莫紫文 李培源 張應(yīng)亮

(南寧市第九人民醫(yī)院1 婦科，2 內(nèi)四科，廣西南寧市 530409)

子宮內(nèi)膜癌是發(fā)生在子宮內(nèi)膜的上皮性惡性腫瘤，是我國三大常見婦科惡性腫瘤之一，手術(shù)是子宮內(nèi)膜癌最主要的治療方法[1]。早期子宮內(nèi)膜癌患者的5年生存率高于80%，但仍有10%左右的早期子宮內(nèi)膜癌患者因腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移而死亡；中晚期子宮內(nèi)膜癌患者的術(shù)后復(fù)發(fā)率更高，且大多發(fā)生在術(shù)后3年內(nèi)，一旦復(fù)發(fā)則治療困難，病死率高[2-3]。術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險的精準預(yù)測，對于中晚期子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)后管理及治療效果的提高具有重要的臨床意義。目前已有研究報告，國際婦產(chǎn)科協(xié)會(International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO)臨床分期及多種生物標志物可用于中晚期子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險的預(yù)測，但是缺乏針對性，臨床價值有限[4-5]。機器學(xué)習(xí)是人工智能及模式識別領(lǐng)域的共同研究熱點，其能通過不同計算方法對大規(guī)模、復(fù)雜的數(shù)據(jù)進行集中學(xué)習(xí)與分析，在臨床疾病診斷及預(yù)后評估方面具有很好的價值[6]。目前國內(nèi)關(guān)于機器學(xué)習(xí)在子宮內(nèi)膜癌患者中的應(yīng)用研究很少見。本研究基于臨床數(shù)據(jù)探討5種機器學(xué)習(xí)模型對中晚期子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)后近期(術(shù)后3年內(nèi))復(fù)發(fā)的預(yù)測價值，以期為臨床預(yù)測子宮內(nèi)膜癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2016年1月至2020年12月在我院接受手術(shù)治療的260例中晚期子宮內(nèi)膜癌患者的臨床資料，年齡35～80(56.69±7.14)歲。將260例子宮內(nèi)膜癌患者分為訓(xùn)練集(144例)與測試集(116例)。訓(xùn)練集患者的年齡(55.24±6.30)歲，腫瘤最大直徑(5.08±1.70)cm，F(xiàn)IGO分期Ⅱ期30例、Ⅲ期68例、Ⅳ期46例；測試集患者的年齡(56.98±7.11)歲，腫瘤最大直徑(5.12±1.69)cm，F(xiàn)IGO分期 Ⅱ 期26例、Ⅲ期50例、Ⅳ期40例。兩組患者的基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。本研究已通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查，患者及家屬均對研究內(nèi)容知情同意。

1.2 研究對象的納入及排除標準 納入標準：(1)中晚期子宮內(nèi)膜癌的診斷符合2015年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)制定的診斷標準[7]，并經(jīng)術(shù)后病理確診；(2)患者年齡≥18歲；(3)FIGO分期為Ⅱ～Ⅳ期；(4)具備手術(shù)治療指征，術(shù)前未進行相關(guān)放化療；(5)臨床、病理、實驗室及隨訪資料完整。排除標準：(1)不能耐受手術(shù)治療者；(2)僅行單純放化療治療者；(3)伴有其他惡性腫瘤者；(4)伴有嚴重心腦肺疾病、肝腎功能不全等者；(5)精神異?；蛞庾R障礙者；(6)依從性較差者；(7)哺乳期女性。

1.3 臨床及病理資料的收集 收集患者年齡、絕經(jīng)情況(是或無)、孕次、產(chǎn)次、分娩方式(剖宮產(chǎn)或陰道分娩)、體質(zhì)指數(shù)(體質(zhì)指數(shù)≥24 kg/m2判定為超重或肥胖)、FIGO分期、病理類型(腺癌、腺癌伴鱗狀上皮化生、透明細胞癌、漿液性乳頭樣腺癌)、組織學(xué)分級(G1、G2、G3級)、腫瘤最大直徑(≤4 cm或>4 cm)、肌層浸潤深度(≤1/2或>1/2)、宮頸管浸潤情況(有或無)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況(是或無)，術(shù)前糖類抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)水平(CA125≥80 U/mL判定為異常)以及Ki-67、雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)表達情況(陽性或陰性)，手術(shù)方式(腹腔鏡或開腹手術(shù))、術(shù)后輔助化療(有或無)、術(shù)后3年內(nèi)復(fù)發(fā)情況(定義為盆腔、陰道殘端、腹股溝區(qū)出現(xiàn)腫瘤，或者肝、肺、縱隔及鎖骨上淋巴結(jié)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶)。

1.4 隨訪方法 手術(shù)結(jié)束后開始隨訪，隨訪時間截至2021年12月，隨訪終點為患者術(shù)后發(fā)生復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，隨訪方式包括電話或門診隨訪。術(shù)后前2年每3個月隨訪1次，2年后每6個月隨訪1次，隨訪內(nèi)容主要包括生化指標、腫瘤標志物，以及腹部B超、CT檢查或MRI檢查。

1.5 機器學(xué)習(xí)模型的構(gòu)建及驗證方法 以訓(xùn)練集患者數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，采用單因素Cox回歸模型分析影響中晚期子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素，以單因素Cox回歸分析得到的危險因素為基礎(chǔ)，采用R 4.0.2軟件構(gòu)建以下5種機器學(xué)習(xí)模型：隨機生存森林(random survival forest，RSF)、梯度提升機(gradient boosting machine，GBM)、支持向量機(support vector machine，SVM)、K最近鄰(K-nearest neighbor，KNN)、Cox回歸。采用一致性指數(shù)(concordance index，C-index)評估模型預(yù)測的準確性；采用10折交叉驗證法進行模型訓(xùn)練和內(nèi)部驗證；采用受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線分析5種機器學(xué)習(xí)模型對中晚期子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)后近期復(fù)發(fā)的預(yù)測效能，參數(shù)包括曲線下面積(area under the curve,AUC)、敏感度、特異度及準確度。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以(x±s)表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料的比較采用Wilcoxon秩和檢驗；進行單因素Cox回歸分析和ROC曲線分析；計算C-index，其中C-index為0.50表示與實際結(jié)果完全不一致，0.51～0.70表示較低一致性，0.71～0.90表示中等一致性，0.91～0.99表示高度一致性，1表示完全一致。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 中晚期子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)后近期復(fù)發(fā)情況 所有患者均獲得完整隨訪，隨訪時間為6～36(32.47±5.16)個月。260例患者術(shù)后復(fù)發(fā)率為21.15%(55/260)；訓(xùn)練集與測試集患者術(shù)后復(fù)發(fā)率分別為21.53%(31/144)、20.69%(24/116)，兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.175，P=0.638)。

2.2 中晚期子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)后近期復(fù)發(fā)機器學(xué)習(xí)模型的構(gòu)建結(jié)果 共納入19個臨床及病理特征作為自變量，以術(shù)后是否復(fù)發(fā)作為因變量，基于訓(xùn)練集數(shù)據(jù)進行單因素Cox回歸分析(變量的賦值情況見表1)，結(jié)果顯示，年齡≥60歲、體質(zhì)指數(shù)≥24 kg/m2、FIGO分期 Ⅲ～Ⅳ期、組織學(xué)分級G3級、肌層浸潤深度>1/2、開腹手術(shù)、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)前Ki-67陽性表達、術(shù)前ER陰性表達是中晚期子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)后近期復(fù)發(fā)的危險因素(均P<0.05)，見表2。年齡≥60歲、FIGO分期Ⅲ～Ⅳ期、組織學(xué)分級G3級、肌層浸潤深度>1/2、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)前ER陰性表達是5種機器學(xué)習(xí)模型同時篩選的危險因素(均P<0.05)，見表3。

表1 單因素Cox回歸分析的變量賦值

表2 單因素Cox回歸分析結(jié)果

續(xù)表2

表3 5種機器學(xué)習(xí)模型所選擇的中晚期子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)后近期復(fù)發(fā)的危險因素

2.3 中晚期子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)后近期復(fù)發(fā)機器學(xué)習(xí)預(yù)測模型的驗證結(jié)果 基于測試集數(shù)據(jù)的C-index驗證結(jié)果顯示，5種機器學(xué)習(xí)模型的預(yù)測結(jié)果與實際結(jié)果均呈中度一致性，其中RSF的C-index值最高，Cox回歸的C-index值最低。見表4。

表4 5種機器學(xué)習(xí)模型的C-index

2.4 5種機器學(xué)習(xí)模型對中晚期子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)后近期復(fù)發(fā)預(yù)測效能的比較 預(yù)測中晚期子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)后近期復(fù)發(fā)時，RSF的AUC最大，且敏感度、特異度、準確度均最高，GBM的AUC最小，Cox回歸的敏感度、特異度、準確度均最低。但5種機器學(xué)習(xí)模型的AUC比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(RSF與GBM：z=0.816、P=0.357；RSF與SVM：z=0.729、P=0.410；RSF與KNN：z=1.035、P=0.174；RSF與Cox回歸：z=0.913、P=0.218；GBM與SVM：z=0.807、P=0.392；GBM與KNN：z=0.936、P=0.258；GBM與Cox回歸：z=0.907、P=0.251；SVM與KNN：z=0.882、P=0.362；SVM與Cox回歸：z=0.738，P=0.415；KNN與Cox回歸：z=0.924、P=0.280)。見表5和圖1。

表5 5種機器學(xué)習(xí)模型對中晚期子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)后近期復(fù)發(fā)預(yù)測效能的比較

圖1 5種機器學(xué)習(xí)模型預(yù)測中晚期子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)后近期復(fù)發(fā)的ROC曲線

3 討 論

腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)是影響中晚期子宮內(nèi)膜癌患者遠期生存的關(guān)鍵因素，也是臨床醫(yī)生關(guān)注的重點內(nèi)容。既往有研究基于生物信息學(xué)分析結(jié)果構(gòu)建風(fēng)險評估模型，用于預(yù)測子宮內(nèi)膜癌的預(yù)后及復(fù)發(fā)風(fēng)險[6]；也有研究采用多因素Logistic回歸模型對子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素進行分析[8]。盡管這些模型均具有較好的預(yù)測效能，但都是基于傳統(tǒng)的統(tǒng)計學(xué)理論構(gòu)建預(yù)測模型，預(yù)測因子被分配固定權(quán)重并按線性公式進行風(fēng)險評估，而實際上預(yù)測因子之間存在復(fù)雜的交互作用，并不是簡單的線性關(guān)聯(lián)。

疾病發(fā)生、預(yù)后分層及復(fù)發(fā)風(fēng)險預(yù)測模型的構(gòu)建是機器學(xué)習(xí)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的主要應(yīng)用方式[9]。郭冉等[10]的研究結(jié)果顯示，基于MRI影像組學(xué)的隨機森林模型在子宮內(nèi)膜癌肌層浸潤深度的預(yù)測中具有較大潛力。但是目前國內(nèi)還未見采用機器學(xué)習(xí)模型預(yù)測中晚期子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)后近期復(fù)發(fā)的研究報告。本研究首先采用單因素Cox回歸對訓(xùn)練集患者的臨床及病理特征進行了分析，基于所得的危險因素構(gòu)建了RSF、GBM、SVM、 KNN及Cox回歸5種機器學(xué)習(xí)模型，且通過測試集進行C-index驗證，發(fā)現(xiàn)上述5種機器學(xué)習(xí)模型的預(yù)測結(jié)果與實際結(jié)果均呈中度一致性(C-index為0.710～0.862)，提示本研究所構(gòu)建的機器學(xué)習(xí)模型具有較好的有效性及科學(xué)性。5種機器學(xué)習(xí)模型同時篩選出年齡≥60歲、FIGO分期Ⅲ～Ⅳ期、組織學(xué)分級G3級、肌層浸潤深度>1/2、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)前ER陰性表達6個臨床病理特征為影響中晚期子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)后近期復(fù)發(fā)的危險因素。年齡≥60歲的子宮內(nèi)膜癌患者，基礎(chǔ)疾病增多，機體出現(xiàn)衰老，免疫功能低下，子宮肌層萎縮變薄，癌細胞向深肌層浸潤程度加深，癌細胞浸潤范圍增大[11]。手術(shù)病理分期增高，腫瘤生長速度加快，轉(zhuǎn)移與擴散的可能性增大；隨著組織學(xué)分級的進展，淋巴結(jié)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)后近期復(fù)發(fā)風(fēng)險增高[12]。有研究顯示，子宮內(nèi)膜癌患者病灶組織中的ER表達情況與腫瘤的惡性程度相關(guān)，ER陽性表達患者預(yù)后更好；ER持續(xù)陰性表達會導(dǎo)致雌激素拮抗受阻，誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜非典型增生進展癌變，導(dǎo)致復(fù)發(fā)[13]。

本研究通過ROC曲線分析了5種機器學(xué)習(xí)模型對中晚期子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)后近期復(fù)發(fā)的預(yù)測效能，結(jié)果顯示，RSF的AUC相對較大，且敏感度、特異度及準確度均最高，由此可見該模型在5種機器學(xué)習(xí)預(yù)測模型中具有最好的預(yù)測效能。以決策樹為基礎(chǔ)學(xué)習(xí)器來構(gòu)建集成模型，可以明顯提高預(yù)測性能。RSF是包含大量決策樹的一種集成學(xué)習(xí)算法，其使用的Bootstrap法能根據(jù)預(yù)測因子間的復(fù)雜非線性關(guān)系對預(yù)后分層進行準確評估[14]。GBM是另一種集成方法，通過合并多個決策樹來構(gòu)建一個更為強大的模型，其可添加更多的決策樹，從而可不斷迭代以提高預(yù)測性能[15]。SVM是一個非常強大而多變的機器學(xué)習(xí)模型，其能夠執(zhí)行線性或非線性的分類及回歸，特別適用于復(fù)雜的中小型數(shù)據(jù)集分類[16]。 KNN是一個在理論上比較成熟的分類或回歸技術(shù)，是一個非參數(shù)學(xué)習(xí)算法，其可根據(jù)K個點的分類確定新樣本類別[17]。Cox回歸模型是以生存結(jié)局和生存時間為因變量的模型，可同時分析眾多因素對生存期的影響，是目前生存分析中應(yīng)用最多的多因素分析方法[18]。李淼等[19]的研究顯示，RSF預(yù)測肺癌患者預(yù)后的錯誤率及預(yù)測誤差均低于Cox回歸；季顧惟等[20]研究發(fā)現(xiàn)，RSF模型對早期肝細胞癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測準確性優(yōu)于GBM、彈性網(wǎng)絡(luò)-Cox回歸和Cox回歸模型。以上分析結(jié)果均提示RSF的預(yù)測價值較好，但是確切定論還需要進一步研究。

綜上所述，本研究所構(gòu)建的5種機器學(xué)習(xí)模型篩選出6個臨床病理特征，能對中晚期子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)后近期復(fù)發(fā)進行有效預(yù)測，其中RSF的預(yù)測效能相對較好。但是本研究還存在一定的局限性，例如樣本量較小、屬于回顧性研究等。今后我們將采用前瞻性研究對中晚期子宮內(nèi)膜癌患者的臨床及病理特征之間的相互作用進行機器學(xué)習(xí)的充分整合，以實現(xiàn)對腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的精準預(yù)測，為醫(yī)療大健康的發(fā)展提供參考依據(jù)。