模式已成為現(xiàn)代中國醫(yī)學(xué)發(fā)展的重要課題[1]。醫(yī)學(xué)模式的重塑之所以在現(xiàn)代中國具有重要意義，是因為它與中國目前的醫(yī)學(xué)發(fā)展之路和現(xiàn)實國情有著密不可分的關(guān)系。

2.4 食品功能因子穩(wěn)態(tài)化靶向遞送與精準營養(yǎng)

精確營養(yǎng)的主要科學(xué)問題之一是摸清食物營養(yǎng)對疾病的干預(yù)作用，解決定向營養(yǎng)干預(yù)的難題。鑒于功能因子是功能食品中真正起生理作用的成分，可以通過激活酶的活性或其它途徑來調(diào)節(jié)人體機能。利用食品功能因子穩(wěn)態(tài)化與靶向載運控釋進行精準營養(yǎng)干預(yù)，緩解亞健康和疾病癥狀，對于生命健康具有重要意義。食品功能因子穩(wěn)態(tài)化與靶向載運與精準營養(yǎng)干預(yù)關(guān)系密切。如圖2所示，在對個體營養(yǎng)分析的基礎(chǔ)上，結(jié)合營養(yǎng)基因組學(xué)、代謝組學(xué)、微生物組學(xué)及食品組學(xué)對個體基因、體制差異、膳食差異、人體生化參數(shù)、腸道微生物等進行深入分析，綜合個人運動情況、用餐時間及方式等個性化數(shù)據(jù)，篩選合適的食品功能因子，經(jīng)穩(wěn)態(tài)化與靶向載運體系提升其生物利用度，最終突破食品功能因子利用的瓶頸，達到精準營養(yǎng)健康干預(yù)的目的。

圖2 食品功能因子穩(wěn)態(tài)化和靶向載運與精準營養(yǎng)健康干預(yù)Fig.2 Food functional factor stabilization and targeted delivery for precision nutritional healthy intervention

2.4.1 蛋白多肽穩(wěn)態(tài)化分子包埋載運與靶向遞送 在食品營養(yǎng)中，蛋白質(zhì)是促進健康的重要生物分子之一。研究表明，蛋白水解產(chǎn)生的多肽類物質(zhì)具有抗氧化、抗炎，預(yù)防多種疾病的功能[33]。然而，多肽類活性物質(zhì)穩(wěn)定性較差，需通過包埋遞送的方式使其克服不良環(huán)境，并在人體內(nèi)靶向位點釋放作用，從而提高其生物效價。Han 等[34]利用N-三甲基殼聚糖和海藻酸鈉，通過靜電自組裝制備負載花生肽的聚電解質(zhì)復(fù)合物。該復(fù)合物呈現(xiàn)均勻的球形形態(tài)，具有良好的穩(wěn)定性和較高的包埋率（91.14%±4.82%）。體外釋放行為表明，聚電解質(zhì)復(fù)合物可以抑制花生肽在模擬胃液中的釋放，增強在模擬腸液中的釋放。Zhu 等[35]利用黃原膠和溶酶體構(gòu)建了含硒肽納米顆粒。包埋后含硒肽的穩(wěn)定性及抗氧化性顯著提高。在體外胃腸條件下，含硒肽納米顆粒表現(xiàn)出含硒肽的可控釋放。此外，Du等[36]將蛋清衍生肽包埋在L-精氨酸功能化的殼聚糖-酪蛋白納米顆粒中，同樣表現(xiàn)出良好的pH 響應(yīng)及可控釋放特性。目前，在食品蛋白多肽包埋遞送研究中，穩(wěn)態(tài)化載運體系的相關(guān)研究較多，而有關(guān)功能化載運體系及靶向遞送體系的研究較少。今后應(yīng)開發(fā)靶向遞送載運體系，對于提高蛋白多肽生物利用度并實現(xiàn)精準遞送具有重要意義。

“共同體”并不是一個新的學(xué)術(shù)概念和政治術(shù)語。在西方，從古希臘的柏拉圖、亞里士多德，到近代德國的康德、黑格爾和費爾巴哈，都曾經(jīng)論述過“共同體”的問題。馬克思在憧憬人類社會發(fā)展前景時，也使用過“共同體”的概念。世界進入近現(xiàn)代發(fā)展階段后，“共同體”這一概念在國際關(guān)系領(lǐng)域被廣泛使用。例如歐洲共同體、西非國家經(jīng)濟共同體、中非國家經(jīng)濟共同體等等。

竹韻神情呆滯地坐在急救室門外的椅子上，海力坐在她身邊反復(fù)安慰她，竹韻，不要急，龍斌福大命大造化大，現(xiàn)在醫(yī)學(xué)很發(fā)達，他不會有事的，不會有事的……

哪怕是遠離家鄉(xiāng)，抑或是生與死的隔絕，依然斬不斷對親人愛人的思念。直到后來讀到陸游“死去元知萬事空”的句子，才醍醐灌頂。原來死亡的奧秘竟是如此簡單，眼睛閉上，陷入無盡黑暗，從此這世上的一切都與己無關(guān)。再也沒有人能夠看見、聽見、觸摸，大家會逐漸忘卻這個世界上曾經(jīng)存在過這么一個人。對于死亡的恐懼和害怕時常在黑夜里打攪我的睡眠，幸好我是個樂天派，白天忙碌的節(jié)奏讓人可以不去杞人憂天。

為了使活性成分在特定的作用部位以受控的速率釋放，可通過內(nèi)源性或外源性刺激反應(yīng)，從而實現(xiàn)主動釋放。響應(yīng)條件可包括酶、pH 值、谷胱甘肽（GSH）、活性氧（ROS）和溫度等內(nèi)部因素，以及光、超聲、磁場、電場以及機械觸發(fā)等外部因素[30]。例如，GSH 是一種存在于細胞內(nèi)的低分子質(zhì)量的硫醇，載體中的二硫鍵在GSH 的刺激下發(fā)生斷裂，導(dǎo)致活性成分從納米載體中釋放[31]?；钚猿煞值尼尫潘俾士墒艿蕉喾N因素的影響，如化合物的溶解度、擴散性、環(huán)境濃度梯度、分配系數(shù)、分子質(zhì)量等，食品成分和載體系統(tǒng)之間的相互作用也是控制釋放速率的關(guān)鍵參數(shù)[32]。穩(wěn)態(tài)化控釋系統(tǒng)可增強功能因子在體內(nèi)轉(zhuǎn)運過程中的性能，更好地實現(xiàn)其生物效能，為新型食品營養(yǎng)輸送以及疾病靶向干預(yù)治療做出重要貢獻。綜上，功能因子穩(wěn)態(tài)化靶向遞送與控釋體系研究顯示出巨大的潛力，開發(fā)安全有效的食品功能因子遞送載體具有廣闊的理論研究價值和產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用前景。

pH 值是影響營養(yǎng)物質(zhì)口服輸送的重要因素之一。Tie 等[46]利用海藻酸鈉與殼聚糖/Ca2+，通過微流控技術(shù)成功制備了pH 響應(yīng)原花青素載運體系。載運體系內(nèi)部核層為原花青素，外部殼層為海藻酸鈣/殼聚糖。殼聚糖修飾可減少海藻酸鈣體系表面的縫隙結(jié)構(gòu)，提高原花青素的包埋效率（72.26%）。此外，模擬消化試驗結(jié)果表明：該載運體系在唾液和胃液中結(jié)構(gòu)完整，在pH 7.4 的腸液中會破裂并釋放原花青素，說明所設(shè)計的載運體系具有pH 響應(yīng)特性。Chen 等[47]利用殼聚糖和醛分子，通過一步綠色合成法制備了pH 響應(yīng)型姜黃素乳劑，實現(xiàn)了姜黃素的可控釋放。Yu 等[48]利用合成的pH 敏感的兩親性殼聚糖辛烯基琥珀酸酐為載體，裝載了具有抗炎、抗氧化特性的姜黃素和槲皮素，有效提高了炎癥的治療效率。考慮到炎癥環(huán)境中ROS 的大量產(chǎn)生，Gou 等[49]利用具有ROS 響應(yīng)的絲素蛋白和殼聚糖作為壁材包埋姜黃素。姜黃素納米顆粒為球形，粒徑為174.5 nm，在H2O2刺激下，姜黃素快速釋放。

此外，多糖或蛋白質(zhì)可通過化學(xué)修飾硫醚、二烯醚、硼酸等連接劑制備ROS 響應(yīng)納米載體，實現(xiàn)酚類物質(zhì)的可控釋放。GSH 作為一種低分子質(zhì)量的硫醇，濃度在細胞外液（10 μmol/L）和細胞內(nèi)液體（1～10 mmol/L）的差異很大，可作為刺激反應(yīng)的一個因素。通過將含有二硫鍵的物質(zhì)（如二硫代二丙酸、硫辛酸）修飾到納米顆粒表面，可以制備GSH 響應(yīng)型納米載體，促進多酚的靶向釋放[50]。Arif 等[51]通過自組裝合成了含有L-半胱氨酸乙酯修飾的兩親性海藻酸鈉納米顆粒。在GSH 刺激下，L-半胱氨酸乙酯中二硫鍵斷裂，釋放出包埋物質(zhì)，實現(xiàn)響應(yīng)釋放。

意識形態(tài)作為一種價值觀和思想體系，應(yīng)該反映和表現(xiàn)社會成員的共同利益，并以特定的道德觀念加以強化，以達成共識、消弭紛爭，具有政治整合、制度合法性支持以及政治社會化的作用。正如馬克斯·韋伯所指出的:“一切經(jīng)驗表明，沒有任何一種統(tǒng)治自愿地滿足于僅僅以物質(zhì)的動機或者僅僅以情緒的動機，或者僅僅以價值合乎理性的動機，作為其繼續(xù)存在的機會。毋寧說，任何統(tǒng)治都企圖喚起并維持對它的‘合法性’的信仰?！?可見，制度合法性信仰的建構(gòu)對于國家統(tǒng)治的穩(wěn)固尤為重要。國民黨執(zhí)政時期，對于穩(wěn)固自身統(tǒng)治及與中共競逐，意識形態(tài)因素都扮演著重要的角色。

為了進一步使營養(yǎng)物質(zhì)聚集在特定組織或特定位點，越來越多的研究集中在多酚靶向載運體系的構(gòu)建上。結(jié)腸被認為是提高食品功能因子生物利用度的理想吸收位點?；诖耍琙hao 等[23]利用殼聚糖和果膠，通過靜電自組裝制備花色苷納米顆粒。該納米顆粒在光照條件下表現(xiàn)出良好的儲存穩(wěn)定性。體外消化試驗表明，經(jīng)封裝的花色苷可以逃脫胃酸環(huán)境的干擾，在結(jié)腸液中緩慢控制釋放。Alkhader 等[52]同樣發(fā)現(xiàn)將姜黃素包埋在殼聚糖和果膠納米顆粒中，能有效避免姜黃素在低pH值條件下的過早釋放。帶正電荷的殼聚糖通過靜電作用與帶負電荷的黏膜相互作用，進而延長納米顆粒的停留時間，增強其結(jié)腸黏附性，實現(xiàn)腸靶向釋放。在器官靶向研究的基礎(chǔ)上，Tie 等[53]以硬脂酸修飾的透明質(zhì)酸為壁材，用于負載原花青素，基于自組裝成功制備具有GSH 響應(yīng)，細胞膜/線粒體雙靶向原花青素載運體系。所設(shè)計的原花青素載運體系為球形，粒徑約為527 nm，包埋效率為88.64%。原花青素納米顆粒在GSH 的刺激下會實現(xiàn)原花青素的釋放。競爭抑制和線粒體共定位試驗結(jié)果表明：由于加入游離透明質(zhì)酸競爭細胞表面受體CD44，因此導(dǎo)致巨噬細胞對原花青素載運體系的攝取率降低，且修飾5-羧基戊基-三苯基-溴化磷（TPP）的載運體系表現(xiàn)出良好的線粒體靶向能力。這些研究對于提高原花青素生物利用度及實現(xiàn)細胞器靶向遞送具有重要意義。

總的來講，這個時期政府在養(yǎng)老服務(wù)政策制定上思路更加清晰，政策的數(shù)量和內(nèi)容都得到了長足的發(fā)展，主要集中在養(yǎng)老服務(wù)供給方式創(chuàng)新以及養(yǎng)老服務(wù)質(zhì)量提高上，是養(yǎng)老服務(wù)體系化、社會化建設(shè)的進一步延伸。

2.4.4 類胡蘿卜素穩(wěn)態(tài)化分子包埋載運與靶向遞送 類胡蘿卜素是一類重要的天然色素，普遍存在于動物、高等植物、真菌及藻類中[54]。類胡蘿卜素根據(jù)結(jié)構(gòu)可以分為兩大類：一類為胡蘿卜素（β-胡蘿卜素、番茄紅素等），為純碳氫化合物；另一類為葉黃素類（葉黃素、玉米黃素、蝦青素等），結(jié)構(gòu)中含有羥基、醛基等含氧基團[55]。

類胡蘿卜素具有較強的抗氧化及抗炎活性，在人類健康中發(fā)揮著重要作用。然而，類胡蘿卜素中高度不飽和結(jié)構(gòu)的存在，使得其在加工、貯存或在胃腸道消化中易發(fā)生物理或化學(xué)變化，導(dǎo)致其穩(wěn)定性和生物利用度降低。目前，基于脂質(zhì)的載運體系（乳液、脂質(zhì)體等）及基于聚合物的載運體系（如納米分散系、納米顆粒等）已被用來包埋類胡蘿卜素，提高了其pH 值、光、熱穩(wěn)定性，減緩氧化分解[56]。為進一步提高其生物利用度，許多功能性載體及靶向載體被開發(fā)以遞送類胡蘿卜素，使其能夠到達靶向位點，實現(xiàn)精準遞送。Singh 等[57]構(gòu)建了番茄紅素納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體并評價了其腸道吸收特性。該載體粒徑約為122 nm，包埋率為84.50%±4.38%。載體的脂質(zhì)核可刺激乳糜微粒攜帶番茄紅素，實現(xiàn)跨膜轉(zhuǎn)運。此外，載體可以延長番茄紅素與腸上皮細胞的接觸時間，增強其腸黏附特性，從而提高番茄紅素的生物利用度。Hernández-Espinoza 等[58]制備了含番茄紅素阿拉伯木聚糖凝膠。當多糖濃度增加時，番茄紅素擴散系數(shù)下降，說明通過調(diào)控凝膠濃度可以實現(xiàn)番茄紅素在體內(nèi)的可控釋放。

蝦青素作為一種海洋類胡蘿卜素，因極強的抗氧化活性而受到人們廣泛關(guān)注。與其它類胡蘿卜素一樣，其存在穩(wěn)定性差及利用度低等問題，需要通過包埋遞送來解決。Yu 等[59]通過兩步乳化法制備負載蝦青素的雙重乳液凝膠，該凝膠在30 d的儲存期內(nèi)保持穩(wěn)定，可以抵抗較高的離子濃度、溫度和離心力。胃消化過程中蝦青素的釋放量不超過負載量的25%，然而，在小腸消化后可達到60%以上。這是由于在酸性條件下，結(jié)冷膠形成的凝膠網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)起到穩(wěn)定雙重乳液結(jié)構(gòu)的作用。相比之下，堿性條件下雙重乳液凝膠從凝膠狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)槿芤籂顟B(tài)，使蝦青素釋放，證明了雙重乳液凝膠的腸道靶向釋放能力。Zhang 等[60]利用酪蛋白酸鈉、殼聚糖-TPP 復(fù)合物和海藻酸鈉，基于靜電自組裝的方式構(gòu)建具有pH 響應(yīng)型蝦青素載運體系。載運體系能夠顯著提升蝦青素在水中的溶解分散性，并改善蝦青素在低pH 值環(huán)境、紫外輻射和高溫刺激下的理化穩(wěn)定性。同時，降低蝦青素在模擬胃液中的釋放速率，促進蝦青素在模擬腸液中緩慢釋放。Chen 等[61]制備了蝦青素脂質(zhì)體，用于糖尿病、腎病的治療，載體經(jīng)葡萄糖配體修飾后，可通過過表達的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白1 在腎小球系膜細胞膜上特異性轉(zhuǎn)運，實現(xiàn)腎靶向遞送。

采用由Rudolph Technologies公司生產(chǎn)的AXI? Series-Axi940/EB-30缺陷檢測儀檢測銅晶圓CMP后的表面缺陷(包括刮傷、腐蝕、顆粒玷污等狀況)，該儀器能形成整個晶圓的表面缺陷圖并統(tǒng)計缺陷數(shù)量，當超過30 000個缺陷時，系統(tǒng)將無法繼續(xù)對晶圓掃描而終止檢測，只能顯示區(qū)域性紅色標志。

食品中存在的天然化合物因具有安全性和多效性而成為許多癌癥研究的焦點[76]?；谑称分刑烊豢拱┏煞謽?gòu)建的穩(wěn)態(tài)化靶向遞送系統(tǒng)，也越來越多地用于癌癥的營養(yǎng)干預(yù)。針對癌癥患者設(shè)計的食品功能因子穩(wěn)態(tài)化靶向遞送系統(tǒng)，主要通過受體-配體相互作用（葉酸受體、生物素受體、CD44 受體、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體、某些器官和細胞器表面受體等）的主動靶向策略、腫瘤微環(huán)境的刺激-響應(yīng)（pH 響應(yīng)、ROS 響應(yīng)、GSH 響應(yīng)、酶響應(yīng)等）策略來實現(xiàn)，為癌癥患者提供精準營養(yǎng)[77]。

2.5 功能因子穩(wěn)態(tài)化靶向遞送與營養(yǎng)干預(yù)效果評價

隨著飲食結(jié)構(gòu)、生活方式和環(huán)境的改變，許多慢性疾病的發(fā)病率和死亡率逐年升高，甚至超過了傳染病[64]。包括潰瘍性結(jié)腸炎、肥胖、酒精性肝病、癌癥、動脈粥樣硬化等在內(nèi)的慢性疾病，嚴重影響人們的生活質(zhì)量，難以治愈，需要終身接受治療。研究表明，食品功能因子對一些慢性疾病的預(yù)防和治療具有顯著功效。這些食品功能因子可通過穩(wěn)態(tài)化靶向遞送系統(tǒng)輸送至目標部位，以實現(xiàn)對慢性疾病的精準營養(yǎng)干預(yù)，甚至緩解病癥，達到精準調(diào)節(jié)的目的[44]。

2.5.1 對炎性腸病的營養(yǎng)干預(yù)作用 炎性腸?。↖nflammatory bowel disease，IBD） 是一種慢性炎癥性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病，以營養(yǎng)不良、腹痛、血性腹瀉、腸黏膜結(jié)構(gòu)破壞和腸道菌群失調(diào)為主要癥狀[65-66]。研究表明，一些具有抗炎功效的食品功能因子對結(jié)腸炎具有一定緩解作用。這些食品功能因子可通過穩(wěn)態(tài)化靶向遞送系統(tǒng)精準輸送至腸道炎癥部位，對IBD 進行營養(yǎng)干預(yù)。

腸道疾病部位與其它部位的環(huán)境差異性（酸性pH、過量ROS、過量GSH、高表達CD44 受體、高表達葉酸受體等） 是針對IBD 設(shè)計穩(wěn)態(tài)化靶向遞送系統(tǒng)的主要理論依據(jù)[67]。一系列的動物實驗已證實，食品功能因子的穩(wěn)態(tài)化靶向遞送可使IBD 小鼠的相關(guān)癥狀得以改善，減少促炎細胞因子的表達，增加腸道有益微生物豐度和短鏈脂肪酸水平，改善腸道組織形態(tài)。Liu 等[68]通過硫酸軟骨素和玉米醇溶蛋白構(gòu)建了具有炎癥部位巨噬細胞表面CD44 受體靶向性的姜黃素遞送系統(tǒng)，對IBD 進行營養(yǎng)干預(yù)。該遞送系統(tǒng)可通過NF-κB 途徑抑制促炎細胞因子IL-6、IL-1β、TNF-α、COX-2的表達，減輕隱窩結(jié)構(gòu)的損傷程度，從而緩解DSS誘導(dǎo)的IBD。相較于單一的靶向遞送系統(tǒng)，多重刺激響應(yīng)釋放和靶向遞送系統(tǒng)對IBD 可能具有更好的營養(yǎng)干預(yù)效果。Zhang 等[60]將兩親性酪蛋白與殼聚糖-TPP 和海藻酸鈉通過靜電作用自組裝，構(gòu)建了具有線粒體靶向性和pH 刺激響應(yīng)能力的蝦青素遞送系統(tǒng)。負載蝦青素的遞送系統(tǒng)可有效緩解DSS 誘導(dǎo)的IBD 小鼠炎癥損傷，增加厚壁菌門和乳酸桿菌科的相對豐度，改善腸道環(huán)境和免疫功能。Tie 等[53]通過TPP、透明質(zhì)酸、胱胺和硬脂酸構(gòu)建了具有GSH 響應(yīng)和線粒體、CD44 受體雙重靶向的遞送系統(tǒng)（PT-HCS），用于向IBD 小鼠的炎癥部位遞送原花青素（圖3a），為IBD 患者提供精準營養(yǎng)。體內(nèi)實驗表明，口服PT-HCS 可使DSS 誘導(dǎo)的IBD 小鼠存活率升高，結(jié)腸長度增加，疾病活動指數(shù)降低，氧化應(yīng)激水平降低，促炎細胞因子的表達減少，腸道組織形態(tài)趨于正常，腸道有益微生物的豐度增加（圖3b～3g）。由此可見，食品功能因子在腸道炎癥部位的穩(wěn)態(tài)化靶向遞送，對IBD 具有顯著的營養(yǎng)干預(yù)效果。

圖3 PT-HCS 靶向遞送系統(tǒng)的構(gòu)建及釋放機制（a），存活率（b），DAI 評分（c），結(jié)腸長度（d），腸道微生物菌群豐度（e），結(jié)腸組織切片（f），結(jié)腸組織中MDA、GSH、T-SOD、CAT、TNF-α、IL-6、IL-12、IL-10 含量（g）[53]Fig.3 Construction and release mechanism of PT-HCS targeted delivery system （a），survival rate （b），DAI score （c），colon length （d），intestinal microflora abundance （e），colon tissue section （f），contents of MDA，GSH，T-SOD，CAT，TNF-α，IL-6，IL-12 and IL-10 in colon tissue （g）[53]

2.5.2 對酒精性肝病的營養(yǎng)干預(yù)作用 酒精性肝病（Alcoholic liver disease，ALD）是由于長期的酒精攝入引起的肝臟疾病，包括酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纖維化、酒精性肝硬化，是近年來酒精相關(guān)性死亡的主要原因之一[69-70]。酒精在肝臟的代謝會產(chǎn)生過量的ROS，嚴重干擾肝細胞的正常生理功能，進而導(dǎo)致ALD[71]。

基于食品中存在的天然抗氧化成分構(gòu)建的靶向遞送系統(tǒng)，亦或為ALD 患者提供精準營養(yǎng)。這些靶向遞送系統(tǒng)是基于ALD 病灶部位的特異性受體來進行構(gòu)建的，主要包括去唾液酸糖蛋白受體、甘草次酸受體、甘草甜素受體、透明質(zhì)酸受體等[72]。雖然針對ALD 的靶向遞送系統(tǒng)設(shè)計的研究還未大量出現(xiàn)，但是少部分研究已證實，基于食品功能因子構(gòu)建的穩(wěn)態(tài)化靶向遞送系統(tǒng)可將食品中天然存在的抗氧化活性物質(zhì)遞送至肝臟部位，以增加肝細胞對功能活性物質(zhì)的攝取，從而緩解ALD 小鼠的相關(guān)病癥，使小鼠血清和肝組織中反映肝功能（谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶等）、血脂水平（總甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇等）以及氧化損傷程度（超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶等）的相關(guān)生化指標調(diào)整至趨于正常水平，改善肝臟組織形態(tài)。Wang 等[73]利用膽固醇對當歸多糖（ASP）進行疏水性改性形成的兩親聚合物負載姜黃素，構(gòu)建具有去唾液酸糖蛋白受體靶向性的姜黃素穩(wěn)態(tài)化靶向遞送系統(tǒng)（Cur/ACNPs），用于酒精性肝病的營養(yǎng)干預(yù)（圖4a）。由于當歸多糖可以特異性識別肝細胞膜上過表達的去唾液酸糖蛋白受體，Cur/ACNPs 表現(xiàn)出優(yōu)異的肝臟靶向能力。Cur/ACNPs 可通上調(diào)Nrf2 介導(dǎo)的氧化信號通路對ALD 小鼠起到營養(yǎng)干預(yù)作用，抑制酒精引起的氧化應(yīng)激，使血清中谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和谷草轉(zhuǎn)氨酶（ALD）含量增加，抑制肝臟中丙二醛（MDA）的生成，促進肝臟中抗氧化相關(guān)酶的生成，保護肝臟組織免受酒精誘導(dǎo)的損傷困擾（圖4b～4c）。除肝臟外，小腸也是針對ALD 患者設(shè)計靶向遞送體系的一個重要靶點。Guan 等[74]通過殼聚糖和甘露醇構(gòu)建了具有pH 響應(yīng)釋放和腸靶向功能的蝦青素穩(wěn)態(tài)化靶向遞送系統(tǒng)，該遞送系統(tǒng)可使蝦青素在小腸部位精準釋放，促進小腸對蝦青素的吸收利用，為ALD 小鼠提供精準營養(yǎng)，使ALD 小鼠血清氧化應(yīng)激指標維持在正常水平。雖然針對ALD 設(shè)計的食品功能因子穩(wěn)態(tài)化靶向遞送體系的研究較少，但是少量的研究已證實具有肝靶向和腸靶向功能的遞送體系對ALD 具有良好的營養(yǎng)干預(yù)功效，未來還應(yīng)繼續(xù)投入有關(guān)ALD 靶向遞送系統(tǒng)設(shè)計的研究。

圖4 Cur/ACNPs 靶向遞送系統(tǒng)的構(gòu)建及靶向機制（a），血清AST、ALT 含量，肝臟組織中MDA、SOD、GSH、GSH-Px 含量（b），肝臟組織切片（c）[73]Fig.4 Construction and targeting mechanism of Cur/ACNPs targeted delivery system （a），serum AST and ALT content，liver MDA，SOD，GSH，GSH-Px content （b），and liver tissue section （c）[73]

2.5.3 對癌癥的營養(yǎng)干預(yù)作用 癌癥，又稱惡性腫瘤，是由異常細胞生長引起的惡性疾病，嚴重威脅人類的生存。雖然癌癥的診斷和治療在過去的幾十年里取得了重大進展，但是癌癥仍是人類死亡的主要原因之一。單純的放射治療和化學(xué)治療極易產(chǎn)生耐藥性并引發(fā)各種毒副作用，加重患者的營養(yǎng)不良，進而影響患者的治療效果和生活質(zhì)量[75]。營養(yǎng)干預(yù)或?qū)⒊蔀榘┌Y預(yù)防和控制的重要策略之一。

作為一種重要的細胞器，線粒體是細胞供能的主要場所。值得注意的是，線粒體功能障礙與許多疾病發(fā)生密切相關(guān)?；诖耍珻hen 等[62]進行蝦青素線粒體靶向載體的設(shè)計與研究。通過在納米顆粒表面修飾TPP，納米顆粒實現(xiàn)了更好的線粒體靶向能力。進一步研究表明，經(jīng)TPP 修飾的納米顆?？筛玫乇Ｗo細胞免受氧化損傷。Zhang 等[63]通過超聲自乳化法構(gòu)建了TPP 修飾的蝦青素乳液，也發(fā)現(xiàn)同樣的結(jié)果?？傮w而言，基于蝦青素的創(chuàng)新靶向遞送系統(tǒng)的設(shè)計，可以更好地服務(wù)于精準營養(yǎng)，實現(xiàn)精準營養(yǎng)干預(yù)。

近年來，大量基于食品中天然抗癌物質(zhì)構(gòu)建的穩(wěn)態(tài)化靶向遞送系統(tǒng)被構(gòu)建，實現(xiàn)了為癌癥患者提供精準營養(yǎng)干預(yù)的目的。這些靶向遞送系統(tǒng)被癌癥患者攝入后，可抑制體內(nèi)腫瘤的生長，降低放化療帶來的副作用。在促進腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤組織生長方面，Bano 等[78]通過聚乙二醇修飾的熱敏聚合物PNIPAAM 構(gòu)建了具有溫度刺激響應(yīng)能力的番茄紅素靶向遞送系統(tǒng)，可有效促進黑色素瘤細胞凋亡。Xiong 等[79]以透明質(zhì)酸為壁材，構(gòu)建了槲皮素靶向遞送系統(tǒng)QUT-/HA-NFs，該遞送系統(tǒng)特異性識別腫瘤細胞表面的CD44 受體（圖5c～5f），從而增強腫瘤細胞對槲皮素的攝取能力，促進腫瘤細胞凋亡。在荷瘤小鼠模型中，與單獨的槲皮素相比，QUT-/HA-NFs 對腫瘤的生長具有顯著的抑制作用。除此之外，Qi 等[80]利用TPP、透明質(zhì)酸、二硫代二丙酸構(gòu)建了具有GSH 響應(yīng)性，線粒體、CD44 受體雙靶向功能的雙藥共遞送系統(tǒng)，該遞送系統(tǒng)通過向腫瘤部位精準遞送姜黃素和抗癌多肽，從而抑制腫瘤生長，減小腫瘤組織面積。在降低放化療副作用方面，Zhong 等[81]通過螺旋藻構(gòu)建的姜黃素穩(wěn)態(tài)化靶向遞送體系（SP@Curcumin），將姜黃素靶向遞送至腸道部位，對腸癌小鼠進行精準營養(yǎng)干預(yù)，在抑制腫瘤生長的同時，保護健康腸道免受放射治療導(dǎo)致的組織損傷和炎癥反應(yīng)，提高腸癌小鼠放射治療期間的存活率?？梢?，食品中抗癌功能因子的穩(wěn)態(tài)化靶向遞送，可在癌癥治療期間起到良好的營養(yǎng)干預(yù)效果，不僅可以抑制惡性腫瘤的生長，而且可以降低放化療所帶來的副作用。

圖5 SP@Curcumin 穩(wěn)態(tài)化靶向遞送系統(tǒng)的構(gòu)建（a），回腸組織的代表性H &E、Ki67、TNF-α 和IL-6 染色圖像（b），小鼠回腸的隱窩數(shù)量、Ki67 陽性細胞和TNF-α 和IL-6 的定量分析（c），腸癌小鼠盲腸照片（d），小鼠腫瘤重量（e），小鼠的存活率曲線（f）[81]Fig.5 Construction of SP@Curcumin steady-state targeted delivery system （a），representative ileum tissue staining images of H&E，Ki67 TNF-α and IL-6 （b），quantitative analysis of the number of Ki67 positive cells and TNF-α and IL-6 in the ileum of mice （c），cecum photographs of colorectal cancer mice （d），tumor weight of mice （e），survival curve of mice （f）[81]

2.5.4 對動脈粥樣硬化的營養(yǎng)干預(yù)作用 動脈粥樣硬化（Atherosclerosis，AS）是脂肪、膽固醇和其它物質(zhì)在動脈壁內(nèi)和動脈壁上的積聚產(chǎn)生斑塊造成的病變，是一種以脂質(zhì)代謝紊亂為基礎(chǔ)的慢性炎癥性疾病，也是近年來心血管疾病發(fā)生的主要原因之一，嚴重威脅人類健康[82]。對AS 患者實施精準的營養(yǎng)干預(yù)，對緩解病變、挽救患者生命至關(guān)重要。

研究表明，一些對脂質(zhì)代謝紊亂具有調(diào)節(jié)作用的天然食品功能因子，對AS 具有一定預(yù)防效果。這些食品功能因子的穩(wěn)態(tài)化靶向遞送或?qū)崿F(xiàn)對AS 的精準營養(yǎng)干預(yù)。這些靶向遞送系統(tǒng)主要基于AS 斑塊部位的微環(huán)境和過表達的受體來進行構(gòu)建。AS 斑塊部位通常呈微酸性環(huán)境，同時存在大量的ROS 和酶，主要的生物靶標有血管細胞黏附分子1、細胞內(nèi)黏附分子1、整合素、巨噬細胞和清道夫受體等[83]。大量研究表明，針對AS 患者所設(shè)計的食品功能因子穩(wěn)態(tài)化靶向遞送系統(tǒng)，在緩解AS 病癥，抑制AS 斑塊形成，減輕AS 斑塊部位炎癥反應(yīng)等方面起到良好的營養(yǎng)干預(yù)作用。Pillai 等[84]通過PLGA 納米顆粒實現(xiàn)了姜黃素和胡椒素共遞送，在該遞送系統(tǒng)中胡椒素具有AS 斑塊部位靶向性，進而實現(xiàn)姜黃素在AS 斑塊部位的精準釋放。體外細胞試驗顯示，該遞送系統(tǒng)可降低巨噬細胞中膽固醇含量，抑制氧化低密度脂蛋白誘導(dǎo)的AS 泡沫細胞的形成，對AS 起到有效的營養(yǎng)干預(yù)作用。Hou 等[85]通過羥甲基二茂鐵、2，2’-[丙烷-2，2-二基雙（硫）基]二乙酸、透明質(zhì)酸構(gòu)建了具有雙重ROS 響應(yīng)和CD44 受體靶向的姜黃素靶向遞送系統(tǒng)HASF@Cur（圖6a），用于AS 患者的營養(yǎng)干預(yù)。研究結(jié)果顯示，該遞送系統(tǒng)可特異性識別AS 斑塊部位，從而響應(yīng)該部位高濃度的ROS，實現(xiàn)姜黃素在AS 斑塊部位的大量釋放，有效抑制AS 小鼠主動脈中斑塊的形成，減小病變區(qū)域面積（圖6b～6d）。由此可見，食品功能因子的穩(wěn)態(tài)化靶向遞送，對AS 患者的營養(yǎng)干預(yù)具有重要意義。然而，大量的研究集中在姜黃素穩(wěn)態(tài)化靶向遞送系統(tǒng)的設(shè)計，未來還應(yīng)拓展其它食品功能因子靶向遞送系統(tǒng)（如蝦青素、原花青素、巖藻黃質(zhì)、白藜蘆醇、槲皮素等）在AS 中的營養(yǎng)干預(yù)研究。

2.4.2 多不飽和脂肪酸穩(wěn)態(tài)化分子包埋載運與靶向遞送 多不飽和脂肪酸主要由α-亞麻酸（ALA）、二十碳五烯酸（EPA） 和二十二碳六烯酸（DHA）等組成[37]。其中DHA 和EPA 被認為是2種最重要的長鏈ω-3 脂肪酸。研究表明，DHA/EPA 對免疫功能障礙、神經(jīng)系統(tǒng)、心臟、循環(huán)和炎癥疾病有明顯的改善作用[38]。然而，水溶性差、氧化敏感性高、感官特性差等不良特性阻礙了它們在食品工業(yè)中的應(yīng)用。利用食品級載運體系遞送DHA/EPA 并提高其生物利用度，已成為一種有吸引力的方法。微膠囊是DHA 和EPA 最常見的載運體系之一。根據(jù)原料和制備方法不同，微膠囊的粒徑分布從毫米到微米不等。微膠囊具有以下優(yōu)勢：（1）提高DHA/EPA 的溶解度；（2）提高DHA/EPA 在加工、運輸、儲存過程中的穩(wěn)定性；（3）提高DHA/EPA 生物相容性及實現(xiàn)靶向釋放特性[39]。Jiménez-Martín 等[40]利用卵磷脂和殼聚糖，通過噴霧干燥技術(shù)構(gòu)建了DHA/EPA 微膠囊，結(jié)果表明DHA/EPA 微膠囊具有較高的包埋效率（61.90%），可在中、高溫貯藏條件下減緩DHA/EPA 的氧化速率。進一步研究表明，通過噴霧干燥法制備的多層魚油微膠囊比雙層魚油微膠囊的包封效率更高，負載能力更強，同時更加有利于保護DHA/EPA 到達腸道部位的釋放、吸收，實現(xiàn)靶向遞送[41]。Sugasini 等[42]構(gòu)建了微乳液載運體系遞送DHA/EPA，研究表明，DHA/EPA 微乳液具有很高的穩(wěn)定性，在不同的pH 值、離子強度和離心條件下，液滴大小和分布沒有顯著差異。此外，DHA/EPA 微乳液載運體系通過腸道屏障及血腦屏障，使DHA 和EPA 有效到達釋放部位，極大地提高了其生物利用度。值得注意的是，將DHA/EPA 直接嵌入水凝膠的聚合物網(wǎng)絡(luò)中，可以避免其在胃腸道條件下被消化或化學(xué)降解，實現(xiàn)可控釋放[43]。考慮到DHA/EPA 的功能特性，DHA/EPA 靶向載運體系將成為未來研究的熱點，這將更好地服務(wù)于特殊人群，為其營養(yǎng)健康提供精準調(diào)控。

圖6 HASF@Cur 靶向遞送系統(tǒng)的構(gòu)建及靶向釋放機制（a），油紅染色的主動脈（b），主動脈根部截面油紅染色圖（c），病變陽性染色面積百分比（d）[85]Fig.6 Construction of HASF@Cur targeted delivery system and targeted release mechanism （a），oil-red stained aorta （b），oil red staining of aortic root section （c），percentage of pathological positive staining area （d）[85]

食品功能因子種類繁多，化學(xué)成分和功能各異[13]，不僅可為人體提供基本營養(yǎng)，還能提供額外的健康益處[14]。食品功能因子包括氨基酸、多肽、蛋白質(zhì)、功能脂質(zhì)、多糖、寡糖、萜烯類、多酚類、類胡蘿卜素、類黃酮、益生菌、礦物質(zhì)、維生素等[15-16]。這些功能因子在改善食品質(zhì)量，調(diào)節(jié)機體生理功能，預(yù)防疾病以及調(diào)控人體健康方面起到重要作用。

基于脂肪組織特殊的環(huán)境特點，可以構(gòu)建脂肪組織靶向遞送系統(tǒng)[87]。氧化應(yīng)激、炎癥和線粒體功能障礙等在肥胖患者的白色脂肪組織中時常發(fā)生[88]?；谑称饭δ芤蜃訕?gòu)建的穩(wěn)態(tài)化靶向遞送系統(tǒng)，可對肥胖起到精準的營養(yǎng)干預(yù)作用。Zu 等[89]通過大豆磷脂酰膽堿、α-生育酚乙酸酯、KolliphorRHS15 和脂肪基質(zhì)細胞 （ASC） 靶向肽（GSWKYWFGEGGC）構(gòu)建的遞送系統(tǒng)（L-Ronal），可靶向至白色脂肪組織中的ASC（圖7a），向白色脂肪組織遞送反式白藜蘆醇，從而抑制肥胖小鼠的攝食量，降低肥胖小鼠的體重、體脂率，增加體瘦百分比，促進肥胖小鼠的產(chǎn)熱，降低腹股溝（I-WAT）和性腺（G-WAT）白色脂肪組織質(zhì)量和體積，并通過增加白色脂肪中UCP-1 的表達，顯著誘導(dǎo)ASC 分化為棕色脂肪細胞（圖7b～7h）。Guo 等[90]基于殼聚糖和果膠的靜電自組裝，構(gòu)建了具有pH 響應(yīng)性和腸道靶向性的小檗堿遞送系統(tǒng)，可有效改善肥胖倉鼠的能量代謝，降低肥胖倉鼠血清總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇以及葡萄糖的含量，降低肝臟肥胖指數(shù)，減小附睪脂肪細胞體積，使肥胖倉鼠肝臟免受脂肪變性損傷?？梢?，食品功能因子在脂肪組織中的靶向遞送，可對肥胖動物起到精準的營養(yǎng)干預(yù)作用，精準營養(yǎng)干預(yù)或?qū)⒊蔀榉逝旨膊》乐蔚挠行侄巍?/p>

圖7 L-Rnano 靶向遞送系統(tǒng)的構(gòu)建及靶向機制（a），小鼠的攝食量、體重、體脂率、體瘦百分比變化情況（b），腹股溝（I-WAT）和性腺（G-WAT）白色脂肪組織質(zhì)量（c），脂肪組織HE 染色圖像以及脂肪細胞大小（d），I-WAT 和GWAT 細胞中反式白藜蘆醇含量（e），小鼠核心部位溫度變化情況（f），I-WAT 的UCP-1 免疫染色圖像和mRNA 表達水平（g），肝臟中反式白藜蘆醇含量（h）[89]Fig.7 Construction and targeting mechanism of L-RNano targeted delivery system （a），changes in food intake，body weight，body fat percentage，body lean percentage of mice （b），weight of white adipose tissue in groin （IWAT） and gonad （G-WAT） （c），HE staining images of adipose tissue and adipocyte size （d），trans-resveratrol content in I-WAT and G-WAT cells （e），temperature changes in the core of mice （f），UCP-1 immunostaining images and mRNA expression levels （g），and trans-resveratrol content in liver （h）[89]

3 精準營養(yǎng)的機遇與挑戰(zhàn)

3.1 精準營養(yǎng)產(chǎn)業(yè)發(fā)展動態(tài)

隨著食品、生物及醫(yī)學(xué)等科學(xué)研究不斷取得進展，精準營養(yǎng)逐漸成為食品交叉領(lǐng)域研究熱點，“精準營養(yǎng)”產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化呈現(xiàn)蓬勃發(fā)展態(tài)勢。2021年11月5-10日，在上海舉辦的第四屆中國國際進口博覽會上，一些與精準健康相關(guān)的參展企業(yè)成為新的亮點。這些企業(yè)瞄準精準營養(yǎng)市場需求，從健康需求評估到定制解決方案，進行全產(chǎn)業(yè)價值鏈重塑，助力個性營養(yǎng)精準落地。不同領(lǐng)域企業(yè)之間開展合作，發(fā)揮各自的優(yōu)勢及特點，利用基因組學(xué)、大數(shù)據(jù)、人工智能對用戶營養(yǎng)素代謝能力及需求量、后天生活方式等多個維度進行分析，打造智能評估系統(tǒng)，設(shè)計個體營養(yǎng)補充、運動瘦身、風險防范等多領(lǐng)域、多場景下的精準健康解決方案，共同推動精準營養(yǎng)健康產(chǎn)業(yè)發(fā)展?；趥€體需求的定制化營養(yǎng)健康管理已成為一種趨勢。

3.2 精準營養(yǎng)的挑戰(zhàn)

精準營養(yǎng)作為一個新興領(lǐng)域，其發(fā)展面臨著很多挑戰(zhàn)，主要表現(xiàn)在需求端和科研端。首先，在社會需求端，我國已全面建成小康社會，膳食結(jié)構(gòu)由溫飽型轉(zhuǎn)向高熱量型食品，導(dǎo)致肥胖、2 型糖尿病等慢病高發(fā)，同時人口老齡化問題也愈加嚴重。隨著營養(yǎng)基因組學(xué)等技術(shù)進步，全社會已進入精準營養(yǎng)健康新時代。個性化精準營養(yǎng)食品制造，是未來食品研究的重要方向之一。

其次，在科研端，食品功能因子的應(yīng)用目前還面臨巨大挑戰(zhàn)，最主要是如何實現(xiàn)食品功能因子的穩(wěn)態(tài)化，如何監(jiān)測其在體內(nèi)釋放的具體位點。精準營養(yǎng)的發(fā)展對生物標志物的檢測提出了更高的要求，通過多組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)更多新的生物標志物，準確、快速、便捷地檢測和反映體內(nèi)的功能因子含量是一項艱巨的任務(wù)。利用食品功能因子可以制造靶向食品，靶向食品是基于癌癥化學(xué)預(yù)防和營養(yǎng)基因組學(xué)理論的研究成果，從食物中篩選能夠降低癌癥發(fā)生風險的活性成分，通過先進的富集技術(shù)和合理的組方設(shè)計，從而實現(xiàn)功能成分穩(wěn)態(tài)化保持以及靶向遞送的創(chuàng)新型現(xiàn)代食品。靶向食品依賴于基因檢測結(jié)果的個性化精準預(yù)防，具有高效、穩(wěn)態(tài)、靶向明確（靶向特定分子靶標；靶向特定病變組織；靶向特定細分人群）的特點?；谑称饭δ芤蜃影邢蜻f送的精準營養(yǎng)研究，是未來食品科技發(fā)展的重要方向，然而，精準靶向的干預(yù)手段選擇非常有限，需要不斷加強基礎(chǔ)科學(xué)和關(guān)鍵技術(shù)研究。

為了滿足精準營養(yǎng)研究對數(shù)據(jù)準確性的高要求，近年來出現(xiàn)了一系列結(jié)合現(xiàn)代技術(shù)客觀評估食物和能量攝入的替代方法。例如，遠程食物拍照法、飲食監(jiān)測器等。然而，沒有基于營養(yǎng)基因組學(xué)基礎(chǔ)上的精準營養(yǎng)功效科學(xué)和實踐驗證，基因檢測技術(shù)開創(chuàng)的個性化營養(yǎng)和預(yù)防就無法真正實現(xiàn)。實現(xiàn)個體的“精準營養(yǎng)”仍任重道遠，就食品功能因子與精準營養(yǎng)方面而言，一方面要加強基礎(chǔ)科學(xué)研究，構(gòu)建食品營養(yǎng)功能因子的理論體系；另一方面要加強關(guān)鍵技術(shù)研發(fā)，實現(xiàn)靶向設(shè)計和精準營養(yǎng)對接，并且強化靶向食品的創(chuàng)制，推動健康食品精準制造以及功能食品的轉(zhuǎn)型升級。

4 總結(jié)與展望

《“健康中國2030 規(guī)劃”綱要》描繪了我國國民健康發(fā)展的遠景目標和具體要求，在國家戰(zhàn)略上進行了規(guī)劃。精準營養(yǎng)研究也正成為國外食品營養(yǎng)研究的熱門話題。聚焦于食品功能因子靶向遞送的精準營養(yǎng)研究，具有重要理論及產(chǎn)業(yè)價值。

答：我剛才說了，3名中國游客不遠萬里，深夜剛剛抵達斯德哥爾摩，人生地不熟。瑞典警察把他們強行拉到的地方雖然有地鐵站，但他們首先看到的是墳場。你能想象他們在受到這樣粗暴對待后，第一眼看到的是墳場，是什么樣的感受？即使他們找到了地鐵站，你們地鐵深夜還運營嗎？瑞典警察為什么不把他們拉到安全的地方？據(jù)我了解，在斯德哥爾摩的冬天，如果大街上有人喝醉了，警察有義務(wù)把他們送到溫暖的地方，防止凍傷凍死。難道瑞典警察對這3名中國游客就這么不講人權(quán)、不講道德？況且3名游客手無寸鐵，不可能對警察構(gòu)成任何威脅。瑞典警察就這么殘酷無情嗎？

食品功能因子靶向遞送的精準營養(yǎng)研究是未來食品科技發(fā)展的重要方向，然而，目前仍處于探索和初級發(fā)展階段，需要不斷加強基礎(chǔ)科學(xué)和關(guān)鍵技術(shù)研究，為生命健康提供更多的科學(xué)依據(jù)和支撐。面對數(shù)據(jù)缺乏、技術(shù)研發(fā)困難等一系列挑戰(zhàn)，如何利用人工智能深度學(xué)習(xí)以及大數(shù)據(jù)結(jié)合分析，是日后多維度實現(xiàn)精準營養(yǎng)的必要手段。此外，發(fā)掘可靠的臨床生物標志物和個體營養(yǎng)水平的靈敏標記物，實現(xiàn)精準營養(yǎng)的便捷性；發(fā)展基于營養(yǎng)基因組學(xué)等技術(shù)的精準化評估，實現(xiàn)精準營養(yǎng)的準確性；根據(jù)營養(yǎng)干預(yù)結(jié)果及時追蹤反饋并作出調(diào)整，實現(xiàn)精準營養(yǎng)的動態(tài)性，也是研究者需要關(guān)注的重點。未來可能發(fā)展的熱點領(lǐng)域包括：

據(jù)有關(guān)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，在冠心病患者當中，約有95%左右的病例是由冠狀動脈粥樣硬化所引起的，而冠狀動脈粥樣硬化則和炎癥反應(yīng)有著較為密切的關(guān)系，故，臨床有必要對冠心病患者的炎癥反應(yīng)相關(guān)因子水平進行檢測。

1）通過構(gòu)建可視化示蹤方法闡明功能因子在機體內(nèi)的吸收及釋放規(guī)律，初步揭示部分食品功能因子的聚集和轉(zhuǎn)運機制，可為開發(fā)精準營養(yǎng)的功能性保健食品提供良好的試驗和理論依據(jù)。

2）通過構(gòu)建不同的載運體系來解決食品功能因子利用的瓶頸問題，使功能因子抵御環(huán)境的不利影響，充分發(fā)揮其活性作用，并利用所構(gòu)建體系的刺激響應(yīng)釋放的特點，實現(xiàn)食品功能因子的靶向遞送。

在我的少年時代，我就認識了老馬。老馬比我整整大十三歲。在鄉(xiāng)村的稻田里，他捆扎稻草的速度無人能及。扎好后，他將草把就地一旋，草把如傘一樣地撐開，這個姿勢優(yōu)美極了。我曾經(jīng)對此非常羨慕，想向他學(xué)習(xí)這項技術(shù)，但因為總看不清他的手法，被他斥罵。

3）通過對食品功能因子的活性研究，制造出具有相應(yīng)靶向性的功能食品，并通過代謝組、蛋白質(zhì)組、腸道微生物組等多組學(xué)數(shù)據(jù)整合來評估機體在攝入食物后的效應(yīng)，進而實現(xiàn)對人體精準營養(yǎng)的干預(yù)和調(diào)節(jié)。

如今精準營養(yǎng)已經(jīng)不再是單純的口號或模糊的概念，隨著食品功能因子的靶向遞送相關(guān)科技水平不斷進步，“多維度、準確性、便捷性、動態(tài)性”的精準營養(yǎng)產(chǎn)業(yè)將進一步融合和升級，未來食品科學(xué)與營養(yǎng)健康產(chǎn)業(yè)有望帶給消費者更加完善且個性化的營養(yǎng)解決方案。