于 龍，張立偉，夏 茜，姜 宏 (北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院介入血管外科，遼寧 沈陽 110000)

原發(fā)性肝癌是消化道最常見的惡性腫瘤之一，由于早期肝癌缺乏典型癥狀，且肝癌本身具有惡性程度高、侵襲轉(zhuǎn)移能力強(qiáng)的惡性生物學(xué)特性，大多數(shù)患者入院診治時(shí)病情已進(jìn)展至中晚期，失去了手術(shù)治療的機(jī)會(huì)。隨著介入技術(shù)的不斷發(fā)展，目前經(jīng)肝動(dòng)脈灌注化療栓塞術(shù)(transcatheter hepatic arterial infusion chemoembolization,TACE)已成為中晚期不可切除肝癌患者的首選治療方法[1-3]。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，對于中晚期肝癌，TACE雖可阻斷腫瘤血供，殺滅或抑制肝癌細(xì)胞，有效控制肝癌病灶進(jìn)展，延長患者生存期，但TACE術(shù)后患者生存情況仍然不理想[4-6],因此，尋找準(zhǔn)確有效的指標(biāo)對中晚期肝癌患者TACE術(shù)后生存情況進(jìn)行評估具有非常重要的臨床意義。

體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)是通過計(jì)算人體體質(zhì)量與身高的比值來判斷個(gè)體是否發(fā)生體質(zhì)異常和衡量個(gè)體肥胖程度的一個(gè)簡單直觀的指標(biāo)。BMI過大與機(jī)體糖脂代謝紊亂、胰島素抵抗等密切相關(guān)，并且可能會(huì)導(dǎo)致多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展。已有文獻(xiàn)報(bào)道，BMI過大是導(dǎo)致肝癌發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且其對于肝癌患者的手術(shù)預(yù)后具有一定的評估價(jià)值[7]。Ling等[8]的研究顯示,BMI越高，肝癌患者術(shù)后的無瘤生存期和總生存期越短，預(yù)后越差。但也有報(bào)道顯示，BMI與肝癌患者術(shù)后的生存情況無明顯相關(guān)性[9]。因此，本研究通過探討B(tài)MI對中晚期肝癌患者TACE治療后短期效果以及遠(yuǎn)期預(yù)后的評估價(jià)值，旨在為臨床該病的治療提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2016年1月至2018年12月在我院行TACE的中晚期肝癌患者162例，其中男120例,女42例，平均年齡(55.7±12.8)歲。根據(jù)BMI將患者進(jìn)行分組，其中95例患者BMI<24 kg/m2納入正常組，67例BMI≥24 kg/m2納入超重組。肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)符合衛(wèi)生部制定的原發(fā)性肝癌診療規(guī)范中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，納入標(biāo)準(zhǔn)：在我院首次經(jīng)病理或臨床確診為肝癌；經(jīng)評估無手術(shù)切除治療指征；精神狀態(tài)正常，無認(rèn)知障礙；Child-Pugh分級為A級或B級；預(yù)計(jì)生存期超過6個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：確診時(shí)存在遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移；合并其他部位惡性腫瘤；處于急性感染期；近3個(gè)月使用過化學(xué)藥物治療；嚴(yán)重心、肺、肝、腎等器管功能障礙；嚴(yán)重凝血功能障礙。

1.2 方法

根據(jù)原發(fā)性肝癌診療規(guī)范，患者均行TACE治療。所有入組患者術(shù)前進(jìn)行血常規(guī)、生化、免疫、凝血功能、甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)等檢查，并完成腹部CTA、肝增強(qiáng)MRI、肺部CT等影像學(xué)檢查。比較2組患者年齡、性別、病因、肝硬化、Child-Pugh分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、門靜脈或腔靜脈癌栓、AFP水平、微血管侵犯等臨床病理特征。

短期治療效果評估：在治療后6～8周評估患者治療效果。采用美國肝病研究學(xué)會(huì)(American Association for the study of liver disease,AASLD)提出的改良實(shí)體腫瘤的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumours,RECIST)評估腫塊影像學(xué)，TACE治療效果：完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial response,PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)和疾病進(jìn)展(progressive disease,PD)。CR：病灶完全消失，無存活組織，未出現(xiàn)新發(fā)病灶；PR：與治療前相比，病灶直徑減少50%及以上，無新發(fā)病灶出現(xiàn)；SD：與治療前比較，病灶直徑增加<25%；PD：與治療前相比，病灶直徑增加>25%或出現(xiàn)新發(fā)病灶。

隨訪及遠(yuǎn)期預(yù)后評估：所有患者治療后每個(gè)月復(fù)查血常規(guī)、生化、AFP以及腹部CTA，以評估腫瘤控制情況。統(tǒng)計(jì)所有患者治療后6、12、24個(gè)月無進(jìn)展生存率(progression free survival rate,PFS)和總生存率(overall survival rate,OS)，隨訪截至2020年12月，或患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展(原發(fā)病灶增大、出現(xiàn)新的病灶或轉(zhuǎn)移病灶)、死亡。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 患者臨床病理特征

正常組患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、門靜脈或腔靜脈癌栓、微血管侵犯所占的比例、AFP水平與超重組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示患者BMI可能與以上因素相關(guān)。2組患者的年齡、性別、病因、肝硬化以及Child-Pugh分級比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1 患者臨床病理特征比較

2.2 患者治療后短期效果

2組患者CR、PR、SD、PD及CR+PR比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 患者短期治療效果比較[例(%)]

2.3 患者治療后生存情況

Kaplan-Meier生存分析顯示,超重組患者治療后6、12、24個(gè)月疾病PFS分別為86.2%、78.5%、52.8%，明顯高于正常組患者的75.3%、57.5%、33.7%(P<0.05)；超重組患者治療后6、12、24個(gè)月OS分別為100%、91.4%、63.6%，明顯高于正常組患者的96.7%、78.5%、41.2%(P<0.05)，見圖1、2。

圖1 患者治療后PFS

圖2 患者治療后OS

2.4 影響中晚期肝癌患者TACE治療后生存情況的Cox多因素分析

以中晚期肝癌患者治療后24個(gè)月出現(xiàn)疾病進(jìn)展或全因死亡(是=1，否=0)為因變量,以BMI(<24 kg/m2=1,≥24 kg/m2=0)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(是=1,否=0)、門靜脈或腔靜脈癌栓(是=1,否=0)、AFP≥300 ng/mL(是=1,否=0)及微血管侵犯(是=1,否=0)為自變量，采用最大似然比前進(jìn)法校正和控制混雜變量后得出，BMI<24 kg/m2、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、門靜脈或腔靜脈癌栓及AFP≥300 ng/mL為影響中晚期肝癌患者治療后24個(gè)月疾病進(jìn)展或全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其中正常組患者治療后24個(gè)月出現(xiàn)疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)是超重組患者的1.623倍(HR:1.623；95%CI:1.412～1.875；P=0.023)，死亡風(fēng)險(xiǎn)是超重組患者的1.583倍(HR：1.583；95%CI:1.214～1.885；P=0.028)，見表3、4。

表3 影響中晚期肝癌患者治療后生存情況的Cox單因素分析

表4 影響中晚期肝癌患者治療后生存情況的Cox多因素分析

3 討論

目前，對于手術(shù)不可切除的中晚期肝癌患者，TACE為首選的治療方式。TACE主要選擇在動(dòng)脈血管實(shí)施穿刺插管，通過局部灌注高濃度的化療藥物和血管栓塞劑，使藥物更快進(jìn)入病灶局部血液循環(huán)，阻斷腫瘤血供，使腫瘤細(xì)胞發(fā)生萎縮，最終壞死，同時(shí)化療藥物直接到達(dá)病灶，將腫瘤細(xì)胞集中殺滅，可最大限度減少腫瘤負(fù)荷，提高總體療效[2-3]。由于TACE為一種微創(chuàng)術(shù)式，相較于傳統(tǒng)手術(shù)，具有創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)，對中晚期肝癌患者預(yù)后及生活質(zhì)量的改善均具有重要意義[4-5]。隨著健康體檢和早癌篩查的普及，肝癌的早期診斷已取得一定的進(jìn)展，但在判斷其預(yù)后方面仍然缺乏靈敏、準(zhǔn)確、經(jīng)濟(jì)、操作簡單的指標(biāo)，特別是準(zhǔn)確評估中晚期肝癌患者TACE治療后短期效果和遠(yuǎn)期生存情況。大多數(shù)肝癌是由各種慢性肝炎、肝硬化發(fā)展而來，因此肝癌的預(yù)后不僅僅取決于腫瘤本身，也可能取決于患者全身營養(yǎng)狀況、腫瘤局部炎癥微環(huán)境以及肝儲(chǔ)備功能等情況，因此，本研究按BMI將所有患者分為正常組和超重組，分析其對患者短期效果和遠(yuǎn)期預(yù)后的評估價(jià)值。

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和大眾生活水平的提高，人們越來越關(guān)注BMI過大給健康帶來的負(fù)擔(dān)。有研究發(fā)現(xiàn)，BMI過大導(dǎo)致的糖脂代謝紊亂和胰島素抵抗與多種惡性腫瘤的發(fā)生和預(yù)后密切相關(guān)[10-11]。BMI是一個(gè)衡量個(gè)體肥胖程度的簡單直觀的指標(biāo)，BMI過大可從側(cè)面反映個(gè)體糖脂代謝紊亂和代謝綜合征。經(jīng)TACE治療后肝癌患者的恢復(fù)需要?dú)埓娓谓M織中肝細(xì)胞的增殖，以促進(jìn)肝組織修復(fù)和功能恢復(fù)， BMI過大導(dǎo)致的糖脂代謝紊亂必然會(huì)影響肝細(xì)胞的增殖，而肝細(xì)胞性質(zhì)會(huì)影響肝組織修復(fù)，進(jìn)而影響患者遠(yuǎn)期生存[12-13]。此外，TACE術(shù)后高復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率是影響中晚期肝癌患者TACE術(shù)后生存的重要因素，而術(shù)后殘存的肝組織實(shí)際上為肝癌的復(fù)發(fā)提供了“微環(huán)境”，糖脂代謝紊亂的肝細(xì)胞不可避免地參與其“微環(huán)境”的構(gòu)建[14]。因此，中晚期肝癌患者TACE治療后殘存肝組織中糖脂代謝的變化可能會(huì)影響患者的預(yù)后。本研究經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)，2組患者TACE治療后的短期效果并無明顯差異，而超重組患者治療后6、12、24個(gè)月疾病PFS和OS明顯高于正常組患者；Cox多因素分析顯示，BMI<24 kg/m2為影響中晚期肝癌患者TACE術(shù)后24個(gè)月疾病進(jìn)展或全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。提示BMI雖然不會(huì)影響中晚期肝癌患者的短期效果，但會(huì)影響其長期生存；BMI過大的肝癌患者TACE術(shù)后具有更長的疾病無進(jìn)展生存期和總生存期，這與以往研究結(jié)論矛盾[10-11]。原因可能是患者肝脂質(zhì)代謝紊亂并不一定意味著BMI過大，在正常BMI的人群中也有不少脂肪肝患者，且肝癌是一種高消耗性的疾病，BMI過大的患者可能擁有更好的營養(yǎng)狀態(tài)及身心狀態(tài)，有較多的能量儲(chǔ)備用于腫瘤的消耗，能提高其對TACE治療的耐受性。因此，以上原因可能導(dǎo)致了這部分肝癌患者具有較長的生存期，但其具體機(jī)制還需要更進(jìn)一步研究和探討。本研究發(fā)現(xiàn)，正常組患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、門靜脈或腔靜脈癌栓、微血管侵犯比例及血清AFP水平明顯高于超重組患者，而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、門靜脈或腔靜脈癌栓、微血管侵犯及血清AFP水平較高通常提示患者臨床分期較晚、腫瘤負(fù)荷較大、侵襲轉(zhuǎn)移能力較強(qiáng),導(dǎo)致患者遠(yuǎn)期生存率降低。因此，具有上述特征的正常BMI肝癌患者TACE治療效果不佳，遠(yuǎn)期預(yù)后也較差[15]。臨床單純使用BMI評估中晚期肝癌患者的預(yù)后不完全可靠，可能需聯(lián)合其他指標(biāo)共同評估。本研究Cox多因素分析顯示，除BMI外，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、門靜脈或腔靜脈癌栓以及AFP≥300 ng/mL也是影響肝癌患者TACE治療后疾病進(jìn)展或全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。原因可能為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及門靜脈或腔靜脈癌栓提示肝癌患者臨床分期較晚，而臨床分期較晚是公認(rèn)的影響肝癌患者生存期和預(yù)后的危險(xiǎn)因素，本研究結(jié)果再次證實(shí)了以往結(jié)論[12]。還有研究發(fā)現(xiàn)，AFP水平較高的肝癌患者TACE治療后疾病PFS和OS明顯低于AFP水平較低患者，原因可能是AFP可反映肝癌的惡性生物學(xué)特性，AFP水平較高提示肝癌患者腫瘤負(fù)荷較大、侵襲轉(zhuǎn)移能力較強(qiáng)，從而導(dǎo)致TACE治療效果不佳，患者預(yù)后較差[13]。

綜上所述， BMI不影響中晚期肝癌患者TACE術(shù)后短期效果，但可用于評估中晚期肝癌患者TACE術(shù)后遠(yuǎn)期生存情況，BMI≥24 kg/m2的肝癌患者TACE術(shù)后預(yù)后較好，生存期較長。