方菲 原浩 韋燕
軟組織肉瘤(Soft tissue sarcoma,STS)起源于間葉結締組織,手術是其主要的治療方式。軟組織肉瘤容易轉移至肺、肝、骨等各個器官組織,轉移性軟組織肉瘤主要以全身治療結合局部治療為主,預后不佳[1~3]。而發(fā)生于四肢的軟組織肉瘤,由于其特殊的解剖結構,局限的淋巴引流途徑,相對于軀干腫瘤,更容易產生淋巴回流障礙引起腫脹、感染、疼痛,同時也可以耐受更高的放射治療劑量[4]。安羅替尼是我國自主研發(fā)的多靶點抗血管生成藥物,對晚期肺癌、STS、甲狀腺髓樣癌、小細胞肺癌和轉移性腎透明細胞癌具有一定療效[5,6]。本研究回顧性分析對比安羅替尼聯合調強放射治療(Intensitymodulated radiation therapy,IMRT)和安羅替尼單藥治療對轉移性四肢軟組織肉瘤的療效,評價近期有效率以及不良反應,旨在為晚期轉移性軟組織惡性腫瘤的治療提供臨床依據。
1.1 一般資料 收集2018年6月~2021年1月在我院治療的60例經病理學診斷不可手術的轉移性四肢軟組織肉瘤患者的臨床資料,根據治療方法分成實驗組與對照組,兩組患者均經過含蒽環(huán)類和異環(huán)磷酰胺化療進展,既往未使用過抗血管生成藥物。實驗組(n=30)后續(xù)使用IMRT聯合安羅替尼治療,對照組(n=30)使用安羅替尼單藥治療。兩組基線資料比較,差異無統計學意義。見表1。
表1 兩組基線資料比較(n)
1.2 治療方法 實驗組患者進行CT模擬定位,使用真空墊體位固定,采用6MVX線IMRT。腫瘤靶區(qū)(Gross tumor volume,GTV):包括四肢原發(fā)灶。給予總量64~70Gy/30~33f,常規(guī)分割。兩組均使用鹽酸安羅替尼12mg,1次/d,連服2周,停藥1周,如出現3~4級不良反應,減量至8~10mg/次,至腫瘤進展或不可耐受。服用安羅替尼每1周期行檢驗學檢查,每2個周期行影像學檢查評估腫瘤情況。
1.3 評價標準 療效評價參考實體瘤療效評價標準1.1版(Response evaluation criteria in solid tumor,RECIST1.1)。評價指標分為完全緩解(Complete response,CR)、部分緩解(Partial response,PR)、疾病穩(wěn)定(Stable disease,SD)、疾病進展(Progressive disease,PD);客觀緩解率(Objective response rate,ORR)=(CR+PR)例數/總例數×100%;疾病控制率(disease control rate,DCR)=(CR+PR+SD)例 數/總例數×100%。按WHO抗癌藥物毒副反應的0~4級分度標準評價藥物不良反應。按美國放射腫瘤學研究組(Radiation Therapy Oncology Group,RTOG)分級標準評價急性放射治療不良反應。
1.4 隨訪 對患者進行電話隨訪及根據住院、門診治療隨訪,截止至2021年10月。
1.5 統計學方法 采用SPSS 25.0軟件進行統計學分析,使用Kaplan-Meier描述生存曲線,計數資料采用卡方檢驗,計量資料采用獨立樣本t檢驗或單因素方差分析,P<0.05為差異有統計學意義。
2.1 臨床療效 兩組患者無失訪,對原發(fā)灶腫瘤的療效進行評估,實驗組中CR 2例,PR 18例,SD 8例。對照組中PR 8例,SD 10例,兩組ORR差異有統計學意義(P<0.05);在轉移灶的短期療效評價中,實驗組患者ORR高于對照組,但差異無統計學意義(P>0.05)。見表2、3。與對照組比較,實驗組患者的無進展生存期(PFS)延長(6.12個月vs 5.18個月,P=0.07)。見圖1。
表2 兩組患者原發(fā)灶療效比較(n)
表3 兩組患者轉移灶療效比較(n)
圖1 兩組患者的無進展生存曲線
2.2 不良反應 對照組不良反應有血液學毒性(白細胞減少、血小板減少、貧血)、肝功能損害、惡心嘔吐、高血壓、手足綜合征、疲乏、蛋白尿、聲嘶,其中3級不良反應主要為高血壓,經過降壓治療后可控制。兩組患者的藥物不良反應發(fā)生率比較,差異無統計學意義(P>0.05)。兩組患者均未發(fā)生4級嚴重藥物不良反應。實驗組未觀察到放射治療急性反應。兩組患者不良反應發(fā)生情況見表4。
表4 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較[n(%)]
血管內皮生長因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)是機體血管生成、修復的重要細胞因子,在軟組織肉瘤中,其可與腫瘤組織中VEGF受體結合,對腫瘤細胞的生長、侵襲和轉移起促進作用,另外,成纖維細胞生長因子(Fibroblast growth factors,FGFs)、血小板衍生生長因子(Platelet derived growth factor,PDGF)和c-Kit及其受體的共失調也與腫瘤血管的生長和腫瘤細胞的惡性程度相關[7~9]。安羅替尼是多靶點酪氨酸激酶抑制劑,針對涉及腫瘤增殖、血管生成和腫瘤微環(huán)境的多種因素,作用于VEGFR-2、VEGFR-3和FGFR等靶點,抑制VEGF/VEGFR血管生成的信號轉導,另外,還能抑制PDGFRa/b、c-Kit、Ret、aurola-b、c-FMS活性,抑制腫瘤增殖[10]。一項研究[11]納入166例晚期軟組織肉瘤患者,一線經過含蒽環(huán)類化療,進展后二線使用安羅替尼治療,結果顯示患者ORR為13%,中位PFS和中位OS分別為5.6個月和12個月,最常見的3級或以上不良事件是高血壓(4.8%)、甘油三酯升高(3.6%)和氣胸(2.4%),未發(fā)生與治療相關的死亡。一項回顧性研究[12]納入兩個中心共110例晚期腫瘤患者,其中32例為骨肉瘤,78例為軟組織肉瘤,使用阿帕替尼或安羅替尼治療,其中使用安羅替尼治療的患者中,骨肉瘤組患者ORR為7.69%,DCR為30.77%,中位PFS為2.67個月;軟組織肉瘤患者ORR為13.79%,DCR為55.17%,中位PFS為6.03個月。以上研究顯示抗血管藥物安羅替尼對軟組織肉瘤有一定療效,但總體的腫瘤反應率不高,對于初診不可手術或轉移性的軟組織肉瘤應以全身治療為主,目前的化療藥物主要以蒽環(huán)類及異環(huán)磷酰胺為主,一線進展后的二線治療有效率不佳。四肢軟組織肉瘤容易因腫瘤病灶壓迫,淋巴轉移等造成淋巴回流障礙,引起腫脹、疼痛及感染,因此在全身治療時,特別是傳統化療藥物耐藥后,采取放射治療控制局部病灶,有助于減輕原發(fā)腫瘤的壓迫,減輕癥狀。
本研究回顧性分析安羅替尼聯合IMRT對比安羅替尼單藥在治療轉移性四肢軟組織肉瘤中的療效,實驗組的ORR明顯高于對照組(P<0.05),較Yihebali等[11]的13.79%明顯提高,ORR的獲益考慮以IMRT為主及IMRT與安羅替尼的協調作用?;颊咴l(fā)病灶治療有效率高,有效減輕了患者肢體疼痛、腫脹癥狀,短期療效顯著;兩組轉移灶評價中,實驗組ORR高于對照組,達36.7%。實驗組PFS同樣較對照組更有優(yōu)勢(6.12個月vs5.18個月),雖然轉移灶的ORR及PFS差異無統計學意義,但已觀察到臨床獲益的趨勢,分析原因可能由于IMRT作用于原發(fā)病灶,減輕了腫瘤負荷。兩組患者的藥物不良反應發(fā)生率相似且均可控。實驗組未出現放射治療急性反應,說明安羅替尼聯合IMRT并未提高急性放療不良反應的發(fā)生率。另外,由于本研究所納入的病例數較少,樣本量不足的誤差也可能對結果造成影響;我們發(fā)現通過IMRT,四肢原發(fā)病灶的ORR達到66.7%,考慮安羅替尼可能在其中增加了放射敏感性。提示經過經典化療方案耐受的患者,如對安羅替尼聯合IMRT反應較好,仍能獲得較長的PFS。
綜上所述,IMRT聯合安羅替尼治療二線及以上的不可手術的轉移性四肢軟組織肉瘤,有助于減輕原發(fā)灶并發(fā)癥,減輕腫瘤負荷,相對于安羅替尼單藥治療有更高的ORR及PFS。本研究樣本量小,且為回顧性研究,存在一定的誤差和偏倚,在臨床療效方面的分析有一定局限性,有待于在今后的研究中增加樣本量,以期為臨床治療提供參考。