方菲 原浩 韋燕

軟組織肉瘤（Soft tissue sarcoma，STS）起源于間葉結(jié)締組織，手術(shù)是其主要的治療方式。軟組織肉瘤容易轉(zhuǎn)移至肺、肝、骨等各個(gè)器官組織，轉(zhuǎn)移性軟組織肉瘤主要以全身治療結(jié)合局部治療為主，預(yù)后不佳[1～3]。而發(fā)生于四肢的軟組織肉瘤，由于其特殊的解剖結(jié)構(gòu)，局限的淋巴引流途徑，相對(duì)于軀干腫瘤，更容易產(chǎn)生淋巴回流障礙引起腫脹、感染、疼痛，同時(shí)也可以耐受更高的放射治療劑量[4]。安羅替尼是我國(guó)自主研發(fā)的多靶點(diǎn)抗血管生成藥物，對(duì)晚期肺癌、STS、甲狀腺髓樣癌、小細(xì)胞肺癌和轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌具有一定療效[5,6]。本研究回顧性分析對(duì)比安羅替尼聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放射治療（Intensitymodulated radiation therapy，IMRT）和安羅替尼單藥治療對(duì)轉(zhuǎn)移性四肢軟組織肉瘤的療效，評(píng)價(jià)近期有效率以及不良反應(yīng)，旨在為晚期轉(zhuǎn)移性軟組織惡性腫瘤的治療提供臨床依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 一般資料 收集2018年6月～2021年1月在我院治療的60例經(jīng)病理學(xué)診斷不可手術(shù)的轉(zhuǎn)移性四肢軟組織肉瘤患者的臨床資料，根據(jù)治療方法分成實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組，兩組患者均經(jīng)過含蒽環(huán)類和異環(huán)磷酰胺化療進(jìn)展，既往未使用過抗血管生成藥物。實(shí)驗(yàn)組（n=30）后續(xù)使用IMRT聯(lián)合安羅替尼治療，對(duì)照組（n=30）使用安羅替尼單藥治療。兩組基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 兩組基線資料比較（n）

1.2 治療方法 實(shí)驗(yàn)組患者進(jìn)行CT模擬定位，使用真空墊體位固定，采用6MVX線IMRT。腫瘤靶區(qū)（Gross tumor volume，GTV）：包括四肢原發(fā)灶。給予總量64～70Gy/30～33f，常規(guī)分割。兩組均使用鹽酸安羅替尼12mg，1次/d，連服2周，停藥1周，如出現(xiàn)3～4級(jí)不良反應(yīng)，減量至8～10mg/次，至腫瘤進(jìn)展或不可耐受。服用安羅替尼每1周期行檢驗(yàn)學(xué)檢查，每2個(gè)周期行影像學(xué)檢查評(píng)估腫瘤情況。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 療效評(píng)價(jià)參考實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版（Response evaluation criteria in solid tumor，RECIST1.1）。評(píng)價(jià)指標(biāo)分為完全緩解（Complete response，CR）、部分緩解（Partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（Stable disease，SD）、疾病進(jìn)展（Progressive disease，PD）；客觀緩解率（Objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%；疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例 數(shù)/總例數(shù)×100%。按WHO抗癌藥物毒副反應(yīng)的0～4級(jí)分度標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)藥物不良反應(yīng)。按美國(guó)放射腫瘤學(xué)研究組（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)急性放射治療不良反應(yīng)。

1.4 隨訪 對(duì)患者進(jìn)行電話隨訪及根據(jù)住院、門診治療隨訪，截止至2021年10月。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，使用Kaplan-Meier描述生存曲線，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或單因素方差分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 兩組患者無失訪，對(duì)原發(fā)灶腫瘤的療效進(jìn)行評(píng)估，實(shí)驗(yàn)組中CR 2例，PR 18例，SD 8例。對(duì)照組中PR 8例，SD 10例，兩組ORR差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；在轉(zhuǎn)移灶的短期療效評(píng)價(jià)中，實(shí)驗(yàn)組患者ORR高于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2、3。與對(duì)照組比較，實(shí)驗(yàn)組患者的無進(jìn)展生存期（PFS）延長(zhǎng)（6.12個(gè)月vs 5.18個(gè)月，P=0.07）。見圖1。

表2 兩組患者原發(fā)灶療效比較（n）

表3 兩組患者轉(zhuǎn)移灶療效比較（n）

圖1 兩組患者的無進(jìn)展生存曲線

2.2 不良反應(yīng) 對(duì)照組不良反應(yīng)有血液學(xué)毒性（白細(xì)胞減少、血小板減少、貧血）、肝功能損害、惡心嘔吐、高血壓、手足綜合征、疲乏、蛋白尿、聲嘶，其中3級(jí)不良反應(yīng)主要為高血壓，經(jīng)過降壓治療后可控制。兩組患者的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者均未發(fā)生4級(jí)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)組未觀察到放射治療急性反應(yīng)。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n（%）]

3 討論

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）是機(jī)體血管生成、修復(fù)的重要細(xì)胞因子，在軟組織肉瘤中，其可與腫瘤組織中VEGF受體結(jié)合，對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移起促進(jìn)作用，另外，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（Fibroblast growth factors，F(xiàn)GFs）、血小板衍生生長(zhǎng)因子（Platelet derived growth factor，PDGF）和c-Kit及其受體的共失調(diào)也與腫瘤血管的生長(zhǎng)和腫瘤細(xì)胞的惡性程度相關(guān)[7～9]。安羅替尼是多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，針對(duì)涉及腫瘤增殖、血管生成和腫瘤微環(huán)境的多種因素，作用于VEGFR-2、VEGFR-3和FGFR等靶點(diǎn)，抑制VEGF/VEGFR血管生成的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，另外，還能抑制PDGFRa/b、c-Kit、Ret、aurola-b、c-FMS活性，抑制腫瘤增殖[10]。一項(xiàng)研究[11]納入166例晚期軟組織肉瘤患者，一線經(jīng)過含蒽環(huán)類化療，進(jìn)展后二線使用安羅替尼治療，結(jié)果顯示患者ORR為13%，中位PFS和中位OS分別為5.6個(gè)月和12個(gè)月，最常見的3級(jí)或以上不良事件是高血壓（4.8%）、甘油三酯升高（3.6%）和氣胸（2.4%），未發(fā)生與治療相關(guān)的死亡。一項(xiàng)回顧性研究[12]納入兩個(gè)中心共110例晚期腫瘤患者，其中32例為骨肉瘤，78例為軟組織肉瘤，使用阿帕替尼或安羅替尼治療，其中使用安羅替尼治療的患者中，骨肉瘤組患者ORR為7.69%，DCR為30.77%，中位PFS為2.67個(gè)月；軟組織肉瘤患者ORR為13.79%，DCR為55.17%，中位PFS為6.03個(gè)月。以上研究顯示抗血管藥物安羅替尼對(duì)軟組織肉瘤有一定療效，但總體的腫瘤反應(yīng)率不高，對(duì)于初診不可手術(shù)或轉(zhuǎn)移性的軟組織肉瘤應(yīng)以全身治療為主，目前的化療藥物主要以蒽環(huán)類及異環(huán)磷酰胺為主，一線進(jìn)展后的二線治療有效率不佳。四肢軟組織肉瘤容易因腫瘤病灶壓迫，淋巴轉(zhuǎn)移等造成淋巴回流障礙，引起腫脹、疼痛及感染，因此在全身治療時(shí)，特別是傳統(tǒng)化療藥物耐藥后，采取放射治療控制局部病灶，有助于減輕原發(fā)腫瘤的壓迫，減輕癥狀。

本研究回顧性分析安羅替尼聯(lián)合IMRT對(duì)比安羅替尼單藥在治療轉(zhuǎn)移性四肢軟組織肉瘤中的療效，實(shí)驗(yàn)組的ORR明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），較Yihebali等[11]的13.79%明顯提高，ORR的獲益考慮以IMRT為主及IMRT與安羅替尼的協(xié)調(diào)作用。患者原發(fā)病灶治療有效率高，有效減輕了患者肢體疼痛、腫脹癥狀，短期療效顯著；兩組轉(zhuǎn)移灶評(píng)價(jià)中，實(shí)驗(yàn)組ORR高于對(duì)照組，達(dá)36.7%。實(shí)驗(yàn)組PFS同樣較對(duì)照組更有優(yōu)勢(shì)（6.12個(gè)月vs5.18個(gè)月），雖然轉(zhuǎn)移灶的ORR及PFS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但已觀察到臨床獲益的趨勢(shì)，分析原因可能由于IMRT作用于原發(fā)病灶，減輕了腫瘤負(fù)荷。兩組患者的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率相似且均可控。實(shí)驗(yàn)組未出現(xiàn)放射治療急性反應(yīng)，說明安羅替尼聯(lián)合IMRT并未提高急性放療不良反應(yīng)的發(fā)生率。另外，由于本研究所納入的病例數(shù)較少，樣本量不足的誤差也可能對(duì)結(jié)果造成影響；我們發(fā)現(xiàn)通過IMRT，四肢原發(fā)病灶的ORR達(dá)到66.7%，考慮安羅替尼可能在其中增加了放射敏感性。提示經(jīng)過經(jīng)典化療方案耐受的患者，如對(duì)安羅替尼聯(lián)合IMRT反應(yīng)較好，仍能獲得較長(zhǎng)的PFS。

綜上所述，IMRT聯(lián)合安羅替尼治療二線及以上的不可手術(shù)的轉(zhuǎn)移性四肢軟組織肉瘤，有助于減輕原發(fā)灶并發(fā)癥，減輕腫瘤負(fù)荷，相對(duì)于安羅替尼單藥治療有更高的ORR及PFS。本研究樣本量小，且為回顧性研究，存在一定的誤差和偏倚，在臨床療效方面的分析有一定局限性，有待于在今后的研究中增加樣本量，以期為臨床治療提供參考。