陳鳳喜，蔡 萍，劉 晨，王 健，張瀚丹，王 芳，李曉明 (陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院放射科，重慶 400038)

小肝癌一般指單個癌結節(jié)最大直徑≤3 cm的肝細胞癌[1]。隨著影像檢查技術的發(fā)展，小肝癌的早期檢出率也越來越高，但仍有18%～37%的患者于切除術后出現(xiàn)復發(fā)[2-3]，而復發(fā)主要與術前存在微血管侵犯(microvascular invasion，MVI)相關[4]。手術切除和射頻消融是小肝癌的常規(guī)治療手段，研究表明射頻消融可能不適用于MVI陽性的小肝癌患者[2]，而采用寬切緣或解剖性肝切除則會改善小肝癌伴MVI陽性患者的生存預后[5]。因此，術前預測MVI將有助于臨床選擇合適的治療方案。目前基于釓塞酸二鈉(gadolinium-ethoxybenzyl-diethylenetriamine pentaacetic acid，Gd-EOB-DTPA)增強MRI多模態(tài)序列[6-7]和影像組學[2]預測小肝癌患者MVI的發(fā)生已有報道，然而單純依靠肉眼影像學特征或單個序列影像組學特征構建的模型相對單一，診斷效能差異大。因此，本研究擬基于Gd-EOB-DTPA增強MRI多模態(tài)序列、多維度參數構建臨床—影像學特征模型、影像組學特征模型以及多模態(tài)融合模型，并比較3種模型預測小肝癌MVI發(fā)生的效能。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

從我院大數據中心搜索2017年6月至2019年12月經術后病理證實為小肝癌患者的臨床資料。納入標準：①臨床資料完整；②術前1個月內行Gd-EOB-DTPA增強MRI檢查；③單個小肝癌病灶；④無大血管侵犯；⑤MVI經術后病理證實。排除標準：①術前接受過肝癌切除、介入治療、放化療、肝移植等其他治療；②Gd-EOB-DTPA增強MRI圖像質量差。共納入174例患者，其中男146例，女28例；年齡(51.0±9.9)歲；按照7∶3的比例隨機劃分數據集，訓練組122例，驗證組52例。分析2組中MVI陽性和陰性患者性別、肝硬化、乙型病毒性肝炎、甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)、瘤內出血、瘤內脂肪、腫瘤形態(tài)、肝膽期(hepatobiliary phase，HBP)瘤周低信號、動脈期瘤周強化、腫瘤大小、腫瘤假包膜、年齡、中性粒細胞、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、總膽紅素、白蛋白、凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)。本研究經陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理審查委員會批準(KY2020086)。

1.2 圖像采集

所有患者采用Siemens Trio Tim 3.0T(西門子公司，德國)，經肘靜脈注射0.1 mL/kg的Gd-EOB-DTPA，速度為1.0 mL/s，MRI增強掃描前序列包括定位像，半傅里葉采集單次激發(fā)快速自旋回波序列冠狀位、矢狀位，化學位移成像及三維容積內插快速梯度回波平掃。MRI動態(tài)增強掃描，當對比劑到達胸主動脈下段水平，患者屏氣行動脈期掃描，門靜脈期(portal venous phase，PVP)掃描延時70 s，平衡期掃描延時180 s，HBP掃描延時15 min。

1.3 圖像處理和分割

所有圖像均經2名分別有5年和10年腹部診斷經驗的放射科醫(yī)師進行審閱并確認病灶，同時評估小肝癌影像學特征，包括：腫瘤大小，在軸位HBP序列測量病灶最大徑；腫瘤形態(tài)，在HBP序列觀察病灶形態(tài)，圓形或橢圓形為腫瘤形態(tài)規(guī)則，腫瘤周邊有萌芽，部分呈分葉狀為腫瘤形態(tài)不規(guī)則；動脈期瘤周強化，即動脈期圖像上腫瘤周圍可見類似火焰狀或不規(guī)則形強化；腫瘤假包膜，即門靜脈期或移行期腫瘤周圍環(huán)形高強化區(qū)；HBP瘤周低信號，即腫瘤周圍楔形或不規(guī)則形低信號；瘤內出血，即T1WI序列瘤內高信號，SWI序列呈低信號；瘤內脂肪，即反相位序列瘤內存在信號丟失。所有腫瘤灶的感興趣區(qū)(volume of interest，VOI)由1名放射科醫(yī)師分別在T2WI、PVP和HBP序列上進行手工勾畫，然后由另1名有10年腹部診斷經驗的放射科醫(yī)師仲裁，若意見不一致，則由2名醫(yī)師討論后決定。

1.4 特征降維和模型建立及驗證

利用人工智能平臺進行影像組學特征數據分析。采用方差閾值法對1 409個影像組學特征進行數據預處理，先篩選特征方差大于0.8的特征，隨即采用單變量選擇法，保留與MVI不同狀態(tài)之間存在顯著相關性的特征；再利用10折交叉驗證的最小絕對收縮算子(least absolute shrinkage and selection operator，LASSO)算法，篩選出最佳的預測特征集。

采用非線性支持向量機(support vector machine，SVM)建立MVI預測模型，包括臨床—影像學特征模型、影像組學特征模型(T2WI、PVP和HBP的單序列和組合序列影像組學特征模型)、多模態(tài)融合模型(臨床—影像學特征—影像組學特征綜合預測模型)。所有模型均在訓練組中進行訓練，并于驗證組中進行獨立驗證。采用受試者工作特征(receiveroperatingcharacteristic,ROC)的曲線下面積(areaunderthecurve,AUC)、敏感度、特異度、準確度和F1值評價模型對MVI的預測效能，并采用Delong檢驗對不同模型的ROC進行比較。

1.5 統(tǒng)計學分析

2 結果

2.1 臨床—影像學特征分析結果

本研究174例患者中，59例(30.1%)MVI陽性，115例(69.9%)MVI陰性。訓練組中MVI陰性和MVI陽性患者間腫瘤形態(tài)、HBP瘤周低信號、動脈期瘤周強化、腫瘤假包膜、APTT比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；驗證組MVI陰性和MVI陽性患者間腫瘤形態(tài)、腫瘤假包膜比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 小肝癌患者的臨床—影像學特征

2.2 臨床—影像學特征與影像組學特征篩選結果

利用LASSO算法進行臨床—影像學特征降維后，篩選出與MVI相關的7個最重要的臨床—影像學特征，包括ALP、PT、APTT、中性粒細胞、腫瘤假包膜、腫瘤形態(tài)、HBP瘤周低信號，其中腫瘤形態(tài)、HBP瘤周低信號LASSO系數遠大于其他指標，提示這兩個指標對預測MVI具有較高的價值(圖1)。

圖1 LASSO算法降維后與MVI相關的臨床—影像學特征

PVP+HBP組合序列預測MVI的效能最佳(AUC=0.654)，見表2。一階特征、形狀特征和紋理特征降維后，最終篩選出18個影像組學特征，包括11個PVP特征(2個一階特征、1個形狀特征、8個紋理特征)和7個HBP特征(3個一階特征、4個紋理特征)，見表3。

表2 訓練組和驗證組單序列和組合序列的ROC曲線分析

表3 PVP+HBP組合序列的影像組學特征篩選結果

2.3 基于臨床—影像學特征、影像組學特征建立的MVI預測模型及模型預測效能對比

驗證組結果顯示，臨床—影像學特征模型預測MVI的效能最佳，AUC、準確度和F1值分別為0.748、0.846和0.868；而影像組學特征模型預測MVI的效能較差，AUC、準確度和F1值分別為0.654、0.735和0.704。Delong檢驗結果顯示，臨床—影像學特征模型的ROC診斷結果優(yōu)于影像組學特征模型(P<0.05)，但臨床—影像學特征模型與多模態(tài)融合模型的ROC診斷結果比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表4、圖2。

表4 影像組學特征模型、臨床—影像學特征模型和多模態(tài)融合模型的ROC分析

a：訓練組ROC曲線；b：驗證組ROC曲線 Rad：影像組學特征模型；Cli：臨床—影像學特征模型；Com：多模態(tài)融合模型圖2 基于SVM的MVI預測模型ROC曲線

3 討論

本研究旨在從大量臨床數據和基于Gd-EOB-DTPA增強MRI的影像數據中建立一種高效的術前小肝癌MVI預測模型，結果顯示，基于臨床—影像學特征構建的模型能夠有效預測小肝癌術前MVI狀態(tài)(AUC為0.748)，包括ALP、中性粒細胞、PT、APTT、腫瘤假包膜、腫瘤形態(tài)、HBP瘤周低信號7個指標，其中腫瘤形態(tài)、HBP瘤周低信號預測MVI的LASSO系數遠大于其他指標，預測價值較高，這與以往文獻報道一致[8-10]。本研究中腫瘤假包膜預測MVI的權重較低，目前關于假包膜預測MVI的價值仍存爭議[10-11]，可能原因為PVP或移行期假包膜容易被腫瘤組織掩蓋，導致假包膜檢出率降低[12]。本研究中ALP、中性粒細胞、PT、APTT異常是導致MVI發(fā)生的危險因素，這與文獻報道一致[13-16]。ALP和中性粒細胞水平發(fā)生改變時，腫瘤生長的微環(huán)境也可能改變，進而促進癌細胞的增殖、侵襲，血管生成以及腫瘤轉移；但PT和APTT異常是如何介導MVI的發(fā)生目前尚未明確。有研究發(fā)現(xiàn)凝血參數與實體腫瘤的預后存在相關性，但其機制非常復雜，可能涉及高齡、腫瘤炎癥活動等原因，出現(xiàn)凝血和炎癥失衡可能會促進腫瘤侵襲性生長[16]。

多項研究發(fā)現(xiàn)T2WI、PVP序列預測MVI的效能最佳[17-19]，HBP腫瘤與周圍肝實質可形成良好的對比[20-21]。因此，本研究基于T2WI、PVP、HBP序列構建影像組學特征模型，但驗證組中該模型AUC僅為0.654，效果不太理想，與以往文獻報道[22-23]差異較大，原因可能為本研究主要針對小肝癌患者，且樣本量較小，數據分布可能不平衡；且本研究病灶VOI勾畫軟件與其他文獻不同，也可能對結果有一定的影響。本研究僅分析了瘤區(qū)域影像組學特征，未納入瘤周1～2 cm影像組學特征進行分析。目前關于瘤周影像組學特征預測MVI的效能仍存爭議，有學者認為瘤內影像組學特征預測MVI的效能優(yōu)于瘤周，若將瘤內和瘤周影像組學特征模型相結合，預測效能反而會下降[22]。

本研究對影像組學、臨床—影像學特征及多模態(tài)融合模型進行對比發(fā)現(xiàn)，在驗證組中，臨床—影像學特征模型診斷效能(AUC為0.748)高于影像組學特征模型(AUC為0.654)，多模態(tài)融合模型診斷效能(AUC為0.724)反而低于臨床—影像學特征模型，表明相對于臨床—影像學特征模型，多模態(tài)融合模型在預測MVI發(fā)生方面并無顯著優(yōu)勢，通過臨床—影像學特征即可較好地判斷小肝癌患者是否存在MVI，同時也間接表明影像組學特征模型在預測MVI上未能提供額外的附加價值，這與Xu等[23]的研究結果一致。我們認為，影像組學雖已成為研究熱點，但是尚處于初步階段，可重復性較差，多數研究結果存在過擬合，構建的模型泛化能力較差，其臨床應用仍面臨巨大挑戰(zhàn)。

本研究為單中心回顧性分析，樣本量較小，缺乏外部驗證數據，日后應收集多中心數據、擴大樣本量以提高模型的預測效能，此外，本研究所有病灶均為人工手動勾畫，對病灶邊緣的勾畫可能存在一定的人為誤差，未來將利用深度學習技術自動提取腫瘤內部紋理特征，以更加客觀地預測小肝癌的生物學行為。

綜上所述，基于Gd-EOB-DTPA增強MRI構建的臨床—影像學特征模型能夠較好地預測小肝癌MVI的發(fā)生，其效能優(yōu)于影像組學特征模型，有助于臨床制定合適的診療方案。