韓麗珠，尹琪楠，邊原，黃雪飛，雷洋，唐凌茜，童榮生

(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院/電子科技大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部·個(gè)體化藥物治療四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，成都 610072)

心力衰竭(heart failure，HF)和射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)患者的藥物治療有大規(guī)模臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized clinical trials，RCT)支持，并且歐洲心臟病學(xué)會(huì)/心力衰竭協(xié)會(huì)(European Society of Cardiology/Heart Failure Association，ESC/HFA)指南作出了明確推薦，但治療效果仍然欠佳。多數(shù)患者沒有接受所有改善預(yù)后的藥物治療或僅接受低于目標(biāo)劑量的治療，這可能因?yàn)橛盟幤陂g出現(xiàn)低血壓、心率減慢、腎功能受損或高鉀血癥等耐受性問題。另外，人為因素方面，由于?？谱o(hù)理的關(guān)注度有限，患者的社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況不佳，缺乏社會(huì)醫(yī)療保障的支持和藥物依從性差等同樣可導(dǎo)致HF患者藥物治療不足。

近年來(lái)，HF治療藥物增加了許多新品種，同時(shí)也增加了藥物治療管理的復(fù)雜性。既往藥物治療HFrEF患者需要血管緊張肽轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI)/血管緊張肽受體阻斷劑(angiotensin receptor blocker，ARB)、β-受體阻斷劑(beta-blockers，BB)、醛固酮受體拮抗劑(mineralocorticoid receptor antagonists，MRA)、地高辛、利尿劑等。近十年來(lái)增加了伊伐布雷定、沙庫(kù)巴曲/纈沙坦、鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體2抑制劑(sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor，SGLT2i)、羧基麥芽糖鐵以及維利西呱(vericiguat)和omecamtiv mecarbil(一種新型選擇性心臟肌球蛋白激活劑)等藥物，這些藥物均可降低HFrEF患者死亡率和(或)發(fā)病率。

在HFrEF患者中，指南指導(dǎo)的藥物治療(guideline-directed medical therapy，GDMT)的實(shí)施和劑量調(diào)整較為復(fù)雜，因?yàn)樵S多藥物對(duì)血壓、腎功能和血鉀水平有影響?；颊呖赡懿荒苣褪芩心繕?biāo)劑量的藥物治療，治療方案的制定者需要決定哪種藥物對(duì)個(gè)體患者最有益。2021歐洲心臟病學(xué)會(huì)《共識(shí)文件：心力衰竭調(diào)整藥物治療的患者特征》(簡(jiǎn)稱《共識(shí)》)，分析患者治療不足的藥物因素和人為因素，結(jié)合RCT的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)、亞組分析和薈萃分析，最終確定與HFrEF患者治療實(shí)施相關(guān)的患者特征，便于制定個(gè)性化治療方案，有利于更好開展GDMT[1]。

1 藥物治療實(shí)施的障礙

HF失代償入院的患者，出院是一個(gè)特殊挑戰(zhàn)，所以出院后的藥物治療計(jì)劃在從醫(yī)院到門診隨訪的過(guò)渡中起著重要作用。計(jì)劃中應(yīng)該體現(xiàn)GDMT調(diào)整和監(jiān)測(cè)時(shí)間表、評(píng)估器械治療的適應(yīng)證和時(shí)機(jī)、鍛煉方式或康復(fù)計(jì)劃以及生活方式的調(diào)整，計(jì)劃還應(yīng)包括出院后第一周的就診安排及專科隨訪。對(duì)于改善HF預(yù)后藥物，有證據(jù)表明，血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor-neprilysin inhibitor，ARNI)和SGLT2i在住院期間即可啟動(dòng)，其有助于降低再住院率和死亡率。

過(guò)渡階段，即HF失代償住院后的前2個(gè)月，GDMT的實(shí)施和調(diào)整尚不達(dá)標(biāo)。主要由于對(duì)指南建議認(rèn)識(shí)不足，以及未能將指南和RCT證據(jù)與臨床實(shí)踐相結(jié)合。在HART試驗(yàn)中[2]，醫(yī)生不遵從指南的情況主要涉及老年患者及并發(fā)癥多的患者，HF患者存在共病需要藥物治療時(shí)，潛在的不適當(dāng)用藥風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(使用GDMT對(duì)共病的影響見表1)。盡管如此，仍有明確的證據(jù)表明，堅(jiān)持用藥與慢性HF門診患者心血管死亡率降低和HF住院率減少相關(guān)。

表1 HF常見并發(fā)癥及對(duì)GDMT的影響

2 慢性腎病(chronic kidney disease，CKD)患者藥物治療的優(yōu)化

CKD指eGFR<60 mL·min-1·(1.73 m2)-1的腎功能不全，在HF患者中高達(dá)50%[3]。合并CKD的HF患者具有雙倍全因死亡風(fēng)險(xiǎn)，且腎功能是比左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)更強(qiáng)的預(yù)后預(yù)測(cè)因子。eGFR在HF的病程中動(dòng)態(tài)變化，可能導(dǎo)致不適當(dāng)?shù)臏p量甚至停用緩解充血的藥物及調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌的藥物。例如急性HF持續(xù)利尿并改善HF癥狀時(shí)eGFR下降，以及慢性HF在GDMT調(diào)整過(guò)程中eGFR下降，這兩種情況都不應(yīng)突然停止用藥。

CKD患者可能從神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)藥物治療中獲益最大。對(duì)RALES試驗(yàn)的分析表明[4]，與安慰劑相比，使用螺內(nèi)酯治療時(shí)，基線eGFR較差患者死亡率的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低更顯著。使用腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑(renin-angiotensin-aldosterone system inhibitor，RAASI)出現(xiàn)eGFR下降并不表示預(yù)后差，事實(shí)上降低了HF患者死亡率。使用SGLT2i的最初幾天，也可能出現(xiàn)eGFR下降，這并不表示CKD惡化，相反，SGLT2i已被證實(shí)在HF和(或)糖尿病和(或)CKD患者中具有腎臟保護(hù)作用。

3 根據(jù)患者臨床癥狀特征進(jìn)行治療

來(lái)自EPICAL2研究的數(shù)據(jù)顯示[5]，長(zhǎng)期堅(jiān)持GDMT的HFrEF患者3年全因和心血管死亡率降低。然而，HF患者充血狀態(tài)、血流動(dòng)力學(xué)和腎功能各不相同，并且HF治療藥物會(huì)影響血壓、心率、腎功能和血鉀，因此，需要根據(jù)患者特征進(jìn)行調(diào)整，制定個(gè)性化治療方法，確保每位患者受益于GDMT。心衰患者臨床特征見圖1。

BP：血壓；HR：心率；AF：心房顫動(dòng)；HK：高鉀血癥。

HF核心治療藥物包括ACEI/ARB/ARNI、BB、MRA和SGLT2i，所有HF患者都應(yīng)啟動(dòng)，這與2021年CCS/CHFS《心力衰竭指南更新：定義新的射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭藥理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)》[5-6]推薦一致，并將其定義為HFrEF患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。HF核心藥物治療可以降低住院率和死亡率以及對(duì)器械治療的需求。但如何實(shí)施核心治療是一個(gè)難題，因?yàn)槌齋GLT2i之外，所有的核心藥物治療都會(huì)影響血壓、心率或血鉀，需要逐步調(diào)整劑量。因此，SGLT2i在復(fù)雜HF治療中更容易實(shí)施，另外患者的特征識(shí)別有助于確定治療策略(圖2)?！豆沧R(shí)》確定了9個(gè)需要個(gè)性化治療的患者特征。

根據(jù)患者特征(血壓、心率、是否存在房顫、CKD或高血壓)，減少、停用或添加藥物。黑色：應(yīng)給予患者的藥物；紅色：應(yīng)減少或停用的藥物；藍(lán)色：應(yīng)添加的藥物。*慢性冠狀動(dòng)脈綜合征患者，血壓閾值為120/80 mmHg。

3.1特征1：低血壓、快心率患者 HF患者的低血壓通常定義為收縮壓<90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，合并冠狀動(dòng)脈疾病時(shí)，建議收縮壓>120 mmHg[7]。此時(shí)應(yīng)分析低血壓原因，如低血容量、出血或感染。檢查所有非HF治療藥物，評(píng)估硝酸酯類、鈣通道阻滯劑和其他血管擴(kuò)張劑的必要性，并盡可能停用。如果患者血容量正常，可嘗試減停利尿劑，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。只有當(dāng)患者有癥狀性低血壓時(shí)才需要調(diào)整GDMT。心率最好維持在60次·min-1，BB是HFrEF核心治療藥物的一部分，應(yīng)調(diào)整到目標(biāo)或最大耐受劑量。患者停用不必要的降壓藥物后，仍存在癥狀性低血壓時(shí)，可能需要減少甚至停用BB?？梢钥紤]使用伊伐布雷定，減慢心率而不影響血壓。MRAs和SGLT2i對(duì)血壓影響非常小，不需要或很少需要停藥。收縮壓<100 mmHg的患者禁止使用沙庫(kù)巴曲/纈沙坦。此類癥狀嚴(yán)重的患者，omecamtiv mecarbil可能是一種治療選擇。

3.2特征2：低血壓、慢心率患者 評(píng)估低血壓的其他原因及其他藥物，同特征1。只有當(dāng)患者有癥狀性低血壓時(shí)才需要調(diào)整GDMT。MRA和SGLT2i對(duì)血壓的影響非常小，無(wú)需停藥。如果患者心率<50次·min-1或癥狀性心動(dòng)過(guò)緩，則BB可能需要減量。對(duì)于GDMT使用有限的患者，可以使用omecamtiv mecarbil。

3.3特征3：血壓正常、慢心率患者 評(píng)估負(fù)性肌力作用藥物，如果可能應(yīng)停用，如非二氫吡啶鈣通道阻滯劑(地爾硫和維拉帕米)、地高辛或抗心律失常藥物。出現(xiàn)癥狀性心動(dòng)過(guò)緩或心率<50次·min-1患者，伊伐布雷定應(yīng)減量或停用，BB也需要減量。

3.4特征4：血壓正常、快心率患者 增加BB達(dá)到目標(biāo)劑量。竇性心律，心率>70次·min-1，聯(lián)合使用BB和伊伐布雷定可以更好地控制心率，且在不增加不良反應(yīng)的情況下更容易上調(diào)BB。ACEI/ARB/ARNI應(yīng)調(diào)整至目標(biāo)劑量。住院患者出院前應(yīng)考慮啟動(dòng)維利西呱治療。

3.5特征5：正常血壓、心房顫動(dòng)(房顫)患者 HF合并房顫患者的最佳靜息心室率可能在60～80次·min-1[8]。與竇性心律患者相比，心率并不是HFrEF合并房顫患者死亡率的預(yù)測(cè)因子。目前BB對(duì)HF合并房顫患者獲益證據(jù)不足，調(diào)整到最大耐受劑量可能不利，因?yàn)樾氖衣?70次·min-1提示預(yù)后差。如無(wú)禁忌，房顫患者需要抗凝治療。

3.6特征6：低血壓、房顫患者 如前所述，BB獲益證據(jù)不足，必要時(shí)可以減量或停用。地高辛可以替代BB控制心率，維持心率>70次·min-1。啟動(dòng)或調(diào)整有助于降低死亡率和發(fā)病率的藥物，如ACEI或ARNI。MRAs和SGLT2i對(duì)血壓的影響非常小，無(wú)需停藥。HF合并房顫患者應(yīng)始終進(jìn)行抗凝，若無(wú)禁忌證最好使用非維生素K拮抗劑口服抗凝劑。

3.7特征7：CKD患者 大多數(shù)RCTs排除了嚴(yán)重CKD患者，藥物安全性和有效性證據(jù)有限。如果RAASI調(diào)整期間出現(xiàn)腎功能惡化(稱為假性腎功能惡化)：血清肌酐增加>100%，或血鉀水平升高>5.5 mmol·L-1，則應(yīng)暫時(shí)停藥；血清肌酐增加<50%且<3 mg·dL-1，eGFR>25 mL·min-1·(1.73 m2)-1，則減量即可。不良反應(yīng)好轉(zhuǎn)后，建議重新啟動(dòng)。沙庫(kù)巴曲/纈沙坦可使用到eGFR<30 mL·min-1·(1.73 m2)-1。eGFR≥30 mL·min-1·(1.73 m2)-1的患者可以安全使用BB，有助于降低死亡率。eGFR≥30 mL·min-1·(1.73 m2)-1的患者，只要血鉀≤5.0 mmol·L-1，高鉀血癥和肌酐升高的風(fēng)險(xiǎn)低，MRA也可以使用。在MRA啟動(dòng)或加量后的1～4周監(jiān)測(cè)血鉀，此后定期檢測(cè)血鉀。已經(jīng)證明，在eGFR>20～25 mL·min-1·(1.73 m2)-1患者中，達(dá)格列凈和恩格列凈可以改善心血管和腎臟終點(diǎn)，并且在eGFR<20 mL·min-1·(1.73 m2)-1患者中，達(dá)格列凈也有益。維利西呱和omecamtiv mecarbil分別可用于eGFR>15 mL·min-1·(1.73 m2)-1和eGFR>20 mL·min-1·(1.73 m2)-1的患者。禁用其他可能導(dǎo)致腎功能惡化的藥物，如非甾體抗炎藥。鉀粘合劑(patiromer和環(huán)硅酸鋯鈉)可降低患者血鉀，但并不改善預(yù)后。

3.8特征8：臨近出院前患者的藥物治療管理 30% HF住院患者出院時(shí)伴有殘留充血的臨床癥狀，尤其是三尖瓣反流、糖尿病或貧血患者[9]。如果這些患者沒有接受BB治療，可暫不啟動(dòng)，因?yàn)槌溲獱顟B(tài)患者開始BB可能導(dǎo)致臨床惡化。已經(jīng)接受足量ACEI治療的患者，若收縮壓>90 mmHg(或>100 mmHg)，應(yīng)啟動(dòng)ACEI(或ARNI治療)。即使是充血狀態(tài)和低血壓患者，MRAs和SGLT2i也可以安全啟動(dòng)。恩格列凈在這類患者中耐受性良好，并降低60 d時(shí)HF惡化、HF再住院或死亡的復(fù)合終點(diǎn)。在因HF住院的糖尿病患者中，SGLT1和SGLT2抑制劑索格列凈降低了出院前或出院后的心血管死亡、住院和緊急就診率。omecamtiv mecarbil和維利西呱已被證明用于出院前一些特定患者中可減少事件，并且緩解充血，為安全啟動(dòng)BB創(chuàng)造了條件。

3.9特征9：經(jīng)GDMT仍有高血壓的患者 對(duì)于高血壓患者，首先需要確?；颊邲]有服用任何可能升高血壓的藥物，如非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素或支氣管擴(kuò)張劑。確保患者對(duì)藥物的依從性，并正在使用較高的推薦劑量。如果患者在GDMT最佳劑量仍有高血壓，應(yīng)聯(lián)用硝酸異山梨酯和肼屈嗪。

4 結(jié)束語(yǔ)

《共識(shí)》與2021年CCS/CHFS《心力衰竭指南更新：定義新的射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭藥理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)》一致認(rèn)同GDMT對(duì)HF患者死亡率和發(fā)病率的重大益處，應(yīng)盡一切努力啟動(dòng)并調(diào)整基礎(chǔ)治療?！豆沧R(shí)》著重根據(jù)患者特征進(jìn)行個(gè)性化治療藥物調(diào)整，將GDMT調(diào)整到適合患者的充血狀態(tài)、血流動(dòng)力學(xué)和腎功能，可以使每例患者比傳統(tǒng)最大限度調(diào)整“一刀切”方法獲得更好、更全面的治療。