張意侗，謝秋芳，梁 暉，解紀惠，魏鵬洲，李 倩，王冠軍，王大偉

(河北省石家莊市中醫(yī)院，河北 石家莊 050051)

膝關節(jié)骨性關節(jié)炎(Knee osteoarthritis，KOA)是一種中老年人高發(fā)的關節(jié)疾病，是世界范圍內慢性疼痛和殘疾的主要原因[1]。有癥狀的KOA患者存在多種關節(jié)內結構的病理變化，包括軟骨丟失、半月板損傷、骨髓病變和滑膜炎[2]。其中滑膜炎最為常見，其嚴重程度與疼痛有關[3]。越來越多的證據表明，炎癥在KOA的發(fā)病中起著至關重要的作用[4～6]。臨床上主要以口服NSAIDs藥物止痛抗感染治療，但療效有限，且長期應用可能出現胃腸道不良反應。內服中藥治療KOA有著較少的不良反應和不錯的效果，但服用療程較長，患者依從性較差。外敷中藥不僅可以使藥效直達患處，而且可避免口服藥物所致的不良反應，有著簡便廉驗的特點。本研究外敷四妙雙柏散對濕熱阻絡型KOA合并滑膜炎的患者進行治療，觀察并分析此法對患者生活質量評分、血清及關節(jié)液中炎癥因子水平的影響，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選取2018年7月～2019年10月我院符合納入標準的濕熱阻絡型膝骨關節(jié)炎合并滑膜炎患者80例，將其隨機分為對照組和治療組，各40例。兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 診斷標準

①膝關節(jié)骨性關節(jié)炎診斷標準參照《骨關節(jié)炎診治指南(2018年版)》[7]；②滑膜炎診斷標準參照中華中醫(yī)藥學會骨傷科分會2016年制定的《成人膝關節(jié)滑膜炎診斷與臨床療效評價專家共識》[8]；③中醫(yī)濕熱阻絡型診斷標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則(2002年)》[9]

1.3 納入標準

①同時滿足上述診斷標準；②年齡50歲～75歲；③近期內未采取任何治療措施，并同意在本研究期間放棄其他治療；④簽署知情同意書。

1.4 排除標準

①有免疫、循環(huán)、呼吸、消化、泌尿、造血系統等嚴重原發(fā)性疾??；②膝骨關節(jié)炎晚期患者及酒精依賴者；③精神疾病患者；④對布洛芬緩釋膠囊或試驗用藥中某味中藥過敏者。

1.5 剔除標準

①試驗過程中外敷中藥局部皮膚出現過敏情況；②治療2周后關節(jié)內無法抽出積液。

2 治療方法

本試驗應用研究者與受試者雙盲的研究方法。研究結束并完成數據分析后，才可揭盲，研究期間由石家莊市中醫(yī)院制劑室制備外敷中藥與安慰劑各1袋，分別標記為1、2。試驗期間如出現需要破盲的特殊情況，由研究者決定是否進行提前揭盲。研究期間所需藥物由醫(yī)院藥房統一發(fā)放。治療療程為2周。本研究通過了石家莊市中醫(yī)院倫理委員會審查，均簽署了知情同意書。兩組均囑其以臥床休息為主，適當股四頭肌肌力鍛煉等。

2.1 治療組

①口服布洛芬緩釋膠囊(中美天津史克，規(guī)格：300 mg×20粒，國藥準字H10900089)，300 mg/次，2次/d(早晚飯后半小時)。②外敷四妙雙柏散由側柏葉、大黃、黃柏、川牛膝、澤蘭、赤芍、白術、薏苡仁、薄荷組成，將上述藥物采用2∶2∶2∶1∶1∶1∶1∶1∶1的比例研成粉狀(由石家莊市中醫(yī)院制劑室統一配制)，用溫水沖開，調成糊狀，溫度適宜后，直接涂于患處，面積要稍大于關節(jié)部位，厚度約3 mm，外覆保鮮膜固定，保留時間2 h，每日1次。

2.2 對照組

①口服布洛芬緩釋膠囊，300 mg/次，2次/d(早晚飯后半小時)。②外敷安慰劑，制作方法[10]：將治療組10 %藥量的涼血活血中藥與適當深黃色顏料混合，使之外觀顏色與治療組外敷中藥無異，用法與治療組相同。

3 療效分析

3.1 觀察指標

①分別于治療前后抽取兩組患者關節(jié)液，檢測關節(jié)液中炎癥因子的含量。具體方法：以髕骨中上方、股四頭肌腱外側作為穿刺點，患者取平臥位，患肢伸直位，穿刺點周圍常規(guī)消毒，2 mL 2 %利多卡因做局部浸潤麻醉，用5 mL無菌注射器穿刺進入關節(jié)腔內抽取關節(jié)液1.5 mL，避免帶有血液，無菌離心管中離心，吸取上清液，保存于-20 ℃待檢，采用ELISA法檢測關節(jié)液中IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α的含量。②兩組患者均于治療前后清晨空腹采肘部靜脈血3 mL，離心后取血清，-20 ℃待檢，采用ELISA法檢測血清中IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α的含量。③分別于治療前后對兩組患者進行SF-36評分、HSS評分。

3.2 療效標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則(2002版)》[9]判定。

3.3 統計學方法

3.4 治療結果

3.4.1 兩組臨床療效比較

兩組臨床療效比較，治療組優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組臨床療效比較 例

3.4.2 兩組關節(jié)液IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α比較

治療前兩組關節(jié)液中IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α比較，差異無統計學意義(P>0.05)；與本組治療前比較，兩組治療后IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α均下降(P<0.05)；治療后與對照組比較，治療組IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α均下降(P<0.05)，說明兩組對IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α均有所改善，治療組改善更明顯。見表3。

表3 兩組患者關節(jié)液IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α比較

3.4.3 兩組血清IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α比較

治療前兩組血清中IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α比較，差異無統計學意義(P>0.05)；與本組治療前比較，兩組治療后IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α均下降(P<0.05)；治療后與對照組比較，治療組IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α均下降(P<0.05)，說明兩組對IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α均有所改善，治療組改善更明顯。見表4。

表4 兩組患者血清IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α比較

3.4.4 兩組生活質量評分比較

治療前兩組SF-36評分、HSS評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；與本組治療前比較，兩組治療后SF-36評分、HSS評分均升高(P<0.05)；治療后與對照組比較，治療組SF-36評分、HSS評分均升高(P<0.05)，說明兩組對SF-36評分、HSS評分均有所改善，治療組改善更明顯。見表5。

表5 兩組患者SF-36評分、HSS評分比較分)

4 討 論

骨關節(jié)炎(Osteoarthritis，OA)是關節(jié)炎最常見的類型之一，也是導致關節(jié)疼痛和殘疾的主要原因[11]。早在20世紀80年代初，對OA的滑膜組織進行病理學分析，發(fā)現大多數OA患者存在豐富的炎癥。而且越來越多的研究表明[12～13]，滑膜炎和由此產生的促炎介質在關節(jié)軟骨的發(fā)病機制中起著重要作用，并且伴隨著KOA發(fā)病的全過程。IL-1β可引起軟骨功能細胞的衰退[14]；IL-6可加劇軟骨退變與關節(jié)內炎癥反應[15]；TNF-α對關節(jié)軟骨有分解代謝的作用，同時又可以誘導軟骨細胞產生其他的炎癥遞質，如IL-6、IL-8、NO等[16]；IL-8可以通過誘導白細胞及其他體細胞，進行定向遷移和活化，從而在急慢性炎癥中起主要作用[17]。由此可見，IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α在KOA的發(fā)病和發(fā)展過程中均起著重要作用。KOA合并滑膜炎表現為“紅腫熱痛”，中醫(yī)學認為，此屬“熱痹”范疇，以濕熱阻絡的證型最為多見，本應以清熱利濕通絡為主要治療方法，但臨床收效甚微，所以本研究組成員認為應另辟蹊徑，探索更加有效的治療方法?！督饏T要略》中提出“血不利則為水”，正氣不足，外感風寒濕邪侵襲，痹阻于膝，日久化熱，損傷血絡，迫血妄行，溢出成瘀，同時損傷脈道，津液溢出而形成腫脹，繼而出現紅腫熱痛之癥。筆者在關注“熱”“濕”的同時，更重視對“瘀”的治療，故在治療濕熱阻絡型KOA合并滑膜炎的患者時，提出了“涼血活血為主，清熱利濕為輔”的治療大法。

中醫(yī)外治法近年來廣泛應用于KOA的治療中，其機制主要是通過對軟骨基質、炎癥介質及軟骨細胞的影響而起到作用[18～19]。本研究所用方是以雙柏散及四妙丸加減化裁而來。雙柏散是國家名老中醫(yī)黃耀燊教授的經驗方[20]，有很好的涼血活血之功用，被廣泛用于肢體腫脹類的疾患[21～22]。四妙丸出自清·張秉成的《成方便讀》，具有清熱利濕之功效，用于濕熱下注所致的痹病。本研究所用中藥是在雙柏散和四妙丸基礎上去蒼術，加赤芍、白術而成，組成為側柏葉、大黃、澤蘭、黃柏、薄荷、川牛膝、赤芍、白術、薏苡仁。蒼術性溫，故將其去除，改為赤芍、白術以增強清熱、活血、健脾的效果，同時兼顧了對于瘀、熱、濕的治療，諸藥合用共奏涼血活血、清熱利濕之功?，F代藥理學研究表明[23]，雙柏散可以有效提高血管通透性，抑制炎癥介質及慢性肉芽腫形成，促進局部腫脹消退，抑制局部創(chuàng)傷性無菌性炎癥反應，促進創(chuàng)傷局部組織的血液循環(huán)，改善局部缺氧和代謝狀態(tài)。川牛膝中含有多種有效成分，可以改善局部循環(huán)，發(fā)揮治療KOA的作用[24]；赤芍主要通過芍藥苷成分抑制腫瘤壞死因子、IL-1β發(fā)揮抑制炎癥作用，抑制成纖維樣滑膜增生[25]；白術內酯Ⅰ能有效改善小鼠血管通透性，抑制肉芽腫增殖及急慢性的炎癥[26]；薏苡仁油具有止痛、抗炎的作用[27]。

本研究結果顯示：經治療后，兩組炎癥指標與治療前相經均有所下降；治療組較對照組患者SF-36評分、HSS評分、血清及關節(jié)液炎癥因子指標有明顯改善。外敷四妙雙柏散對于濕熱阻絡型膝骨關節(jié)炎療效確切，或與通過降低血清、關節(jié)液中的炎癥因子有關。另外，通過研究結果發(fā)現，關節(jié)液中炎癥因子含量要高于血清中的含量，說明本病是以局部病變?yōu)橹?，故局部應用藥物治療可取得很好的療效。本方法簡便易行，毒副作用小，值得推廣應用于濕熱阻絡膝骨關節(jié)炎合并滑膜炎的患者。由于本研究樣本較小，可能影響實驗的結果；觀察時間短，缺乏后期隨訪，對于更長期的患者受益有待進一步觀察。