鄧 昶，胡勝利，謝 維，李緒貴，左昌俊，吉璐宏，朱 凌，嚴(yán) 浩，陳 旺，高雪偉，陳祝江，楊 波，李 濤

(湖北六七二中西醫(yī)結(jié)合骨科醫(yī)院，湖北 武漢 430079)

膝骨關(guān)節(jié)炎(Knee osteoarthritis，KOA)是一種常見(jiàn)的退行性膝關(guān)節(jié)炎，其特征是膝關(guān)節(jié)軟骨退化[1-2]。它對(duì)人們的生活造成了極大影響，造成了嚴(yán)重社會(huì)負(fù)擔(dān)[3]。臨床數(shù)據(jù)顯示，全世界有超過(guò)2億5000萬(wàn)人患有膝骨關(guān)節(jié)炎，其中大部分是老年人[4]。隨著人口老齡化進(jìn)程加快，其發(fā)病率亦呈逐年上升趨勢(shì)。因此，如何降低發(fā)病率，減輕癥狀，提高臨床療效成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)。研究表明，高齡、女性、遺傳和環(huán)境因素被認(rèn)為是膝骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素[5]。關(guān)于其發(fā)病機(jī)制有很多假說(shuō)，但具體發(fā)病機(jī)制仍未明晰，因此從多角度對(duì)膝骨關(guān)節(jié)炎其發(fā)病機(jī)制進(jìn)行探究，進(jìn)而為膝骨關(guān)節(jié)炎防治提供科學(xué)依據(jù)，已成為醫(yī)學(xué)界不斷追求的目標(biāo)。中醫(yī)體質(zhì)理論認(rèn)為，體質(zhì)是先天遺傳和后天獲得的基礎(chǔ)上表現(xiàn)出的綜合的、相對(duì)穩(wěn)定的特質(zhì)，它可反映某些疾病發(fā)病過(guò)程中對(duì)某些致病因素的易罹性和疾病發(fā)展的傾向性[6]。體質(zhì)的主要生理特征是由正氣盛衰與陰陽(yáng)平衡與否來(lái)反映和表現(xiàn)的，因此決定了疾病發(fā)生的傾向。近年來(lái)，中醫(yī)體質(zhì)與膝骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)性的臨床研究不斷增多的中醫(yī)證型與中醫(yī)體質(zhì)的相關(guān)性研究為臨床提供了一系列的臨床研究，為中醫(yī)藥防治提供了重要的臨床研究證據(jù)，但目前鮮有系統(tǒng)回顧和總結(jié)。故本研究對(duì)當(dāng)前所能獲得的所有關(guān)于膝骨關(guān)節(jié)炎與中醫(yī)體質(zhì)相關(guān)性臨床研究的文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)和 Meta分析，以期獲得基于更大樣本的膝骨關(guān)節(jié)炎患者人群中醫(yī)體質(zhì)類(lèi)型分布的數(shù)據(jù)，確定與膝骨關(guān)節(jié)炎密切相關(guān)的高危體質(zhì)類(lèi)型，從而為臨床和科研提供更高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，為中醫(yī)藥治療膝骨關(guān)節(jié)炎提供新思路。

1 資料與方法

本項(xiàng)薈萃分析基于MOOSE和PRISMA清單進(jìn)行KOA患者中醫(yī)體質(zhì)類(lèi)型分布特點(diǎn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)與 Meta 分析[7-8]。

1.1 研究資料

1.1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類(lèi)型：所有與 KOA中醫(yī)體質(zhì)類(lèi)型分布有關(guān)的臨床研究(包括橫斷面研究、病例對(duì)照研究和隊(duì)列研究)文獻(xiàn)，文獻(xiàn)語(yǔ)種為中英文，發(fā)表形式不限；②疾病診斷：研究對(duì)象明確診斷為 KOA；③中醫(yī)體質(zhì)類(lèi)型判定：根據(jù)《中醫(yī)體質(zhì)分類(lèi)與判定》[9]標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判定；④研究結(jié)果：該項(xiàng)研究報(bào)道了KOA的中醫(yī)體質(zhì)類(lèi)型分布情況。

1.1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)(有下述任何一項(xiàng)者即可排除)：①研究對(duì)象合并有可能影響其中醫(yī)體質(zhì)類(lèi)型的疾??；②研究結(jié)果數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn)或文獻(xiàn)中的原始數(shù)據(jù)無(wú)法獲取或者無(wú)法轉(zhuǎn)化的；③研究對(duì)象的基本信息未報(bào)道(性別、年齡、地域等)；④以同一樣本人群的研究資料重新發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2 研究方法

1.2.1 文獻(xiàn)檢索策略：檢索 Pub Med、Embase、Cochrane、CBM(中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn))、Wanfang、CNKI和 VIP(維普)這七大數(shù)據(jù)庫(kù)。將各數(shù)據(jù)庫(kù)創(chuàng)建至 2018 年 3 月 27日這段時(shí)間定為本次檢索年限。在中文數(shù)據(jù)庫(kù)中，檢索策略為在標(biāo)題中檢索膝骨關(guān)節(jié)炎+體質(zhì)。

1.2.2 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提?。何墨I(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行，研究結(jié)果相互核對(duì)。有分歧的研究由第三研究者討論或決定是否納入。提取的數(shù)據(jù)主要包括研究者姓名、發(fā)表時(shí)間、研究類(lèi)型、研究時(shí)間和地域、研究對(duì)象來(lái)源、樣本量、研究結(jié)果和質(zhì)量控制措施。

1.2.3 質(zhì)量評(píng)價(jià)：橫斷面研究采用美國(guó)衛(wèi)生保健研究機(jī)構(gòu)(AHRQ)推薦的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)[10]，共分11項(xiàng)，滿(mǎn)分11分，包括數(shù)據(jù)來(lái)源、納入標(biāo)準(zhǔn)、觀(guān)察時(shí)間、研究對(duì)象連續(xù)性和質(zhì)量控制。在11分中，0～3分為低質(zhì)量、4～7分為中質(zhì)量、8～11分為高質(zhì)量。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用Stata12軟件進(jìn)行Meta分析。用I2檢測(cè)異質(zhì)性。當(dāng)I2≥50%，P≤0.05時(shí)，存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。如果I2<50%或P>0.05，則不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？紤]到可能存在兼夾體質(zhì)的情況，在統(tǒng)計(jì)各種基本體質(zhì)人數(shù)時(shí)，兼夾體質(zhì)人數(shù)亦被納入。例如，一項(xiàng)研究結(jié)果如下：30例平和質(zhì)，15例氣虛質(zhì)，5例平和兼夾氣虛質(zhì)，最后納入Meta分析時(shí)，平和質(zhì)為35例，氣虛質(zhì)為20例。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索 從數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索到202篇文獻(xiàn)，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)最終納入10篇文獻(xiàn)[11-20]。檢索過(guò)程和結(jié)果如圖1所示。所有文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，研究均為橫斷面研究。共有4161名受試者被納入研究。表1列出了研究的基本特征。

表1 納入研究基本特征

圖1 檢索流程及結(jié)果

2.2 膝骨關(guān)節(jié)炎患者中醫(yī)體質(zhì)類(lèi)型分布的Meta分析

2.2.1 平和質(zhì)：7篇文獻(xiàn)報(bào)道了平和質(zhì)在膝骨關(guān)節(jié)炎患者中的比例[11-13,16-17,19-20]。研究間存在異質(zhì)性(I2=97.8%，P≤0.001)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果表明，平和質(zhì)在膝骨關(guān)節(jié)炎患者中占23%[95% CI(14%，33%)，χ2=267.60，Z=4.70，P≤0.001]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)圖2。

圖2 KOA患者中平和質(zhì)比例Meta分析

2.2.2 陽(yáng)虛質(zhì)：10篇文獻(xiàn)報(bào)道了膝骨關(guān)節(jié)炎患者陽(yáng)虛質(zhì)的比例[11-20]。研究無(wú)異質(zhì)性(I2= 49.7%,P= 0.036)，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果表明，膝骨關(guān)節(jié)炎患者陽(yáng)虛質(zhì)占22%[95% CI (21%，23%),χ2=17.9,Z=34.47,P≤ 0.001]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)圖3。

圖3 KOA患者中陽(yáng)虛質(zhì)比例Meta分析

2.2.3 血瘀質(zhì)：9例文獻(xiàn)報(bào)道了膝骨關(guān)節(jié)炎患者血瘀質(zhì)的比例[11-17,19-20]。研究存在異質(zhì)性(I2=46.4%，P≤0.001)，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果表明，膝骨關(guān)節(jié)炎患者陽(yáng)虛質(zhì)占20%[95% CI (13%，26%),χ2= 485.91,Z=6.32,P≤0.001]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)圖4。

圖4 KOA患者中血瘀質(zhì)比例Meta分析

2.2.4 其他中醫(yī)體質(zhì)類(lèi)型：最終納入的所有文獻(xiàn)均報(bào)告了膝骨關(guān)節(jié)炎患者氣虛質(zhì)、痰濕質(zhì)和陰虛質(zhì)的比例[11-20]。9篇文獻(xiàn)[11-17,19-20]中報(bào)告了膝骨關(guān)節(jié)炎患者氣郁質(zhì)、濕熱質(zhì)的比例。6篇文獻(xiàn)報(bào)道了膝骨關(guān)節(jié)炎患者特稟質(zhì)比例[11-13,16-18]。Meta分析顯示，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表2。

表2 KOA患者中其他六種中醫(yī)體質(zhì)類(lèi)型比例的Meta分析

2.3 膝骨關(guān)節(jié)炎患者與一般人群體質(zhì)類(lèi)型分布比較的Meta分析 2篇文獻(xiàn)[16-17]報(bào)道了中醫(yī)體質(zhì)在膝骨關(guān)節(jié)炎患者和一般人群中的分布。共有2項(xiàng)研究納入4287例受試者，均為橫斷面研究。因此，我們將這兩個(gè)橫斷面研究結(jié)合起來(lái)進(jìn)行研究，結(jié)果如下。

2.3.1 膝骨關(guān)節(jié)炎患者和一般人群中平和質(zhì)分布比率的比較：Meta分析結(jié)果顯示OR=0.48 [95% CI (0.13,1.82)]，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.280)，見(jiàn)圖5。

圖5 膝骨關(guān)節(jié)炎患者和一般人群中平和質(zhì)分布比率Meta分析

2.3.2 膝骨關(guān)節(jié)炎患者和一般人群中陽(yáng)虛質(zhì)分布比率的比較：Meta分析結(jié)果顯示OR=2.43 [95% CI (1.49,3.95)]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P≤0.001)，見(jiàn)圖6。

圖6 膝骨關(guān)節(jié)炎患者和一般人群中陽(yáng)虛質(zhì)分布比率Meta分析

2.3.3 膝骨關(guān)節(jié)炎患者和一般人群中血瘀質(zhì)分布比率的比較：Meta分析結(jié)果顯示OR=0.70 [95% CI (0.50,0.98)]，經(jīng)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.040)，見(jiàn)圖7。

圖7 膝骨關(guān)節(jié)炎患者和一般人群中血瘀質(zhì)分布比率Meta分析

3 討 論

中醫(yī)體質(zhì)理論認(rèn)為，中醫(yī)體質(zhì)是在人的生命過(guò)程中，在先天稟賦和后天習(xí)得的基礎(chǔ)上，在形態(tài)結(jié)構(gòu)、生理功能、心理狀態(tài)等方面形成的綜合性、相對(duì)穩(wěn)定的固有特質(zhì)。而如果體質(zhì)不同，對(duì)病邪的反應(yīng)亦不同，其進(jìn)一步表現(xiàn)的證候亦有差異，這就是致病因素和疾病因人而異的地方。同時(shí)，中醫(yī)體質(zhì)理論認(rèn)為，體質(zhì)的主要生理特征是由正氣盛衰與陰陽(yáng)平衡與否來(lái)反映和表現(xiàn)的，因此決定了疾病發(fā)生的傾向，一些疾病的發(fā)生是由于其體質(zhì)共性導(dǎo)致的[21]。此外，體質(zhì)對(duì)疾病的傳變和轉(zhuǎn)歸均有影響，往往主導(dǎo)疾病的變化趨勢(shì)；體質(zhì)特征是疾病個(gè)性化診療的前提，可進(jìn)行治病、防病。王琦教授將其總結(jié)為體質(zhì)可分、體病相關(guān)、體質(zhì)可調(diào)三大特性[22-23]。這些陳述解釋了疾病發(fā)生與體質(zhì)因素之間的密切關(guān)系。

薈萃分析結(jié)果顯示，平和質(zhì)、陽(yáng)虛質(zhì)和血瘀質(zhì)在膝骨關(guān)節(jié)炎患者中分布的比例分別為23%(14%～33%)、22%(21%～23%)和20%(13%～26%)。陽(yáng)虛質(zhì)是膝骨關(guān)節(jié)炎的危險(xiǎn)因素OR=2.43[95% CI(1.49，3.95)]，而平和質(zhì)和血瘀質(zhì)占0.48[95% CI(0.13，1.82)]和0.70[95% CI(0.50，0.98)]。它們與膝關(guān)節(jié)炎發(fā)生密切相關(guān)，與膝骨關(guān)節(jié)炎中醫(yī)病因病機(jī)的探討基本一致。中醫(yī)認(rèn)為膝骨關(guān)節(jié)炎病因涉及多方面，一般包括瘀、虛、邪[24]。膝骨關(guān)節(jié)炎患者氣血虛、正氣不足時(shí)外邪很容易侵入。當(dāng)風(fēng)、寒、濕邪侵襲膝關(guān)節(jié)時(shí)，氣血津液運(yùn)行不暢，氣血循環(huán)、調(diào)節(jié)機(jī)體功能的通道受阻，導(dǎo)致關(guān)節(jié)疼痛、腫脹和其他癥狀[25]?，F(xiàn)代研究也表明，骨內(nèi)血液循環(huán)與骨外軟組織血液循環(huán)之間通常存在動(dòng)態(tài)平衡，但血流阻力的增加可能導(dǎo)致股骨遠(yuǎn)端、脛骨近端和髕骨的骨內(nèi)高壓，靜脈瘀滯和骨內(nèi)高壓反過(guò)來(lái)導(dǎo)致炎癥因子的積聚，從而導(dǎo)致軟骨損傷和包括疼痛、腫脹在內(nèi)的癥狀產(chǎn)生[26]。而KOA患者多為陽(yáng)虛質(zhì)，腎陽(yáng)虛為老年人群的典型體質(zhì)，腎陽(yáng)虛弱，骨髓生化無(wú)源，骨骼失養(yǎng)，容易造成關(guān)節(jié)磨損不能及時(shí)修復(fù)，導(dǎo)致骨骼缺損、骨贅增生。

根據(jù)質(zhì)量評(píng)估納入的10項(xiàng)研究中，大多數(shù)為中等質(zhì)量。本研究納入的橫斷面研究具有顯著的異質(zhì)性，故導(dǎo)致研究結(jié)果可能具有一定的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。但中醫(yī)理論認(rèn)為，中醫(yī)體質(zhì)類(lèi)型會(huì)受到地域、性別和年齡、飲食等因素的影響[27]，這與臨床試驗(yàn)的異質(zhì)性不同。飲食也被認(rèn)為是另一個(gè)因素。中醫(yī)理論認(rèn)為食物過(guò)冷會(huì)使津液不暢，而津血同源，久之形成膝骨關(guān)節(jié)炎。

膝骨關(guān)節(jié)炎是一種臨床難治性疾病，致殘率高[28]。中醫(yī)體質(zhì)學(xué)說(shuō)是中醫(yī)理論體系的重要組成部分，個(gè)體差異是其核心理論。通過(guò)對(duì)患者中醫(yī)體質(zhì)類(lèi)型的分析，未病之前，可采取相應(yīng)預(yù)防措施；既病之后，通過(guò)先安未受邪之地及后續(xù)中藥調(diào)體等其他干預(yù)手段可避免疾病的進(jìn)一步發(fā)展。研究表明，中醫(yī)體質(zhì)調(diào)理對(duì)某些與體質(zhì)有關(guān)的疾病有較好療效。

中醫(yī)體質(zhì)與膝骨關(guān)節(jié)炎的相關(guān)性近年來(lái)才為大家關(guān)注，相關(guān)研究尚處于起步階段。但不可否認(rèn)的是，其前景廣闊，將為膝骨關(guān)節(jié)炎的防治開(kāi)辟新天地。未來(lái)我們應(yīng)充分發(fā)揮中醫(yī)學(xué)整體觀(guān)、辨證論治的理論特色及中藥作用多系統(tǒng)、多靶點(diǎn)的優(yōu)勢(shì)，從分子生物學(xué)及中醫(yī)體質(zhì)學(xué)入手，對(duì)膝骨關(guān)節(jié)炎高發(fā)體質(zhì)進(jìn)行更為深入的研究，探尋有價(jià)值的分子生物學(xué)標(biāo)志物，為其防治提供新思路。

綜上所述，本研究為中醫(yī)藥防治膝骨關(guān)節(jié)炎提供了依據(jù)。中醫(yī)理論認(rèn)為，膝骨關(guān)節(jié)炎中醫(yī)體質(zhì)的分布是由地域、性別、年齡等因素造成的，陽(yáng)虛質(zhì)與膝骨關(guān)節(jié)炎關(guān)系最為密切。中醫(yī)體質(zhì)的轉(zhuǎn)化過(guò)程或?qū)⑹窍ス顷P(guān)節(jié)炎研究的關(guān)鍵。中醫(yī)調(diào)體治療對(duì)膝骨關(guān)節(jié)炎患者的影響應(yīng)是今后的研究目標(biāo)。