方菲 原浩 韋燕

軟組織肉瘤（Soft tissue sarcoma，STS）起源于間葉結(jié)締組織，手術(shù)是其主要的治療方式。軟組織肉瘤容易轉(zhuǎn)移至肺、肝、骨等各個器官組織，轉(zhuǎn)移性軟組織肉瘤主要以全身治療結(jié)合局部治療為主，預(yù)后不佳[1～3]。而發(fā)生于四肢的軟組織肉瘤，由于其特殊的解剖結(jié)構(gòu)，局限的淋巴引流途徑，相對于軀干腫瘤，更容易產(chǎn)生淋巴回流障礙引起腫脹、感染、疼痛，同時也可以耐受更高的放射治療劑量[4]。安羅替尼是我國自主研發(fā)的多靶點抗血管生成藥物，對晚期肺癌、STS、甲狀腺髓樣癌、小細(xì)胞肺癌和轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌具有一定療效[5,6]。本研究回顧性分析對比安羅替尼聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放射治療（Intensitymodulated radiation therapy，IMRT）和安羅替尼單藥治療對轉(zhuǎn)移性四肢軟組織肉瘤的療效，評價近期有效率以及不良反應(yīng)，旨在為晚期轉(zhuǎn)移性軟組織惡性腫瘤的治療提供臨床依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 一般資料 收集2018年6月～2021年1月在我院治療的60例經(jīng)病理學(xué)診斷不可手術(shù)的轉(zhuǎn)移性四肢軟組織肉瘤患者的臨床資料，根據(jù)治療方法分成實驗組與對照組，兩組患者均經(jīng)過含蒽環(huán)類和異環(huán)磷酰胺化療進(jìn)展，既往未使用過抗血管生成藥物。實驗組（n=30）后續(xù)使用IMRT聯(lián)合安羅替尼治療，對照組（n=30）使用安羅替尼單藥治療。兩組基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

表1 兩組基線資料比較（n）

1.2 治療方法 實驗組患者進(jìn)行CT模擬定位，使用真空墊體位固定，采用6MVX線IMRT。腫瘤靶區(qū)（Gross tumor volume，GTV）：包括四肢原發(fā)灶。給予總量64～70Gy/30～33f，常規(guī)分割。兩組均使用鹽酸安羅替尼12mg，1次/d，連服2周，停藥1周，如出現(xiàn)3～4級不良反應(yīng)，減量至8～10mg/次，至腫瘤進(jìn)展或不可耐受。服用安羅替尼每1周期行檢驗學(xué)檢查，每2個周期行影像學(xué)檢查評估腫瘤情況。

1.3 評價標(biāo)準(zhǔn) 療效評價參考實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)1.1版（Response evaluation criteria in solid tumor，RECIST1.1）。評價指標(biāo)分為完全緩解（Complete response，CR）、部分緩解（Partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（Stable disease，SD）、疾病進(jìn)展（Progressive disease，PD）；客觀緩解率（Objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%；疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例 數(shù)/總例數(shù)×100%。按WHO抗癌藥物毒副反應(yīng)的0～4級分度標(biāo)準(zhǔn)評價藥物不良反應(yīng)。按美國放射腫瘤學(xué)研究組（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）分級標(biāo)準(zhǔn)評價急性放射治療不良反應(yīng)。

1.4 隨訪 對患者進(jìn)行電話隨訪及根據(jù)住院、門診治療隨訪，截止至2021年10月。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，使用Kaplan-Meier描述生存曲線，計數(shù)資料采用卡方檢驗，計量資料采用獨立樣本t檢驗或單因素方差分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 兩組患者無失訪，對原發(fā)灶腫瘤的療效進(jìn)行評估，實驗組中CR 2例，PR 18例，SD 8例。對照組中PR 8例，SD 10例，兩組ORR差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；在轉(zhuǎn)移灶的短期療效評價中，實驗組患者ORR高于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2、3。與對照組比較，實驗組患者的無進(jìn)展生存期（PFS）延長（6.12個月vs 5.18個月，P=0.07）。見圖1。

表2 兩組患者原發(fā)灶療效比較（n）

表3 兩組患者轉(zhuǎn)移灶療效比較（n）

圖1 兩組患者的無進(jìn)展生存曲線

2.2 不良反應(yīng) 對照組不良反應(yīng)有血液學(xué)毒性（白細(xì)胞減少、血小板減少、貧血）、肝功能損害、惡心嘔吐、高血壓、手足綜合征、疲乏、蛋白尿、聲嘶，其中3級不良反應(yīng)主要為高血壓，經(jīng)過降壓治療后可控制。兩組患者的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者均未發(fā)生4級嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)。實驗組未觀察到放射治療急性反應(yīng)。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n（%）]

3 討論

血管內(nèi)皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）是機(jī)體血管生成、修復(fù)的重要細(xì)胞因子，在軟組織肉瘤中，其可與腫瘤組織中VEGF受體結(jié)合，對腫瘤細(xì)胞的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移起促進(jìn)作用，另外，成纖維細(xì)胞生長因子（Fibroblast growth factors，F(xiàn)GFs）、血小板衍生生長因子（Platelet derived growth factor，PDGF）和c-Kit及其受體的共失調(diào)也與腫瘤血管的生長和腫瘤細(xì)胞的惡性程度相關(guān)[7～9]。安羅替尼是多靶點酪氨酸激酶抑制劑，針對涉及腫瘤增殖、血管生成和腫瘤微環(huán)境的多種因素，作用于VEGFR-2、VEGFR-3和FGFR等靶點，抑制VEGF/VEGFR血管生成的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，另外，還能抑制PDGFRa/b、c-Kit、Ret、aurola-b、c-FMS活性，抑制腫瘤增殖[10]。一項研究[11]納入166例晚期軟組織肉瘤患者，一線經(jīng)過含蒽環(huán)類化療，進(jìn)展后二線使用安羅替尼治療，結(jié)果顯示患者ORR為13%，中位PFS和中位OS分別為5.6個月和12個月，最常見的3級或以上不良事件是高血壓（4.8%）、甘油三酯升高（3.6%）和氣胸（2.4%），未發(fā)生與治療相關(guān)的死亡。一項回顧性研究[12]納入兩個中心共110例晚期腫瘤患者，其中32例為骨肉瘤，78例為軟組織肉瘤，使用阿帕替尼或安羅替尼治療，其中使用安羅替尼治療的患者中，骨肉瘤組患者ORR為7.69%，DCR為30.77%，中位PFS為2.67個月；軟組織肉瘤患者ORR為13.79%，DCR為55.17%，中位PFS為6.03個月。以上研究顯示抗血管藥物安羅替尼對軟組織肉瘤有一定療效，但總體的腫瘤反應(yīng)率不高，對于初診不可手術(shù)或轉(zhuǎn)移性的軟組織肉瘤應(yīng)以全身治療為主，目前的化療藥物主要以蒽環(huán)類及異環(huán)磷酰胺為主，一線進(jìn)展后的二線治療有效率不佳。四肢軟組織肉瘤容易因腫瘤病灶壓迫，淋巴轉(zhuǎn)移等造成淋巴回流障礙，引起腫脹、疼痛及感染，因此在全身治療時，特別是傳統(tǒng)化療藥物耐藥后，采取放射治療控制局部病灶，有助于減輕原發(fā)腫瘤的壓迫，減輕癥狀。

本研究回顧性分析安羅替尼聯(lián)合IMRT對比安羅替尼單藥在治療轉(zhuǎn)移性四肢軟組織肉瘤中的療效，實驗組的ORR明顯高于對照組（P＜0.05），較Yihebali等[11]的13.79%明顯提高，ORR的獲益考慮以IMRT為主及IMRT與安羅替尼的協(xié)調(diào)作用?；颊咴l(fā)病灶治療有效率高，有效減輕了患者肢體疼痛、腫脹癥狀，短期療效顯著；兩組轉(zhuǎn)移灶評價中，實驗組ORR高于對照組，達(dá)36.7%。實驗組PFS同樣較對照組更有優(yōu)勢（6.12個月vs5.18個月），雖然轉(zhuǎn)移灶的ORR及PFS差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但已觀察到臨床獲益的趨勢，分析原因可能由于IMRT作用于原發(fā)病灶，減輕了腫瘤負(fù)荷。兩組患者的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率相似且均可控。實驗組未出現(xiàn)放射治療急性反應(yīng)，說明安羅替尼聯(lián)合IMRT并未提高急性放療不良反應(yīng)的發(fā)生率。另外，由于本研究所納入的病例數(shù)較少，樣本量不足的誤差也可能對結(jié)果造成影響；我們發(fā)現(xiàn)通過IMRT，四肢原發(fā)病灶的ORR達(dá)到66.7%，考慮安羅替尼可能在其中增加了放射敏感性。提示經(jīng)過經(jīng)典化療方案耐受的患者，如對安羅替尼聯(lián)合IMRT反應(yīng)較好，仍能獲得較長的PFS。

綜上所述，IMRT聯(lián)合安羅替尼治療二線及以上的不可手術(shù)的轉(zhuǎn)移性四肢軟組織肉瘤，有助于減輕原發(fā)灶并發(fā)癥，減輕腫瘤負(fù)荷，相對于安羅替尼單藥治療有更高的ORR及PFS。本研究樣本量小，且為回顧性研究，存在一定的誤差和偏倚，在臨床療效方面的分析有一定局限性，有待于在今后的研究中增加樣本量，以期為臨床治療提供參考。