蔣 曉，張 龍，陳 涵，尤玉成，王振乾 (中國(guó)人民解放軍海軍第905醫(yī)院普外科，上海 200052)

甲狀腺癌是起源于甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞或?yàn)V泡旁C細(xì)胞的常見內(nèi)分泌系統(tǒng)惡性腫瘤，2018年全球甲狀腺癌的發(fā)病率居惡性腫瘤的第9位，且近年來(lái)呈逐年上升趨勢(shì)[1]。甲狀腺癌的病理類型包括分化癌(濾泡狀癌、乳頭狀癌)、髓樣癌和未分化癌，其中甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)的發(fā)病率最高[2]。橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto’s thyroiditis，HT)是一種慢性特異性自身免疫性疾病，是以自身甲狀腺組織為抗原引起的疾病[3]。有研究報(bào)道顯示，HT人群中PTC的發(fā)病率明顯升高，二者存在明顯的相關(guān)性，因此，PTC患者常合并HT，且合并HT增加了PTC患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)[4]。目前，手術(shù)是治療PTC的首選方案，但由于甲狀旁腺位于甲狀腺背側(cè)，緊貼于甲狀腺，術(shù)中容易導(dǎo)致甲狀旁腺誤切，出現(xiàn)術(shù)后甲狀旁腺功能減退、低鈣血癥等并發(fā)癥，嚴(yán)重者還會(huì)導(dǎo)致膈肌痙攣，造成窒息性呼吸困難，影響患者的工作和生活質(zhì)量，甚至威脅患者生命[5-6]。因此，減少患者術(shù)中甲狀旁腺誤切是減少患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的關(guān)鍵。目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于影響PTC患者術(shù)中甲狀旁腺誤切的因素研究較多，但鮮見關(guān)于合并HT的PTC患者術(shù)中甲狀旁腺誤切原因的研究。合并與未合并HT的PTC患者臨床病理特征存在差異，二者術(shù)中甲狀旁腺誤切的影響因素也可能存在差異[7]。本研究探討影響合并HT的PTC患者術(shù)中甲狀旁腺誤切的因素，并與既往影響單純PTC患者術(shù)中甲狀旁腺誤切的因素進(jìn)行比較，旨在為臨床上預(yù)防策略的制定提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2019年1月至2021年6月于我院行甲狀腺癌根治術(shù)的924例合并HT的PTC患者作為研究對(duì)象，設(shè)為PTC合并HT組，根據(jù)術(shù)后病理學(xué)檢查結(jié)果顯示是否出現(xiàn)大部分或整枚甲狀旁腺組織[8]，將患者分為誤切組(43例)和非誤切組(881例)。誤切組男17例，女26例，年齡31～75歲，平均(57.28±6.45)歲；非誤切組男226例，女655例，年齡30～73歲，平均(52.31±6.24)歲。另選擇同期于我院行甲狀腺癌根治術(shù)的173例單純PTC患者作為單純PTC組，其中男59例，女114例，年齡30～75歲，平均(52.26±6.18)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：首診入院；術(shù)后病理診斷為PTC，合并HT的患者還需符合HT的診斷標(biāo)準(zhǔn)；美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(American Joint Committee on Cancer，AJCC)分期為Ⅰ～Ⅳa期；未合并其他類型的甲狀腺炎；甲狀腺及甲狀旁腺功能正常；臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：未分化癌、髓樣癌等其他病理類型的甲狀腺癌；甲狀腺手術(shù)史；甲狀腺功能亢進(jìn)史；合并其他部位良惡性腫瘤。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批(PY-20190012)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 手術(shù)方法

所有患者均行甲狀腺切除術(shù)+中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)，若術(shù)前經(jīng)淋巴結(jié)穿刺或術(shù)中冰凍證實(shí)有側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，則需同期行治療性清掃。

1.3 觀察指標(biāo)

通過(guò)電子病歷收集入選患者的一般資料，包括年齡、性別、BMI、是否合并高血壓、是否合并糖尿病、AJCC分期(Ⅰ～Ⅳa期)、病灶直徑、病灶數(shù)(單灶、單側(cè)多灶或雙側(cè)多灶)、被膜受侵犯情況、中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、患側(cè)甲狀腺厚度、甲狀腺切除范圍(甲狀腺次全切除或全甲狀腺切除)、中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃方式(單側(cè)淋巴結(jié)清掃或雙側(cè)淋巴結(jié)清掃)、切除淋巴結(jié)數(shù)目、手術(shù)時(shí)間。采集患者術(shù)前靜脈血5 mL，以3 000 r/min離心5 min獲得血清，采用全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀測(cè)定患者血清甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody，TgAb)、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody，TPOAb)、促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)、游離三碘甲腺原氨酸(free triiodothyronine，F(xiàn)T3)、游離甲狀腺素(free thyroxine，F(xiàn)T4)、總?cè)饧谞钕僭彼?total triiodothyronine，TT3)、總甲狀腺素(total thyroxine，TT4)水平，其中TgAb>115 IU/L為陽(yáng)性，TPOAb>34 IU/L為陽(yáng)性；采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血鈣、血鎂、血磷水平。檢測(cè)患者術(shù)后1 d的血清甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)和血鈣水平，計(jì)算患者術(shù)后甲狀旁腺功能減退(血清PTH<15 pg/mL)及低鈣血癥(血鈣濃度<1.1 mmol/L)發(fā)生率，術(shù)后6個(gè)月再次測(cè)定患者血清PTH水平，若恢復(fù)至正常范圍，則為暫時(shí)性甲狀旁腺功能減退，否則為永久性甲狀旁腺功能減退。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 合并HT的PTC患者與單純PTC患者臨床特征比較

PTC合并HT組女性、被膜受侵犯、側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、甲狀旁腺誤切患者比例明顯高于單純PTC組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 合并HT的PTC患者與單純PTC患者臨床特征比較

2.2 誤切組與非誤切組一般資料及血液生化指標(biāo)比較

誤切組和非誤切組患者的年齡、性別、AJCC分期、被膜受侵犯、中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃方式、切除淋巴結(jié)數(shù)目、手術(shù)時(shí)間比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，2組患者其他一般資料及血液生化指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2、3。

表2 誤切組與非誤切組一般資料比較

表3 誤切組與非誤切組血液生化指標(biāo)比較

2.3 多因素Logistic回歸分析影響患者術(shù)中甲狀旁腺誤切的因素

將誤切組和非誤切組組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量，將患者術(shù)中甲狀旁腺誤切情況(非誤切=0，誤切=1)作為因變量，采用多因素Logistic回歸分析影響患者術(shù)中甲狀旁腺誤切的因素，結(jié)果顯示，年齡≥45歲、男性、AJCC分期Ⅳa期、被膜受侵犯、雙側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃、切除淋巴結(jié)數(shù)目≥3枚、手術(shù)時(shí)間2.5～3 h均是導(dǎo)致合并HT的PTC患者術(shù)中甲狀旁腺誤切的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見圖1。

圖1 多因素Logistic回歸分析影響患者術(shù)中甲狀旁腺誤切因素的森林圖

2.4 BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型的構(gòu)建

將上述影響合并HT的PTC患者術(shù)中甲狀旁腺誤切的7個(gè)因素作為輸入層納入BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，采用反復(fù)交叉驗(yàn)證確定隱含層節(jié)點(diǎn)數(shù)，當(dāng)隱含層節(jié)點(diǎn)數(shù)為5時(shí)，反復(fù)交叉驗(yàn)證的均方根誤差最小，并以患者術(shù)后甲狀旁腺誤切情況作為輸出層，構(gòu)建BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，見圖2。

a：反復(fù)交叉驗(yàn)證確定隱含層節(jié)點(diǎn)數(shù)；b：BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型圖2 BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型的構(gòu)建及隱含節(jié)點(diǎn)的確定

2.5 BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型的評(píng)價(jià)

分別采用校準(zhǔn)曲線和臨床決策曲線評(píng)價(jià)BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型預(yù)測(cè)合并HT的PTC患者術(shù)中甲狀旁腺誤切的準(zhǔn)確性和有效性。校準(zhǔn)曲線結(jié)果顯示，模型的預(yù)測(cè)概率與實(shí)際概率的擬合度良好，Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)顯示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.846，P=0.114)，準(zhǔn)確性較高；臨床決策曲線結(jié)果顯示，當(dāng)BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型的閾值概率為0.01～0.84時(shí)，凈獲益率>0，提示模型預(yù)測(cè)的有效性較好，見圖3。

a：校準(zhǔn)曲線評(píng)價(jià)模型的準(zhǔn)確性；b：臨床決策曲線評(píng)價(jià)模型的有效性圖3 BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型的準(zhǔn)確性和有效性評(píng)價(jià)

2.6 誤切組和非誤切組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況比較

924例患者隨訪6個(gè)月發(fā)現(xiàn)，誤切組患者低鈣血癥發(fā)生率為25.58%(11/43)，暫時(shí)性甲狀旁腺功能減退的發(fā)生率為34.88%(15/43)，其中3例患者同時(shí)并發(fā)低鈣血癥和暫時(shí)性甲狀旁腺功能減退，術(shù)后并發(fā)癥總發(fā)生率為53.49%(23/43)，均明顯高于非誤切組患者[低鈣血癥發(fā)生率、暫時(shí)性甲狀旁腺功能減退發(fā)生率及術(shù)后并發(fā)癥總發(fā)生率分別為3.29%(29/881)、6.58%(58/881)、8.85%(78/881)]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=49.183、45.128、83.896,P<0.001)。2組患者術(shù)后6個(gè)月甲狀旁腺功能均恢復(fù)，無(wú)永久性甲狀旁腺功能減退發(fā)生。

3 討論

甲狀腺癌是一種惡性實(shí)體腫瘤，發(fā)病率上升較快，其中PTC是較常見的病理類型，是一種分化型甲狀腺癌，占所有甲狀腺癌的90%以上[9]。HT是一種常見的慢性特異性自身免疫性疾病，大多數(shù)患者可通過(guò)激素治療緩解甚至治愈，但少數(shù)病情嚴(yán)重的患者可能出現(xiàn)可疑癌變，需要進(jìn)行手術(shù)治療[10]。研究表明，HT與PTC的關(guān)系密切，且有著相似的生物學(xué)基礎(chǔ)和發(fā)病機(jī)制，HT人群中PTC的發(fā)病率較健康人群明顯升高[11]。有研究顯示，HT是PTC的癌前病變，HT的慢性炎癥使甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞中多種活性氧物質(zhì)增加，出現(xiàn)DNA氧化損傷，此外，大量炎癥因子的持續(xù)釋放促進(jìn)腫瘤微環(huán)境的形成，引起腫瘤細(xì)胞的增殖，從而導(dǎo)致PTC的發(fā)生[12]。目前臨床上治療PTC的方式以手術(shù)為主，由于PTC不易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)，患者總體預(yù)后較好。但由于甲狀旁腺與其周圍組織相似，解剖位置緊貼甲狀腺，且其主要供應(yīng)血管是甲狀腺的下動(dòng)脈，在行甲狀腺癌根治術(shù)時(shí)容易造成甲狀旁腺血供障礙、挫傷或誤切等。有文獻(xiàn)報(bào)道顯示，甲狀旁腺誤切是導(dǎo)致患者甲狀腺癌根治術(shù)后甲狀旁腺功能減退、低鈣血癥等并發(fā)癥發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[13]。因此，本研究探討影響合并HT的PTC患者術(shù)中甲狀旁腺誤切的危險(xiǎn)因素，以期制定合理有效的預(yù)防措施，提高PTC手術(shù)的安全性和有效性，降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率。

目前已有學(xué)者報(bào)道了影響PTC患者術(shù)中甲狀旁腺誤切的危險(xiǎn)因素，但鮮見關(guān)于影響合并HT的PTC患者術(shù)中甲狀旁腺誤切的危險(xiǎn)因素的研究?？娪⒔艿萚14]的研究結(jié)果顯示，年齡≥45歲、男性、AJCC分期增高、雙側(cè)腫瘤與PTC患者術(shù)中發(fā)生甲狀旁腺損傷相關(guān)。在本研究中，年齡≥45歲、男性、AJCC分期Ⅳa期是導(dǎo)致合并HT的PTC患者術(shù)中甲狀旁腺誤切的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。年齡較大，特別是合并HT的患者，甲狀腺組織的炎癥水腫程度及其與周圍組織的粘連程度增加，手術(shù)難度增加，容易導(dǎo)致甲狀旁腺誤切。男性患者的體型普遍較大，術(shù)區(qū)較深，術(shù)中對(duì)甲狀旁腺的辨別較為困難，這可能是導(dǎo)致男性患者術(shù)中甲狀旁腺誤切率高于女性患者的原因，但具體原因還需進(jìn)一步研究。AJCC分期分期越高，提示腫瘤侵襲性越強(qiáng)，侵犯周圍組織的可能性越大，進(jìn)而導(dǎo)致病變組織與周圍組織融合，給手術(shù)分離、層面的解剖帶來(lái)一定難度。本研究未發(fā)現(xiàn)雙側(cè)腫瘤與患者術(shù)中甲狀旁腺誤切相關(guān)，與繆英杰等[14]的研究結(jié)果存在差異，可能與本研究納入的PTC患者合并HT有關(guān)，具體機(jī)制還需進(jìn)一步探討。王興等[15]研究表明，被膜受侵犯是導(dǎo)致術(shù)中甲狀旁腺誤切的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，本研究也得出相似的結(jié)論，被膜受侵犯與合并HT的PTC患者術(shù)中甲狀旁腺誤切密切相關(guān)。分析其原因可能是腫瘤的被膜受侵犯，增加了手術(shù)范圍和手術(shù)精細(xì)解剖的難度，不利于術(shù)中對(duì)患者甲狀旁腺的保護(hù)。本研究中，雙側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃是導(dǎo)致合并HT的PTC患者術(shù)中甲狀旁腺誤切的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與倪幫高等[16]的研究結(jié)果一致。根據(jù)甲狀旁腺的朱氏分型[17]，容易誤切的甲狀旁腺分型包括A1、A2、A3、B1、B2和B3型，其中B1型和B3型甲狀旁腺位于中央?yún)^(qū)淋巴組織，與腫大淋巴結(jié)粘連不易識(shí)別，特別是PTC合并HT時(shí)，粘連情況更明顯，同時(shí)，術(shù)中為了追求中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃的徹底性，甲狀旁腺及其血供的原位保留難度增加，從而導(dǎo)致甲狀旁腺誤切的風(fēng)險(xiǎn)增加。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，切除淋巴結(jié)數(shù)目≥3枚是導(dǎo)致患者術(shù)中甲狀旁腺誤切的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與Zhang等[18]的研究結(jié)果類似。其原因可能是HT的慢性炎癥導(dǎo)致頸淋巴結(jié)腫大，使臨床假陽(yáng)性淋巴結(jié)數(shù)量增加，與癌細(xì)胞混雜難辨，術(shù)中擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃范圍，增加陰性淋巴結(jié)的切除數(shù)目，從而增加了術(shù)中甲狀旁腺誤切的風(fēng)險(xiǎn)。潘洪[19]的研究表明，手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)是導(dǎo)致合并HT的PTC患者術(shù)中甲狀旁腺損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，本研究也證實(shí)了這一結(jié)論。手術(shù)時(shí)間延長(zhǎng)表明手術(shù)難度較大，可能是由于HT的長(zhǎng)期慢性炎癥導(dǎo)致甲狀腺組織充血水腫，體積增加，從而增加了其與周圍組織的粘連程度和解剖結(jié)構(gòu)的復(fù)雜程度，術(shù)中操作更容易誤切甲狀旁腺。本研究還發(fā)現(xiàn)，PTC合并HT組中的女性比例明顯高于單純PTC組，這可能是由于女性患者體內(nèi)雌激素水平較高，可通過(guò)激活相關(guān)信號(hào)通路調(diào)控甲狀腺癌細(xì)胞的增殖、凋亡和細(xì)胞周期，還可引起T細(xì)胞、B細(xì)胞等免疫細(xì)胞的功能異常，促進(jìn)抗體分泌，參與女性HT和PTC的發(fā)生發(fā)展。本研究顯示，PTC合并HT組被膜受侵犯、側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者比例也明顯增加，與Konturek等[20]的研究結(jié)果一致，這可能與HT促進(jìn)PTC的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，但該結(jié)果與Zhu等[21]報(bào)道的結(jié)果相反，HT在PTC被膜受侵犯、側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的作用如何及具體作用機(jī)制還需進(jìn)一步探討。合并HT是導(dǎo)致PTC患者發(fā)生側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素[20]，但合并與未合并HT的PTC患者術(shù)中甲狀旁腺誤切的影響因素是否有差異，HT是否增加了PTC患者術(shù)中甲狀旁腺誤切的風(fēng)險(xiǎn)還需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步探究。

PTC患者術(shù)中甲狀旁腺誤切是導(dǎo)致術(shù)后并發(fā)癥的重要原因[13]。在本研究中誤切組患者術(shù)后暫時(shí)性甲狀旁腺功能減退及低鈣血癥的發(fā)生率明顯高于非誤切組。PTH能夠維持鈣和磷在血液中的動(dòng)態(tài)平衡，其水平變化能夠直接反映甲狀旁腺功能的改變。當(dāng)PTH水平大幅下降時(shí)，提示患者出現(xiàn)甲狀旁腺功能減退，同時(shí)對(duì)破骨細(xì)胞和骨細(xì)胞的刺激作用減輕，骨鈣釋放入血、腸道和腎小管對(duì)鈣離子的重吸收減少，遠(yuǎn)端腎小管對(duì)磷離子的重吸收增加，導(dǎo)致血鈣水平下降，血鈣和血磷平衡失調(diào)，從而出現(xiàn)低鈣血癥。

根據(jù)上述影響合并HT的PTC患者術(shù)中甲狀旁腺誤切的危險(xiǎn)因素和保護(hù)因素，制定如下預(yù)防策略：①提高醫(yī)生對(duì)甲狀旁腺的辨別能力，可從顏色上區(qū)分，甲狀旁腺為橙黃色，與甲狀腺分離后由于供血受損會(huì)變成棕黃色或棕黑色；②提高醫(yī)生的操作技術(shù)水平，熟悉甲狀旁腺的解剖位置，對(duì)于上位甲狀旁腺應(yīng)重點(diǎn)保護(hù)其血供，對(duì)于下位甲狀旁腺則以原位保護(hù)為主；③應(yīng)合理實(shí)施雙側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃；④對(duì)年齡≥45歲、男性及AJCC分期Ⅳa期的患者，術(shù)中更應(yīng)引起注意，制定合理的手術(shù)方案。

綜上所述，年齡≥45歲、男性、AJCC分期Ⅳa期、被膜受侵犯、雙側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃、切除淋巴結(jié)數(shù)目≥3枚、手術(shù)時(shí)間2.5～3 h均是導(dǎo)致合并HT的PTC患者術(shù)中甲狀旁腺誤切的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，制定合理的預(yù)防策略有利于降低患者術(shù)中甲狀旁腺的誤切率和并發(fā)癥發(fā)生率。在今后的臨床治療和研究中，還需繼續(xù)累積并總結(jié)術(shù)中保護(hù)甲狀旁腺的經(jīng)驗(yàn)，提高對(duì)甲狀旁腺的辨別和保護(hù)能力。