張靜嫻， 易丹， 蘇劍飛， 衛(wèi)雪芹， 李小江

1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津 300381；2.國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300381；3.天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，天津 301608

2020年癌癥數(shù)據(jù)統(tǒng)計報告顯示，全球新發(fā)癌癥病例數(shù)1 929 萬，中國新發(fā)癌癥病例數(shù)457 萬[1]。據(jù)統(tǒng)計，超過一半的晚期癌癥患者伴有中重度癌痛，約有三分之一患者的癌痛得不到及時有效的緩解[2]。癌痛會通過對情感狀態(tài)、認(rèn)知功能、日常生活活動產(chǎn)生不良影響而降低整體生活質(zhì)量[3]。目前，世界衛(wèi)生組織關(guān)于三階梯止痛療法治療中重度癌痛的推薦一線治療用藥為阿片類鎮(zhèn)痛藥(嗎啡、羥考酮及氫嗎啡酮）[4]，雖然止痛效果較為顯著，但使用過程中可能會出現(xiàn)藥物耐藥，引發(fā)疼痛超敏反應(yīng)等[5]，并且存在諸如惡心嘔吐、便秘等不良反應(yīng)，亟待尋找合適有效的緩解方式。癌痛歸屬于中醫(yī)范疇的“痛癥”，現(xiàn)代醫(yī)家將其病因歸結(jié)為氣滯、血瘀、痰濁、濕熱四大類，總體病機為“不通則痛”與“不榮則痛”。中醫(yī)理論指導(dǎo)下的癌痛治療可以在一定程度上減輕了阿片類鎮(zhèn)痛藥帶來的不良反應(yīng)，并且具有“簡便效廉”的特點[6]。在《癌痛規(guī)范化治療中成藥合理使用專家共識》推薦注射劑型中[7]，復(fù)方苦參注射液(compound kushen injection，CKI）以Ⅰ類證據(jù)，A 級推薦的證據(jù)等級納入專家共識中，為臨床使用提供了理論依據(jù)。CKI 的主要成分是苦參和白土苓的提取物，包含氧化苦參堿、皂苷及氧化槐果堿等多種抗腫瘤活性成分，具有涼血解毒、清熱利濕、散結(jié)止痛等功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，苦參中的主要有效活性成分為包含五種苦參堿型生物堿，均有鎮(zhèn)痛作用；CKI中的苦參堿、氧化苦參堿發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的部位在中樞，可能通過影響鈣離子內(nèi)流，減少一氧化氮生成，從而達到中樞鎮(zhèn)痛效果[8]。目前有較多臨床研究對CKI聯(lián)合阿片類藥物治療中重度癌痛進行了療效及安全性評價，但尚缺乏對此類研究數(shù)據(jù)進行總結(jié)的系統(tǒng)評價或Meta 分析。既往相關(guān)CKI 治療癌痛的系統(tǒng)評價僅對單獨使用CKI緩解癌痛進行分析[9-11]，并沒有CKI 聯(lián)合阿片類鎮(zhèn)痛藥協(xié)同發(fā)揮止痛作用的相關(guān)系統(tǒng)評價或Meta 分析。本文對CKI聯(lián)合阿片類鎮(zhèn)痛藥治療中重度癌痛的研究進行Meta 分析，按照一致的受試對象、干預(yù)措施、對照藥物等進行療效判定，以期獲得更為客觀準(zhǔn)確的有效性及安全性評價，為臨床的合理治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻來源及檢索策略

計算機檢索中文數(shù)據(jù)庫：中國知網(wǎng)(CNKI）、萬方、維普；英文數(shù)據(jù)庫：PubMed、Web of Science、ClinicalTrials、Cochrane Library。本研究采用主題詞和自由詞相結(jié)合的檢索策略：中文數(shù)據(jù)庫搜索條件為(“復(fù)方苦參注射液”O(jiān)R“苦參注射液”O(jiān)R“巖舒注射液”）AND(“癌性疼痛”O(jiān)R“癌痛”O(jiān)R“癌癥疼痛”O(jiān)R“腫瘤疼痛”）AND(“隨機對照試驗”O(jiān)R“隨機對照研究”O(jiān)R“隨機對照”O(jiān)R“隨機”）。英文數(shù)據(jù)庫搜索條件為(“compound kushen injection” OR “Kushen Injection”）AND(“Cancer Pain” OR “Cancer Associated Pain”O(jiān)R“Neoplasm-Related Pain”）AND(“randomized controlled trial”O(jiān)R“randomized”O(jiān)R“RCT”）。檢索時間為2010年1月1日—2021年12月31日。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入文獻標(biāo)準(zhǔn)

①研究類型：國內(nèi)外公開發(fā)表的臨床隨機對照研究(Randomized Controlled Trial，RCT），無論是否采用盲法；②研究對象：經(jīng)細胞學(xué)或病理學(xué)等檢查確診為惡性腫瘤、并伴有中重度癌性疼痛的患者，不限定腫瘤類型，無論是否發(fā)生轉(zhuǎn)移，疼痛部位明確，性別和年齡均不限；③干預(yù)措施：對照組為單純使用阿片類鎮(zhèn)痛藥(鹽酸羥考酮緩釋片、硫酸嗎啡控釋片、芬太尼貼劑等），治療組為接受CKI 靜點聯(lián)合阿片類鎮(zhèn)痛藥；④結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)為疼痛緩解率：根據(jù)評價標(biāo)準(zhǔn)，從隨機化開始到評價時間節(jié)點，兩組治療疼痛有效緩解的患者例數(shù)占比。疼痛緩解程度以WHO 分級為準(zhǔn)：完全緩解(complete response，CR），部分緩解(partial response，PR），輕度緩解(mild remission，MR），無效(no remission，NR）；次要結(jié)局指標(biāo)為Karnofsky(KPS）評分、生活質(zhì)量評分改善情況及不良反應(yīng)的發(fā)生率，其中不良反應(yīng)包括頭暈、惡心嘔吐、排尿困難、便秘等。

1.2.2 排除文獻標(biāo)準(zhǔn)

①研究類型非隨機對照試驗：綜述、個案、動物實驗等；②非癌性疼痛；③干預(yù)措施不相符：治療措施中聯(lián)合放療、化療、熱療或針刺治療、其他中藥注射液治療等；④文獻研究設(shè)計存在缺陷，質(zhì)量差；⑤結(jié)局指標(biāo)的數(shù)據(jù)不完整，重要的結(jié)局指標(biāo)測量不準(zhǔn)確等。

1.3 文獻篩選與質(zhì)量評價

1.3.1 文獻篩選

2 名研究員按照設(shè)立的檢索策略獨立進行文獻檢索，通過題目、摘要的閱讀剔除明顯不相符的文獻，對可能符合要求的文獻進行全文閱讀以明確能否納入本研究范圍，2 人進行交叉核對，對存在爭議的文獻由第3名研究員進行獨立判斷后進行討論解決。

1.3.2 數(shù)據(jù)提取

2 名研究員按照預(yù)先設(shè)計的Excel 數(shù)據(jù)表格對文獻題目、作者姓名、發(fā)表年份、隨機分配方法、基線信息(年齡、性別、癌種等）、試驗組和對照組的樣本量、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等資料進行提取。

1.3.3 文獻質(zhì)量評價

2 名研究員根據(jù)Cochrane 系統(tǒng)評價手冊偏倚風(fēng)險工具對最終納入的文獻進行評估，其中包括6項內(nèi)容：隨機分組方法、分配方案隱藏情況、有無實施盲法、數(shù)據(jù)是否完整、有無選擇性報道和其他偏倚等。均通過“低風(fēng)險”“高風(fēng)險”“未知”來表示。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用RevMan 5.4.0 軟件進行Meta 分析。對二分類變量資料的合并效應(yīng)量分析用相對危險度(risk ratio，RR）與95%置信區(qū)間(confidence interval，CI）。對計量資料的合并效應(yīng)量分析用均數(shù)差(mean difference，MD）與95%CI。若P≥0.1 或I2≤50%，表示各研究之間異質(zhì)性水平較低，選擇固定效應(yīng)模型；反之，異質(zhì)性水平較高時(P＜0.1 或I2＞50%），選擇隨機效應(yīng)模型，當(dāng)出現(xiàn)異質(zhì)性較大的情況時，進行亞組分析或敏感性分析尋找異質(zhì)性的來源。用倒漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚的潛在情況。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

初步檢索獲得465 篇CKI 聯(lián)合治療癌性疼痛的隨機對照研究文獻，其中中國知網(wǎng)106 篇，萬方264 篇，維 普88 篇，PubMed 0 篇，Web of Science 3 篇，Cochrane 4 篇，ClinicalTrials 0 篇，根 據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)及復(fù)篩后最終納入本次研究的文獻有21篇[12-32]，具體文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening

2.2 各納入文獻的基本特征、方法學(xué)質(zhì)量評估

納入的21篇文獻中共有2 106例患者，其中試驗組1 054 例，對照組1 052 例，各文獻基本特征見表1。所有研究均提及隨機，其中6 篇文獻[16，20，22，27，28，32]描 述 了采 用 隨機 數(shù) 字表 法，1 篇文獻[13]采用了按入院順序的隨機分組方法，其余研究的隨機分組方法均未知；所有文獻均未描述是否進行分配隱藏；盲法是保證臨床試驗結(jié)果客觀準(zhǔn)確的一項重要方法，其中9篇文獻[14，25-30，32]明確指出未實施盲法，其余文獻均未報告是否實施盲法，見圖2。

圖2 納入文獻偏倚風(fēng)險評估圖Figure 2 Risk of bias assessment chart for the included literatures

表1 納入文獻的基本特征Table1 Basic characteristics of the included literatures

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 疼痛緩解情況

21 項研究均對各組的疼痛緩解情況進行了報告。各文獻針對疼痛緩解療效采用的評定方法有所差異，故將輕度緩解、未緩解之外的評定合并為有效。在異質(zhì)性檢驗方面，各研究間異質(zhì)性較低(P=0.17，I2=23%），故用固定效應(yīng)模型分析。Meta結(jié)果分析顯示，CKI聯(lián)合阿片類鎮(zhèn)痛藥相較于單純使用阿片類鎮(zhèn)痛藥能夠提高疼痛緩解率，且兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.25，95%CI(1.19，1.31），P＜0.001]，見圖3。通過逐一剔除每一篇文獻對其進行敏感性分析，各項結(jié)果沒有較大差異，表明研究結(jié)果可信。繪制疼痛緩解率的倒漏斗圖結(jié)果顯示左右不完全對稱，表明可能存在潛在的發(fā)表偏倚，這可能與文獻質(zhì)量偏低，陰性結(jié)果未發(fā)表或樣本量小等有關(guān)，見圖4。

圖3 疼痛緩解率森林圖Figure 3 Forest plot of pain effective rate

圖4 疼痛緩解率漏斗圖Figure 4 Funnel plot of pain relief rate

2.3.2 KPS評分改善情況

9 項研究[12，14，17，20，23，25，29，30，32]報道了試驗組和對照組治療前后KPS 評分改善情況，共納入774 例患者。在異質(zhì)性檢驗方面，各研究間異質(zhì)性較低(P=0.49，I2=0%），故用固定效應(yīng)模型分析，Meta結(jié)果分析顯示，CKI聯(lián)合阿片類鎮(zhèn)痛藥相較于單純使用阿片類鎮(zhèn)痛藥能夠提高KPS 評分改善率，且兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.50，95%CI(1.28，1.75），P＜0.001]，見圖5。

圖5 KPS評分改善情況森林圖Figure 5 Forest plot of improvement in KPS scores

2.3.3 生活質(zhì)量評分

2 項研究[16，19]報告了生活質(zhì)量評分，共納入122 例患者。在異質(zhì)性檢驗方面，各研究間異質(zhì)性較低(P=0.79，I2=0%），故用固定效應(yīng)模型分析，Meta結(jié)果分析顯示，CKI聯(lián)合阿片類鎮(zhèn)痛藥相較于單純使用阿片類鎮(zhèn)痛藥能夠提高患者生活質(zhì)量，且兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=5.86，95%CI(1.15，10.57），P=0.01]，見圖6。

圖6 生活質(zhì)量評分森林圖Figure 6 Forest plot of quality of life score

2.3.4 惡心嘔吐

17項研究[12-16，18-21，23-25，27，28，30-32]報道了惡心嘔吐發(fā)生率，共納入1 656 例患者。在異質(zhì)性檢驗方面，各研究間異質(zhì)性較低(P=0.93，I2=0%），故用固定效應(yīng)模型分析，Meta結(jié)果分析顯示，CKI聯(lián)合阿片類鎮(zhèn)痛藥相較于單純使用阿片類鎮(zhèn)痛藥能夠降低患者惡心嘔吐的發(fā)生率，且兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.67，95%CI(0.55，0.82），P＜0.001]，見圖7。

圖7 惡心嘔吐發(fā)生情況森林圖Figure 7 Forest plot of the occurrence of nausea and vomiting

2.3.5 便秘

15 項研究[12-14，16，18-21，23-25，28-31]報道了便秘發(fā)生情況，共納入1 438 例患者。在異質(zhì)性檢驗方面，各研究間異質(zhì)性較低(P=0.83，I2=0%），故用固定效應(yīng)模型分析，Meta結(jié)果分析顯示，CKI聯(lián)合阿片類鎮(zhèn)痛藥相較于單純使用阿片類鎮(zhèn)痛藥能夠降低患者便秘的發(fā)生率，且兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.71，95%CI(0.59，0.84），P＜0.001]，見圖8。

圖8 便秘發(fā)生情況森林圖Figure 8 Forest plot of the occurrence of constipation

2.3.6 排尿困難

7 項研究[12，16，21，23，25，27，29]報道了排尿困難發(fā)生情況，共納入613例患者。在異質(zhì)性檢驗方面，各研究間異質(zhì)性較低(P=0.80，I2=0%），故用固定效應(yīng)模型分析，Meta結(jié)果分析顯示，CKI聯(lián)合阿片類鎮(zhèn)痛藥相較于單純使用阿片類鎮(zhèn)痛藥能夠降低排尿困難的發(fā)生率，且兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR = 0.49，95%CI(0.32，0.75），P= 0.001]，見圖9。

圖9 排尿困難發(fā)生情況森林圖Figure 9 Forest plot of the occurrence of urinary difficulties

2.3.7 頭暈

7項研究[20，21，23，25，27，30，32]報道了兩組患者頭暈的發(fā)生情況，共納入588 例患者。在異質(zhì)性檢驗方面，各研究間異質(zhì)性較低(P=0.77，I2=0%），故用固定效應(yīng)模型分析，Meta結(jié)果分析顯示，CKI聯(lián)合阿片類鎮(zhèn)痛藥相較于單純使用阿片類鎮(zhèn)痛藥能夠降低頭暈的發(fā)生率，且兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.66，95%CI(0.48，0.92），P=0.01]，見圖10。

圖10 頭暈發(fā)生情況森林圖Figure 10 Forest plot of the occurrence of dizziness

3 討論

本研究通過檢索數(shù)據(jù)庫，最終得到符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻21 篇，共納入2 106 例患者，以CKI 聯(lián)合阿片類鎮(zhèn)痛藥與單純使用阿片類鎮(zhèn)痛藥治療中重度癌痛的疼痛緩解率、KPS評分改善率、生活質(zhì)量評分改善情況及多項不良反應(yīng)的發(fā)生率作為結(jié)局指標(biāo)進行了對比分析，研究結(jié)果顯示：CKI聯(lián)合阿片類鎮(zhèn)痛藥較單獨使用阿片類鎮(zhèn)痛藥可以更為有效地緩解中重度癌痛，改善患者生活質(zhì)量，在減輕頭暈、排尿困難及胃腸道不良反應(yīng)方面均顯示出了一定的優(yōu)勢，表明了該聯(lián)合療法治療中重度癌痛的有效性和安全性。Guo 等[10]進行的關(guān)于CKI 聯(lián)合化療治療癌痛的Meta 分析，結(jié)果顯示CKI聯(lián)合化療對比單純化療能夠提高總體癌痛有效緩解率及患者生活質(zhì)量，對于白細胞減少、胃腸功能及肝腎功能損害等不良反應(yīng)有減輕的效果。本研究與以往類似研究結(jié)果一致，均證實了CKI在聯(lián)合治療癌痛中有協(xié)同增效的作用。CKI可以介導(dǎo)細胞凋亡，抑制血管生成，顯著地抑制腫瘤生長，具有外周鎮(zhèn)痛和中樞鎮(zhèn)痛作用[33]。其中，苦參堿類生物堿的鎮(zhèn)痛特征是以中樞性為主，無成癮性及耐藥性[34]，有基礎(chǔ)研究表明，此類生物堿能夠提高骨癌痛大鼠的機械痛閾[35]。針對復(fù)方苦參注射液減輕阿片類鎮(zhèn)痛藥不良反應(yīng)的機制尚未有相關(guān)的實驗進行探討，目前只是臨床研究得出的結(jié)果。

本研究納入的文獻存在樣本量較小，隨機分組方法、分配隱藏及盲法等未報告的問題，總體文獻質(zhì)量偏低，可能存在未發(fā)表的陰性結(jié)果，影響了本研究的可靠性；各研究中阿片類鎮(zhèn)痛藥的種類、用法、用量不一致，這可能會影響結(jié)果的真實性，導(dǎo)致出現(xiàn)偏差；各研究的納入人群所患癌種不同，也可能導(dǎo)致異質(zhì)性；各研究未對癌痛中醫(yī)證型進行分層分析，可能存在不同的辨證分型，但均采用了復(fù)方苦參注射液進行干預(yù)治療。

綜上所述，CKI聯(lián)合阿片類止痛藥治療中重度癌痛療效確切，在有效性、安全性等方面較單純使用阿片類鎮(zhèn)痛藥有顯著的優(yōu)勢，但未來仍需要更多高質(zhì)量大樣本的臨床研究來提高該研究結(jié)論的可靠性，可通過辨析癌痛證型從而篩選出CKI聯(lián)合阿片類鎮(zhèn)痛藥治療中重度癌痛的優(yōu)勢人群。