陳樂濤，郭麗瓊,4,馬 睿，劉志君，滕 莉，林俊芳,4

(1.華南農(nóng)業(yè)大學 食品學院，廣州 510640；2.華南農(nóng)業(yè)大學 林學與風景園林學院，廣州 510640；3.健碼制藥(廣東)有限公司，廣州 510850；4.廣東省微生態(tài)制劑工程技術(shù)研究中心，廣州 510640)

抑郁癥是一種常見的精神障礙，其臨床表現(xiàn)為情緒低落、思維遲緩、意志力減退、認知功能障礙等。目前主要認為抑郁癥是由環(huán)境因素和遺傳導致，有抑郁或者焦慮遺傳背景并且暴露在壓力中(如暴力)的時候患抑郁癥概率增加[1]，但還沒有單一機制可以完全解釋抑郁癥的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥伴隨著海馬體體積減小、神經(jīng)信號受損、炎癥加劇、神經(jīng)營養(yǎng)因子異常、單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的下降等現(xiàn)象[2-5]。臨床抗抑郁藥主要有5-羥色胺再攝取抑制劑類(selective serotonin reuptake inhibitor,SSRI)，但這些藥物存在明顯的副作用，如起效慢、治愈率低、復發(fā)率高等[6]，因此，迫切需要挖掘新的治療靶點。隨著測序技術(shù)的發(fā)展，許多臨床和動物研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群與中樞神經(jīng)系統(tǒng)存在相互影響，并且這種影響與包括抑郁癥在內(nèi)的多種神經(jīng)疾病相關(guān)。基于腸道菌群與抑郁癥的關(guān)系，益生菌、益生元、食藥物質(zhì)被用于抗抑郁的研究，其作用機制與傳統(tǒng)抗抑郁藥物有明顯區(qū)別，為了與傳統(tǒng)抗抑郁藥物區(qū)分，將這些能夠調(diào)節(jié)腸道菌群并通過改善炎癥、HPA軸功能等途徑來改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的物質(zhì)稱為“微生態(tài)食品”，對以上物質(zhì)的最新研究成果進行綜述。

1 腸道菌群與抑郁癥的關(guān)系

腸道菌群指在人腸道中的正常微生物，其數(shù)量龐大、種類豐富，與宿主相互作用，有益于宿主的生理健康。正常的腸道菌群對大腦的發(fā)育十分重要，腸道菌群異?？梢詫е乱钟舭Y的發(fā)生，同樣抑郁癥也會影響腸道菌群的組成和功能[7-9]。研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者的腸道菌群豐富度明顯降低[10]，同樣的結(jié)果也出現(xiàn)在動物抑郁模型中[11]。與健康個體相比，抑郁癥患者的腸道菌群在多個分類水平上發(fā)生顯著變化[12]。在動物抑郁模型中，厚壁菌門顯著下降，而擬桿菌門和變形菌門明顯上升，通過治療可以逆轉(zhuǎn)以上變化[13]。另一方面，研究者將抑郁癥患者和健康志愿者的糞便菌群移植到正常大鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)移植了抑郁癥患者糞便菌群的大鼠表現(xiàn)出與患者類似的抑郁行為[14]。這些結(jié)果表明腸道菌群與抑制癥存在雙向聯(lián)系，這種聯(lián)系被稱為腸道菌群-腸-腦軸[15]。

腸道菌群-腸-腦軸是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、神經(jīng)免疫系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)、腸神經(jīng)系統(tǒng)和腸道菌群組成。腸道菌群可以通過多個直接或間接途徑影響抑郁癥(圖1)，主要概括為4個方面：(1)炎癥反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者腸道中革蘭氏陰性菌豐富度增加，內(nèi)毒素(lipopolysaccharide，LPS)合成增加，導致腸道中的促炎癥因子水平增加并且造成腸道組織損傷，進而導致血漿中內(nèi)毒素水平增加，免疫細胞和神經(jīng)元細胞均存在識別病原體和LPS的受體從而引發(fā)炎癥反應(yīng)[16-17]。若給予大鼠注射LPS，可以使大鼠出現(xiàn)抑郁癥狀[18]。(2)腸道菌群的代謝產(chǎn)物。腸道菌群可以產(chǎn)生多種代謝產(chǎn)物，有些產(chǎn)物可以跨越血腦屏障與大腦相互作用[5]。在哺乳動物血液中發(fā)現(xiàn)了多種腸道微生物代謝物，它們可以自由地與宿主的免疫、神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)相互作用，如腸道菌群中某些細菌可以影響5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)的產(chǎn)生，5-HT水平降低與抑郁癥的發(fā)生相關(guān)[19-22]。腸道菌群分解碳水化合物產(chǎn)生的短鏈脂肪酸(short chain fatty acids，SCFAs)對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有重要影響，SCFAs能夠通過調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞的成熟和動態(tài)平衡而影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)[23]，SCFAs還能特異性地誘導調(diào)節(jié)性 T 細胞(regulatory T cells，Tregs)的產(chǎn)生，Tregs對免疫穩(wěn)定具有重要作用，而且Tregs的耗盡也與抑郁癥狀的加重有關(guān)[24]。(3)HPA軸。HPA軸(hypothalamic-pituitary-adrenal axis)是由下丘腦、垂體和腎上腺組成的神經(jīng)內(nèi)分泌應(yīng)激反應(yīng)體系。HPA軸功能受到促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin releasing hormone,CRF)、促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone,ATCH)和皮質(zhì)酮(corticosterone,Cort)濃度的影響[25]。健康的腸道菌群對HPA軸的正?；顒邮种匾?，Sudo等[26]研究發(fā)現(xiàn)，與正常小鼠相比，GF小鼠暴露在輕度壓力后，皮質(zhì)激素水平明顯上升，通過移植正常菌群后可以顯著降低皮質(zhì)激素水平。同樣Smith等[27]研究發(fā)現(xiàn)益生菌制劑可以改善小鼠的HPA軸的過度活躍。(4)迷走神經(jīng)。迷走神經(jīng)起源于大腦，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腸神經(jīng)系統(tǒng)的交流中起著重要作用。研究表明益生菌可以通過迷走神經(jīng)改善大鼠抑郁癥狀，而將迷走神經(jīng)切斷后，則無法減弱大鼠抑郁癥狀[28-29]。

黑色箭頭表示基于腸道菌群-腸-腦軸理論中腸道菌群影響抑郁癥的機制；紅色箭頭表示微生態(tài)食物改善抑郁癥的作用機制。圖1 基于腸道菌群-腸-腦軸理論微生態(tài)食物改善抑郁癥的潛在機制Figure 1 Potential mechanism of microecological food in improvingdepression based on the gut microbiota-gut-brain axis

2 益生菌調(diào)節(jié)腸道菌群抗抑郁作用

益生菌是指活的微生物，適量攝入可以給宿主帶來益處[30]。近年來有越來越多的益生菌用于抗抑郁研究，主要包括雙歧桿菌、干酪乳桿菌和瑞士乳桿菌等。益生菌通過改善腸道菌群、影響色氨酸代謝、改善HPA軸功能和炎癥反應(yīng)等改善抑郁癥(圖 1)。Gu等[31]研究慢性不可預測輕度應(yīng)激(chronic unpredictable mild stress,CUMS)大鼠發(fā)現(xiàn)，CUMS組大鼠中普雷沃氏菌科(Prevotellaceae)和擬桿菌門(Bacteroidetes)顯著升高，而厚壁菌門(Firmicutes)顯著降低，通過灌胃干酪乳桿菌(Lactobacilluscasei)可以顯著逆轉(zhuǎn)以上變化并改善抑郁行為。Tian等[32]從人類糞便或發(fā)酵食品中分離出的雙歧桿菌能促進RIN14B細胞TPH1基因的表達和5-HT的分泌。同樣Liu等[33]研究發(fā)現(xiàn)給予GF小鼠注射植物乳桿菌PS128(L.plantarumPS128)會提高小鼠紋狀體5-HT的含量。在臨床研究中也發(fā)現(xiàn)瑞士乳桿菌(L.helveticus)和長雙歧桿菌(Bifidobacteriumlongum)可以降低重度抑郁患者犬尿氨酸/色氨酸比值，增加色氨酸/異亮氨酸比率[34]。HPA軸功能障礙一直被認為是抑郁癥的特征之一，短雙岐桿菌CCFM1025(B.breveCCFM1025)可以降低CUMS小鼠血清CRF和Cort濃度恢復HPA軸正常功能，并且可以調(diào)控腦內(nèi)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor,BDNF)和c-Fos的表達以及恢復腸道菌群異常[35]。此外臨床和動物研究結(jié)果均表明滅活益生菌同樣可以改善抑郁癥[36-38]。

除了對單種益生菌進行研究之外，研究人員也研究了多種益生菌聯(lián)合使用對抑郁癥的影響。Murray等[39]研究了富含多種益生菌的kefir(L.lactis，L.cremoris，L.diacetylactis，L.acidophilus)對抑郁癥預防作用，發(fā)現(xiàn)kefir可以抑制LPS誘導的促炎因子的增加，降低下丘腦、海馬和前額葉皮層的中樞細胞因子mRNA的表達，并抑制LPS誘導的腸道微生物區(qū)系的改變，并且青春期服用kefir可以預防LPS誘導的抑郁行為。在臨床研究中使用多種益生菌聯(lián)合SSRIs治療難治性抑郁癥，大部分參與者能得到改善[40]。

然而益生菌的抗抑郁效果似乎存在益生菌菌株和治療個體的差異。Tian等[32]從人類糞便或發(fā)酵食物中分離出的20株益生菌，只有兩株在多個測試項目中取得較好結(jié)果。給予成年雄性BALB/c小鼠和SW(swiss webster)小鼠灌胃L.rhamnosusJB-1TM后，發(fā)現(xiàn)BALB/c小鼠在懸尾測試和皮質(zhì)酮應(yīng)激反應(yīng)中對氟西汀和L.rhamnosusJB-1TM的抗抑郁樣行為均有增強的反應(yīng)，而SW小鼠對任何一種治療都沒有反應(yīng)[41]。Romjin等[42]將L.helveticusR0052和B.longumR0175用于重度抑郁癥患者的治療上，發(fā)現(xiàn)益生菌組和安慰劑組在任何心理結(jié)果指標或任何基于血液的生物標記物上均沒有顯著差異。同樣Chahwan等[43]研究多菌株組成的Ecologic?Barrier(包含B.bifidumW23,B.lactisW51,B.lactisW52,L.acidophilusW37,L.brevisW63,L.caseiW56,L.salivariusW24,L.lactisW19 和L.lactisW58)對抑郁癥的治療效果，結(jié)果顯示益生菌治療前和治療后的糞便菌群α多樣性和β多樣性無明顯區(qū)別，與安慰劑組相比，益生菌組并沒有表現(xiàn)出更大程度的抑郁癥狀減輕作用。綜上所述，益生菌在動物和臨床研究中均取得良好成果，但不同益生菌治療不同個體可能存在差異，因此在研究益生菌抗抑郁效果時，應(yīng)對益生菌菌株和抑郁癥個體加以考慮。

3 益生元調(diào)節(jié)腸道菌群抗抑郁作用

益生元是指必須滿足以下3個要求的物質(zhì)：(1)耐胃酸，不被哺乳動物酶水解，不被胃腸道吸收。(2)能被腸道微生物區(qū)系發(fā)酵。(3) 刺激有益宿主健康的腸道細菌生長[44]。對益生元改善抑郁癥的研究逐年增多，通過分析有關(guān)益生元的抗抑郁研究報道可以發(fā)現(xiàn)，多數(shù)益生元的抗抑郁作用可以用腸道菌群-腸-腦軸理論來解釋(圖 1)。首先，益生元可以改善腸道菌群組成。研究表明，益生元可以恢復由應(yīng)激引起的腸道菌群豐富度降低，增加益生菌的豐富度和降低有害菌的豐富度[45-47]。其次，當益生元在腸道中被腸道菌群利用時，除了會影響腸道菌群豐富度，也會影響腸道菌群代謝產(chǎn)物的濃度。給予大鼠灌胃低聚果糖后，大鼠腸道中的藍細菌豐富度增加[45]，而藍細菌是一類能夠分泌重要藥理代謝產(chǎn)物的細菌[48]。菊粉可以恢復高脂飲食誘導的抑郁小鼠的丁酸水平，丁酸可以通過促進Tregs分泌IL-10而發(fā)揮抗炎作用[49-50]。最后，益生元可以影響促炎因子和抗炎因子水平發(fā)揮抗炎作用。Yan等[9]研究發(fā)現(xiàn)，CUMS抑郁模型小鼠的結(jié)腸、血漿和海馬中TNF-α和IL-6 水平升高，結(jié)腸中IL-1β水平升高，秋葵多糖治療可顯著降低上述升高的細胞因子水平。

對益生元進行整理分類，具有抗抑郁效果的益生元主要包括低聚半乳糖(galacto-oligosaccharide，GOS)、低聚果糖(fructo-oligosaccharide，F(xiàn)OS)和多糖。(1)低聚半乳糖。實驗表明低聚半乳糖可以提高嚙齒類動物BDNF和5-HT濃度，具有抗炎作用，并且可以影響腸道菌群組成和腸道SCFAs濃度，表現(xiàn)出抗抑郁和抗焦慮的作用[51-53]。(2)低聚果糖。Chi等[45]從巴戟天提取的低聚果糖能夠改善CUMS誘導抑郁行為，降低模型大鼠血漿和尿液皮質(zhì)酮水平，并且通過提高大鼠腸道有益菌的豐富度(如乳酸菌)和降低有害菌的豐富度(如變形菌)來恢復CUMS大鼠腸道的生態(tài)失調(diào)。攝入菊粉可降低高脂飲食誘導的小鼠抑郁樣行為，上調(diào)5-HT和NE的表達，保護小鼠腸道屏障完整性和抑制神經(jīng)炎癥。此外，菊粉攝入改變腸道微生物區(qū)系，增加SCFAs的形成[50]。在臨床中，菊粉聯(lián)合L.RhamnosusG可以降低患者的BDI、STAI-state和STAI-trait評分，降低hs-CRP，LPS和TNF-α濃度[54]。(3)多糖。與CUMS模型對照組相比，灌胃銀杏葉的水溶性多糖顯著改善CUMS模型小鼠尾部懸掛試驗、強迫游泳試驗和曠場試驗中的表現(xiàn)，增加小鼠腦部5-HT和多巴胺(dopamine，DA)水平，可以減輕應(yīng)激引起的5-HT陽性細胞和DA陽性細胞密度的降低。此外銀杏葉的水溶性多糖逆轉(zhuǎn)CUMS小鼠腸道生物失調(diào)，并增加了乳酸桿菌物種的豐富度[55]。在一項針對韓國成年人的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，海藻和蘑菇纖維的攝入量越高，患抑郁癥的可能性越低，在另一項針對日本員工的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)從蔬菜和水果中攝取的膳食纖維與抑郁癥狀顯著負相關(guān)。這表明特定來源的膳食纖維可能是調(diào)節(jié)抑郁癥的重要飲食因素[56-57]。雖然有大量研究結(jié)果表明益生元的抗抑郁作用，但益生元對腸道菌群的影響機制仍需進一步確認。

4 食藥物質(zhì)調(diào)節(jié)腸道菌群抗抑郁作用

食藥物質(zhì)指既可以作為食品又作為藥材的物質(zhì)，自古以來中醫(yī)就有“食藥同源”的理論，在《黃帝內(nèi)經(jīng)太素》就寫到：“空腹食之為食物，患者食之為藥物”。在現(xiàn)代醫(yī)學中，研究者也提出通過特定的飲食方式來改善某些神經(jīng)疾病[58]，并且有許多食藥物質(zhì)已被證明能改善抑郁癥?；谀c道菌群-腸-腦軸理論，總結(jié)歸納食藥物質(zhì)抗抑郁研究進展。梔子豉湯是由淡豆豉和梔子按照1∶2比例熬制而成，研究發(fā)現(xiàn)梔子豉湯可以改善CUMS模型大鼠的抑郁行為，能夠改善腸道菌群混亂，同時提高產(chǎn)SCFAs的細菌和抗炎菌等有益菌的水平，降低致炎菌和影響色氨酸代謝細菌的水平，在后續(xù)的研究中也發(fā)現(xiàn)梔子豉湯降低CUMS模型大鼠血清、回腸和下丘腦的炎癥因子水平，提高血清、海馬、盲腸中5-TH水平[59]。綜上，梔子豉湯可能通過改善腸道菌組成，進而影響炎癥和色氨酸代謝水平。茯苓含有多糖類、三萜類、甾醇類等成分，具有免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抗氧化等藥理作用。Huang等[60]用茯苓水提物(PCW)治療由CUMS誘導的抑郁大鼠，PCW能降低抑郁大鼠強迫游泳不動時間，抑制CUMS誘導激活的炎癥反應(yīng)，并且抑制額葉皮質(zhì)p38、NF-κB和TNF-α的表達。茯苓微粉可以改善抑郁大鼠的抑郁行為，增加糞便菌群豐富度和多樣性，降低門水平上擬桿菌門和變形菌門水平，提高厚壁菌門水平[61]。肉蓯蓉提取物可以調(diào)節(jié)CUMS模型大鼠腸道菌群，降低醋酸鹽和乙酸水平，并且恢復CUMS大鼠腦內(nèi)5-HT和BNDF的表達[62]。蜜環(huán)菌倍半萜芳香酯(protoilludane sesquiterpenoid aromatic esters fromArmillariamellea，PSAM)可以改善CUMS小鼠抑郁行為，同時可抑制海馬IL-6、IL-1β和TNF-α水平，下調(diào)海馬Caspase-9和NLRP3水平，降低血清皮質(zhì)醇、促腎上腺皮質(zhì)激素水平和下丘腦CRH水平，上調(diào)海馬BDNF、pCREB和PSD95水平和下丘腦GR水平，結(jié)果提示PSAM可能通過抑制神經(jīng)炎癥、抑制細胞凋亡和抑制HPA軸過度活躍、改善突觸來達到抗抑郁的作用[63]。另外Lin等[64]研究發(fā)現(xiàn)蜜環(huán)菌水提物通過下調(diào)Iba-1的蛋白表達來抑制小膠質(zhì)細胞的激活，同時也降低額葉皮質(zhì)促炎細胞因子的蛋白表達，達到抗抑郁作用。

除此之外，還有其他相關(guān)食藥物質(zhì)抗抑郁的研究報道，靈芝多糖可以通過調(diào)節(jié)Dectin-1和先天免疫系統(tǒng)改善小鼠抑郁樣行為[65]，猴頭菇乙醇提取物可以促進成年小鼠海馬神經(jīng)發(fā)生減少焦慮和抑郁行為[66]，五味子素可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群和抗炎作用來改善抑郁癥[47]。綜上所述，食藥物質(zhì)可以通過改善腸道菌群、降低炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)色氨酸代謝等方式改善抑郁行為，因此食藥物質(zhì)對抑郁癥的治療具有重要作用，尤其是它可以作為食品食用，這大大增加了患者的治療接受度。

5 總結(jié)與展望

現(xiàn)有的抑郁癥治療存在一些明顯副作用，迫切需要新的治療方向。隨著腸道菌群研究的不斷深入，腸道菌群-腸-腦軸理論的提出給予了抗抑郁研究新方向。益生菌、益生元和食藥物質(zhì)等3種微生態(tài)食品的抗抑郁研究在動物實驗中均取得了很好成果，但仍然存在一些問題有待解決：相同的益生菌用于不同患者或者嚙齒類動物，得到不同結(jié)果的原因未知；雖然動物實驗表明服用益生菌后，益生菌可以定植在腸道中，但其影響腸道中其他菌株豐富度的原因并未被研究；益生元的服用與腸道菌群豐富度變化的關(guān)系需進一步明確；食藥物質(zhì)研究多以復合物的形式，其成分復雜多樣，具體有效成分有待確定，另外臨床和動物研究均提示了食藥物質(zhì)具有調(diào)節(jié)腸道菌群的作用，但其中調(diào)節(jié)的方式有待研究，并且某種細菌豐富度的升高或降低是否跟特定的成分相關(guān)還未得到確定。此外多數(shù)研究僅僅是短期的研究，很少有研究涉及抗抑郁藥物的長期抗抑郁效果。未來研究可以重點關(guān)注3種微生態(tài)制劑對腸道菌群豐富度和代謝的影響方式，并且延長研究時長，以確定抗抑郁藥物的長期作用效果。盡管存在一些問題有待解決，但腸道菌群-腸-腦軸將調(diào)解腸道菌群作為治療抑郁癥的新方向，將調(diào)節(jié)腸道菌群作為精神治療方式，可以極大地提高患者的治療接受度。