李鑫，楊九霄，王友杰，張祖建，周石

(1.德陽市人民醫(yī)院 介入科，四川 德陽 618099；2.貴州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院 介入科，貴州 貴陽 550004)

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，在女性惡性腫瘤中占比約30%。據(jù)統(tǒng)計，2020年女性乳腺癌新增確診病例約230萬例[1-2]。約50%的乳腺癌患者會通過血行轉移、淋巴結轉移等方式發(fā)生腫瘤擴散，常見的轉移器官包括骨、腦以及肝臟，其中肝轉移為5%～12%[3-4]。轉移性肝癌發(fā)病隱匿，發(fā)現(xiàn)時多已晚期，無法采用根治性手術治療，只能行局部姑息治療，經(jīng)動脈化療栓塞術(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)是目前肝轉移瘤局部姑息治療的常用方法，其療效確切[5]。CalliSpheres載藥微球是一種新型的血管栓塞材料，研究發(fā)現(xiàn)采用其進行栓塞治療(drug-eluting beads TACE，D-TACE)對轉移性肝腫瘤具有較好的局部應答率[6]，但目前有關CalliSpheres載藥微球治療肝轉移瘤的報道多集中于結腸癌肝轉移，而在乳腺癌肝轉移方面的報道比較少，故本研究探討D-TACE在難治性乳腺癌肝轉移瘤治療中的安全性、近期療效及對腫瘤標志物的影響，以期為此類患者治療提供參考。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

將49例難治性乳腺癌術后肝轉移患者根據(jù)使用不同的栓塞劑分為觀察組(應用CalliShperes載藥微球行D-TACE治療，n=21)和對照組(應用碘油行TACE治療，n=28)。納入標準：(1)肝轉移確診主要依據(jù)乳腺癌病史及經(jīng)皮肝穿刺活檢和(或)影像學檢查；(2)經(jīng)系統(tǒng)化療或靶向藥物治療后，根據(jù)mRECIST評估肝臟腫瘤進展定義為難治性乳腺癌轉移瘤；(3)已行乳腺癌根治術或改良根治術治療；(4)肝功能為Child A或B級，總膽紅素≤20 mol/L，白蛋白>25 g/L；(5)ECOG評分0～1分;(6)預期生存期>3個月。排除標準：(1)左心室射分數(shù)<40%；(2)患有嚴重不可糾正的肝腎功能障礙；(3)門靜脈血栓、或癌栓形成，門靜脈高壓；(4)有出血傾向，其中血小板<50×109/L，凝血酶原活性<50%；(5)并發(fā)骨、腦等其他器官轉移；(6)PS評分≥2分；(7)預計生存期<3個月。

1.2 方法

1.2.1器材 5F導管鞘及5F-RH、Yashior導管(泰爾茂公司，日本)，COOK同軸導管系統(tǒng)(COOK，美國)，CalliSpheres載藥微球、8Spheres、罌粟乙碘油(江蘇恒瑞醫(yī)藥公司)。

1.2.2CalliSpheres載藥微球的制備 (1)用20 mL注射器抽出載藥微球(1 g/瓶)，豎直放置，待分層后去除上清液；(2)5%葡萄糖溶液5 mL溶解表柔比星60～100 mg；(3)載藥微球與表柔比星溶液混合，載藥時間>20 min，每5 min搖勻1次；(4)與非離子造影劑碘海醇注射液按1∶1與載藥微球溶液混合，接三通管及1 mL注射器。

1.2.3手術過程 經(jīng)股動脈入路，置入5F-穿刺鞘引入超滑導絲及微導管超選至靶血管，如腫瘤染色不明顯，行錐形束CT(cone beam CT，CBCT)明確責任動脈。觀察組根據(jù)病灶的大小選擇合適粒徑的載藥微球(規(guī)格為100～300 μm、300～500 μm)，必要時可用8Spheres(300～500 μm)補充栓塞；在透視下將配制好的載藥微球以1 mL/min、脈沖式方法栓塞腫瘤血管床，觀察造影劑流速判斷栓塞的程度。對照組將表柔比星40～60 mg與適量罌粟乙碘油(最大量不超過15 mL)乳化，透視下栓塞供血動脈后，再予以適量明膠海綿補充栓塞。

1.3 觀察指標及評價標準

1.3.1手術成功率 手術成功標準：栓塞完畢后行動脈血管造影，血供較豐富腫瘤無染色，乏血供腫瘤相應肝段無染色。手術成功率=(成功栓塞病例數(shù)/總病例數(shù))×100%。

1.3.2術后3個月療效 分析兩組患者術前及術后3個月的腹部CT增強掃描圖像，采用改良實體瘤臨床療效標準mRECIST[7]評價療效，分為完全緩解(complete response，CR，所有目標病灶動脈期無強化)、部分緩解[partial response，PR，目標病灶(動脈期強化)的直徑總和縮小≥30%]、疾病穩(wěn)定(stable disease，SD，縮小未達PR、或增加未到PD)以及疾病進展[progressive disease，PD,目標病灶(動脈期強化)的直徑總和增加≥20%、或出現(xiàn)新病灶]?？陀^緩解率(objective response rate，ORR)=(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率(disease control rate，DCR)=(CR+PR+SD)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.3腫瘤標志物水平 于手術前及手術后3月時取兩組患者外周靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)。

1.3.4血液指標 于術前及術后1周抽取靜脈血，檢測兩組患者的肝功能指標，包括谷丙轉氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷草轉氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、總膽紅素(total bilirubin，TBil)、白蛋白(albumin，ALB)；血常規(guī)指標包括白細胞(white blood cell，WBC)、血小板(platelet，PLT)。

1.3.5安全性 比較兩組患者出現(xiàn)的不良反應及并發(fā)癥，采用美國國家癌癥研究所制定的常見不良反應事件評價標準(CTCAE)4.0 版進行評價[8]。

1.4 統(tǒng)計學分析

2 結果

2.1 一般資料

兩組難治性乳腺癌術后肝轉移患者的基線資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組難治性乳腺癌術后肝轉移患者的基線資料比較

2.2 短期療效

兩組患者手術成功率100%。治療后3個月，觀察組ORR和DCR分值高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組難治性乳腺癌術后肝轉移患者短期臨床療效比較[n(%)]

2.3 血清腫瘤標志物

兩組難治性乳腺癌術后肝轉移術前血清VEGF、CEA比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；兩組患者術后血清VEGF、CEA均低于治療前(P<0.05)，觀察組治療后血清VEGF、CEA均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組難治性乳腺癌術后肝轉移患者治療前后血清VEGF、CEA水平比較

2.4 肝功能等血液學指標

與術前比較，兩組難治性乳腺癌術后肝轉移患者術后1周時靜脈血AST、ALT、TBIL、WBC升高,而ALB降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；而PLT變化不明顯，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組難治性乳腺癌術后肝轉移患者術后1周時手術前后靜脈血AST、ALT、TBIL、ALB、WBC以及PLT比較

2.5 不良反應

兩組難治性乳腺癌術后肝轉移患者術后1周時患者術后不良反應為栓塞后綜合征表現(xiàn)；而兩組患者術后發(fā)熱、腹痛、消化道反應比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，予對癥治療后，癥狀明顯緩解。術后所有患者均未出現(xiàn)肝腎功能衰竭、骨髓抑制以及膽管壞死等嚴重并發(fā)癥，無與介入手術相關的死亡病例發(fā)生。見表5。

表5 兩組難治性乳腺癌術后肝轉移患者術后1周時患者術后不良反應比較[n(%)]

3 討論

2020年國際癌癥研究機構發(fā)布全球癌癥數(shù)據(jù)：乳腺癌發(fā)病率超過肺癌，成為所有癌癥發(fā)病率首位，嚴重威脅廣大女性的身體健康。肝臟是晚期乳腺癌常見的轉移器官之一，占50%～60%[9]。相關研究表明，相對于全身其他部位轉移等因素，肝臟轉移是影響晚期乳腺癌患者生存期的獨立預測因素[10]。乳腺癌肝轉移患者遠期預后較差，中位生存期18～24個月，經(jīng)治療穩(wěn)定后大部分患者1～2年內腫瘤仍會發(fā)生進展，5年生存率約27%[11]。與其他部位向比較，乳腺癌肝轉移對放化療反應較差，對于多線化療或靶向治療后的難治性肝轉移瘤乳腺癌肝轉移遠期療效更差。

根據(jù)ESO-ESMO國際晚期乳腺癌共識指南：對于僅有肝臟轉移且一般狀況較好的晚期乳腺癌患者，可以通過全身治療聯(lián)合局部治療延緩肝臟腫瘤生長，從而延長患者的總生存期(overall survival，OS)，提高患者的生活質量[12]。對于乳腺癌肝轉移局部治療方法包括局部手術、選擇性體內放射治療、經(jīng)動脈導管栓塞術(TACE)、射頻消融術以及微波消融術等。Ruiz等[13]報道，適合手術切除的乳腺癌肝轉移，無論選擇哪種手術方式(解剖型切除或非解剖性切除)，手術治療的效果均優(yōu)于非手術治。劉瑞磊等[14]報道，乳腺癌肝轉移患者采用消融治療其療效與外科手術治療療效相當,且具有微創(chuàng)、手術時間短、并發(fā)癥低以及住院時間較短等優(yōu)勢。對于無手術切除或局部消融治療指針的病人，TACE治療能夠為其提供一種有效的治療方案，其原理是栓塞腫瘤供血血管導致其缺血壞死，最終達到殺死腫瘤細胞抑制腫瘤生長，其有效性及安全性已得到證實[15]。

近年來隨著生物材料的創(chuàng)新，載藥微球作為一種新的栓塞材料廣泛應用于腫瘤的治療[16-17]，其主要作用是不僅精準栓塞腫瘤供血血管致腫瘤組織缺血壞死，又能作為載體在瘤體內緩慢釋放加載的化療藥物，使瘤體內維持較高的化療藥物濃度，對腫瘤細胞進行持續(xù)性的殺傷，而外周血液中化療藥物濃度較低，患者不良反應發(fā)生率較低。CalliSpheres是我國獨立自主研發(fā)的新型載藥微球，與國外產(chǎn)品相比，具有易制備、載藥速度快、栓塞效果好及可載多種藥物等特點，尤其是在肝臟轉移瘤中被廣泛應用。王惠文等[18]報道，應用DEB-TACE對12例難治性肝轉移患者治療，術后3個月ORR、DCR分別為50%、91.7%，此與本研究術后3個月ORR、DCR分別為57.1%、90.4%相比較，兩者療效基本一致。Fiorentini等[19]報道，納入74例結直腸癌肝轉移患者，對比D-TACE與內科化療的療效，結果顯示D-TACE組患者無進展生存期(progression-free survival，PFS)和總生存期均較放化療組延長。以上兩項研究進一步證實了應用 CalliSpheres載藥微球治療肝轉移瘤的療效確切，安全可行性。本研究結果表明，載藥微球栓塞治療肝轉移瘤近期療效明顯優(yōu)于碘化油。此外，Cucchetti等[20]表明D-TACE治療能縮短術后住院時間，改善生活質量。

VEGF、CEA是臨床常用的腫瘤標志物，其中VEGF能促進腫瘤新生血管的形成，在腫瘤形成和發(fā)育過程中起著重要的作用，能為腫瘤的復發(fā)轉移評估提供一定的參考意義[21-22]。而CEA在乳腺癌、肝癌患者等多種惡性腫瘤中均有明顯升高，能一定程度上反映出腫瘤的進展和轉移情況[23-24]。本次研究中，兩組患者經(jīng)TACE治療后，VEGF、CEA均低于治療前(P<0.05)，而觀察組治療后的VEGF、CEA均低于對照組(P<0.05)。提示相較碘化油栓塞，Callispheres載藥微球栓塞治療能更有效降低腫瘤標志物水平。Lin等[25]報道，23例難治性乳腺癌肝轉移患者行D-TACE治療，術中應用50～100μm粒徑微球進行栓塞，術后3個月ORR83%、3例PR(57%)、6例SD(24%)、4例PD(17%),術后出現(xiàn)2例膽道壞死。本研究術后3個月ORR為84.5%、17例PR(53.7%)、7例SD(21.8%)、4例PD(14.6%)，無嚴重并發(fā)癥發(fā)生。兩者相比較，局部療效相當，但本研究未出現(xiàn)膽道壞死、感染，分析原因為Callispheres微球粒徑>100 μm無法到達膽管毛細血管網(wǎng)，從而有效降低小膽管損傷?；颊咝g后1周出現(xiàn)WBC、PLT、ALT、AST、TBIL指標上升，ALB指標下降，考慮為栓塞后肝細胞一過性損傷所致，術后予以積極保肝治。兩組患者術后主要不良反應為栓塞后綜合征表現(xiàn)，予以對癥治療后，明顯緩解。上述表現(xiàn)分析原因為D-TACE通過提高腫瘤內部的化療藥物濃度，降低外周循環(huán)的藥物濃度，進而減輕肝功能的可逆性損傷及術后嚴重不良反應的發(fā)生。

綜上所述，Callispheres載藥微球栓塞治療對經(jīng)化療或靶向藥物治療后進展的晚期乳腺癌肝轉移患者短期臨床效果確切，能降低腫瘤標志物水平，安全性高，可能是治療難治性乳腺癌肝轉移較好的選擇。但本研究樣本量較小，遠期療效療效不確切，還需大樣本進一步研究。