熊 晶 羅 菁

湖北省武漢市第一醫(yī)院(430030)

多囊卵巢綜合征是常見內(nèi)分泌疾病，可出現(xiàn)排卵功能障礙而引發(fā)不孕癥[1-2]。有研究顯示，多囊卵巢綜合征不孕癥的發(fā)生與停止的竇卵泡發(fā)育和內(nèi)分泌異常有關，治療應以使用抗雌激素類藥實現(xiàn)誘導排卵為主[3]。枸櫞酸氯米芬是治療多囊卵巢綜合征不孕的一線治療，可通過占據(jù)雌激素受體，誘導雌激素而誘導卵泡發(fā)育成熟。但近年來有研究證實長期使用該藥易產(chǎn)生枸櫞酸氯米芬抵抗，降低妊娠率[4]。醋酸曲普瑞林是一種促性腺激素激動劑，能降低垂體功能，抑制內(nèi)源性促性腺激素的分泌，防止內(nèi)源性黃體生成素[5]。近年有研究顯示，多囊卵巢綜合征不孕癥的發(fā)生可導致患者血清性激素結合球蛋白(SHBG)、載脂蛋白B/載脂蛋白A1比值(ApoB/ApoA1)及晚期糖基化終產(chǎn)物(AGEs)異常變化，但醋酸曲普瑞林對血清其作用尚不明確[6]。因此，本研究主要分析醋酸曲普瑞林對多囊卵巢綜合征不孕癥患者血清SHBG、ApoB/ApoA1及AGEs的可能作用。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選擇2019年1月-2020年1月在本院接受治療的多囊卵巢綜合征不孕癥患者。納入標準：①符合《多囊卵巢綜合征中國診療指南》標準[7]確診；②未接受相關治療；③男方檢查正常；④簽署知情同意書。排除標準：①先天免疫性疾病；②神志不清；③合并卵巢腫瘤；④宮腔病變；⑤肝腎功能異常；⑥依從性較差；⑦對本次藥物過敏；⑧凝血功能障礙及血液系統(tǒng)病變。本研究經(jīng)本院倫理委員會審批。

1.2 治療方法

采用隨機數(shù)表法分為兩組。氯米芬組：在月經(jīng)來潮后第5d給予枸櫞酸氯米芬(Industria Farmaceutica Serono S.p.A，50mg)50mg口服，1d1次，連用5d。曲普瑞林組：月經(jīng)周期第2d給予醋酸曲普瑞林[輝凌(德國)制藥有限公司，1ml;0.1mg]500μg皮下注射，每日1次，治療7d。兩組均連續(xù)治療3個月經(jīng)周期。

1.3 觀察指標

①采集兩組治療前、治療3個周期后空腹靜脈血5ml，雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法測定SHBG、ApoB/ApoA1、AGEs、睪酮(T)、雌二醇(E2)、促黃體生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)水平；②月經(jīng)周期的第10d超聲觀察排卵日子宮內(nèi)膜厚度、成熟卵泡數(shù)；③記錄不良反應發(fā)生情況。④療效評定標準：顯效，卵巢正常排卵，性激素恢復正常；好轉(zhuǎn)，停藥后月經(jīng)自動來潮，性激素明顯改善，B超顯示有排卵；無效，臨床癥狀無改善。

1.4 統(tǒng)計學分析

2 結果

2.1 一般資料

曲普瑞林組63例，年齡(27.3±2.5)歲(20～36歲)，不孕(3.1±0.2)年(1～5年)，體質(zhì)指數(shù)(23.9±0.4)kg/m2(20～27kg/m2)；氯米芬組62例，年齡(27.3±2.5)歲(21～36歲)，不孕(3.1±0.3)年(1～6年)，體質(zhì)指數(shù)(23.9±0.4)kg/m2(21～28kg/m2)。兩組基線資料無差異(P>0.05)。

2.2 臨床治療效果評價

曲普瑞林組治療總有效率高于氯米芬組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床治療效果比較[例(%)]

2.3 血清SHBG、ApoB/ApoA1、AGEs

治療前兩組血清SHBG、ApoB/ApoA1及AGEs比較無差異；治療后，兩組血清SHBG均升高，血清ApoB/ApoA1及AGEs均下降且曲普瑞林組變化幅度高于氯米芬組(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后血清檢測指標對比

2.4 性激素水平

性激素T、E2、LH及FSH水平，治療前兩組無差異，治療后兩組均下降且曲普瑞林組低于氯米芬組(均P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后性激素水平對比

2.5 排卵日子宮內(nèi)膜厚度、成熟卵泡數(shù)

治療后，曲普瑞林組排卵日子宮內(nèi)膜厚度(10.65±1.17 mm)、成熟卵泡數(shù)(2.91±0.64個)均高于氯米芬組(7.68±1.01 mm、1.49±0.51個)(t=15.182、13.705，P=0.000、0.000)。

2.6 不良反應發(fā)生情況及治療費用

治療期間，兩組不良反應發(fā)生率無差異，見表4。治療費用曲普瑞林組與氯米芬組(4585.59±1242.26元、4604.59±1256.36元)無差異(t=0.085，P=0.932)。

表4 不同組別不良反應發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討論

調(diào)查顯示，多囊卵巢綜合征在無排卵性不孕癥中占75%以上，孕齡期婦女不孕的主要原因之一[8-9]。有研究顯示，多囊卵巢綜合征患者卵巢內(nèi)高濃度雄激素，可阻礙卵泡成熟，使卵泡壁過度增厚難以破裂，導致卵泡閉鎖，最終導致稀發(fā)排卵或不排卵，產(chǎn)生不孕現(xiàn)象[10]。因此有學者提出降低患者雄激素水平，促進排卵是治療多囊卵巢綜合征不孕癥的關鍵[11]。

臨床治療多囊卵巢綜合征不孕癥的方法較多，枸櫞酸氯米芬是治療常用藥物，對雌激素發(fā)揮弱激動和強拮抗等作用，促使黃體生成激素與促卵泡生成激素分泌，刺激卵泡生長[12]。但相關研究發(fā)現(xiàn)，多囊卵巢綜合征患者機體高胰島素者對枸櫞酸氯米芬敏感性較低，患者排卵效果不佳，需尋找其他有效治療方法[13]。醋酸曲普瑞林是一種人工合成的促性腺素釋放激素的類似物，短時間內(nèi)大量釋放促性腺激素，支持黃體功能和子宮內(nèi)膜發(fā)育，提高不孕癥患者排卵障礙的療效[14]。本研究結果顯示，曲普瑞林組治療總有效率高于氯米芬組，效果更佳；治療期間兩組均未發(fā)生明顯不良反應，說明醋酸曲普瑞林治療安全性較高。多囊卵巢綜合征患者激素水平會發(fā)生變化，使卵巢和卵泡發(fā)育障礙導致不孕，LH、FSH能調(diào)控卵泡的生長發(fā)育和排卵以及激素生成。本研究顯示，曲普瑞林組血清T、E2、LH及FSH水平均低于氯米芬組，排卵日子宮內(nèi)膜厚度、成熟卵泡數(shù)高于氯米芬組，提示醋酸曲普瑞林可改善患者性激素水平及排卵日子宮內(nèi)膜厚度、成熟卵泡數(shù)，從而提高臨床治療效果。徐錚錚[15]等研究也顯示，醋酸曲普瑞林可通過調(diào)節(jié)甲狀腺素水平，改善不孕癥狀。分析其原因可能是因為醋酸曲普瑞林作為一種促性腺素釋放激素，可以形成生物活性較高的激素受體復合物，抑制雄激素合成，調(diào)整下丘腦-卵巢性腺軸內(nèi)分泌功能，減少卵巢源性雄激素產(chǎn)生，在恢復正常激素水平的同時有助于卵泡發(fā)育的同步性，最終降低患者性激素水平，提高成熟卵泡數(shù)。

近年來，血清SHBG、ApoB/ApoA1及AGEs等被應用于多囊卵巢綜合征療效評價中，SHBG有助于維持機體雄激素與雌激素間平衡，水平過低時可導致機體雄激素水平增高；ApoB是低密度脂蛋白膽固受體配體，ApoA1是高密度脂蛋白膽固主要的結構蛋白，ApoB/ApoA1比值是預測糖脂代謝綜合征的有效指標，在多囊卵巢綜合征中呈高表達[16-17]。AGEs可調(diào)節(jié)炎性因子，引起卵泡基底膜增厚和卵巢排卵障礙，增加不孕風險，有研究顯示，多囊卵巢綜合征患者血清AGEs水平升高，且與血糖、胰島素等呈正相關[18]。本研究將血清SHBG、ApoB/ApoA1及AGEs作為評價治療多囊卵巢綜合征不孕癥療效的重要指標，觀察治療期間水平變化，結果顯示，曲普瑞林組血清SHBG水平高于氯米芬組，ApoB/ApoA1及AGEs低于氯米芬組。進一步證實了醋酸曲普瑞林可通過改善患者血清SHBG、ApoB/ApoA1及AGEs水平。可能與改善患者體內(nèi)胰島素抵抗、促進排卵并調(diào)節(jié)體內(nèi)內(nèi)分泌水平有關。

綜上所述，醋酸曲普瑞林治療多囊卵巢綜合征不孕癥可有效改善患者血清SHBG、ApoB/ApoA1及AGEs水平，效果顯著且安全。