黃錦翹，趙小麟

（臺(tái)山市中醫(yī)院內(nèi)二科，廣東 江門 529200）

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（PCI）是治療冠心病的標(biāo)準(zhǔn)方案，能夠改善缺損心肌的血流灌注，疏通冠狀動(dòng)脈狹窄和閉塞。但在冠心病患者行PCI治療過程中，球囊擴(kuò)張或支架置入都會(huì)損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致血管內(nèi)皮膠原釋放粥樣硬化物，刺激活化凝血酶，致使血小板黏附、聚集，影響機(jī)體凝血功能，不利于手術(shù)的順利進(jìn)行和預(yù)后，嚴(yán)重者可引發(fā)支架內(nèi)再狹窄。對(duì)此，在采用PCI治療期間需配合抗血小板聚集藥物進(jìn)行輔助治療，可確保手術(shù)治療效果。氯吡格雷是臨床預(yù)防PCI術(shù)后血栓的常用藥物，與阿司匹林聯(lián)合使用可以起到抑制血小板聚集的作用，但氯吡格雷抑制血小板聚集的作用不可逆，藥效發(fā)揮效率較低，還存在藥物抵抗反應(yīng)，影響血小板功能[1]。有研究發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛是一種血小板聚集抑制劑，對(duì)改善血小板聚集或血液高凝狀態(tài)具有顯著效果，且替格瑞洛本身不具有藥理活性，為非前體藥物，相較于氯吡格雷，其起效快、個(gè)體差異性較小、安全性高，可預(yù)防PCI術(shù)后血栓形成[2]。鑒于此，本研究旨在觀察分析替格瑞洛對(duì)行PCI治療的冠心病患者血小板參數(shù)與凝血功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2020年6月至2021年1月臺(tái)山市中醫(yī)院收治的66例行PCI治療的冠心病患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為參照組（33例）與研究組（33例）。參照組患者中男性18例，女性15例；年齡55~82歲，平均（68.93±6.92）歲；冠心病類型：不穩(wěn)定型心絞痛11例，穩(wěn)定型心絞痛12例，心肌梗死10例。研究組患者中男性19例，女性14例；年齡54~80歲，平均（69.11±6.85）歲；冠心病類型：不穩(wěn)定型心絞痛9例，穩(wěn)定型心絞痛11例，心肌梗死13例。兩組患者性別、年齡、冠心病類型等一般資料相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《臨床冠心病診斷與治療指南》[3]中冠心病的診斷標(biāo)準(zhǔn)者；經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)、影像學(xué)檢查確診者；符合PCI適應(yīng)證者；預(yù)計(jì)生存期＞1年者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)本研究藥物具有過敏反應(yīng)者；具有出血傾向或活動(dòng)性出血者；入院前口服抗凝藥治療者；具有心臟移植手術(shù)史者等。本研究已獲得院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者均已簽署知情同意書。

1.2 治療方法兩組患者均行PCI治療，均由同一醫(yī)師團(tuán)隊(duì)進(jìn)行操作，參照組患者術(shù)前給予硫酸氫氯吡格雷片（樂普藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20123115，規(guī)格：25 mg/片）300 mg與阿司匹林腸溶片（石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20153035，規(guī)格：100 mg/片）300 mg口服治療，術(shù)后常規(guī)服用氯吡格雷與阿司匹林，氯吡格雷75 mg/次，阿司匹林100 mg/次，均為1次/d。研究組患者術(shù)前給予負(fù)荷劑量替格瑞洛片（AstraZeneca AB，注冊(cè)證號(hào)J20171077，規(guī)格：90 mg/片）180 mg與阿司匹林腸溶片300 mg口服治療，術(shù)后常規(guī)服用替格瑞洛，90 mg/次，2次/d；阿司匹林100 mg/次，1次/d。兩組患者均治療1年。

1.3 觀察指標(biāo)①比較兩組患者術(shù)后90 min冠狀動(dòng)脈心肌梗死溶栓試驗(yàn)（TIMI）血流分級(jí)，使用冠狀動(dòng)脈造影方法評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈TIMI血流分級(jí)：閉塞遠(yuǎn)端血管無前向血流灌注為0級(jí)；病變遠(yuǎn)端血管有前向血流灌注，但不能充盈遠(yuǎn)端血管床為Ⅰ級(jí)；經(jīng)過3個(gè)以上心動(dòng)周期后病變遠(yuǎn)端血管才完全充盈為Ⅱ級(jí)；在3個(gè)心動(dòng)周期內(nèi)完全充盈遠(yuǎn)端血管為Ⅲ級(jí)。②比較兩組患者治療前和術(shù)后5 d的血小板參數(shù)，抽取患者外周靜脈血3 mL，應(yīng)用血小板聚集分析儀檢測(cè)血小板最大聚集率（MPAR）和血小板計(jì)數(shù)（PLT）水平，并計(jì)算血小板抑制率（IPA），IPA=（服藥前 MPAR - 服藥后 MPAR） / 服藥前MPAR×100%。③比較兩組患者治療前和術(shù)后5 d凝血功能指標(biāo)[凝血酶時(shí)間（TT）、纖維蛋白原（FIB）、凝血酶原時(shí)間（PT）]變化情況，抽取患者空腹?fàn)顟B(tài)下靜脈血3 mL，抗凝后，以3 000 r/min轉(zhuǎn)速離心10 min，取血漿，使用全自動(dòng)血凝儀測(cè)定TT、FIB、PT水平。④記錄兩組患者用藥期間心源性猝死、心肌梗死、嚴(yán)重心絞痛、穿刺部位血腫、皮膚黏膜出血等不良事件的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以[ 例(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)；使用S-W法檢驗(yàn)證實(shí)本研究計(jì)量資料數(shù)據(jù)均服從正態(tài)分布，以(±s)表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者術(shù)后90 min TIMI血流分級(jí)比較研究組中術(shù)后90 min冠狀動(dòng)脈TIMI血流分級(jí)為Ⅲ級(jí)的患者占比顯著高于參照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者術(shù)后90 min TIMI血流分級(jí)情況比較[ 例(%)]

2.2 兩組患者血小板參數(shù)比較與治療前比，術(shù)后5 d兩組患者M(jìn)PAR均顯著降低，且研究組顯著低于參照組；術(shù)后5 d研究組患者IPA顯著高于參照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；治療前與術(shù)后5 d，兩組患者組內(nèi)及組間PLT水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者血小板參數(shù)比較( ±s)

表2 兩組患者血小板參數(shù)比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。MPAR：血小板最大聚集率；PLT：血小板計(jì)數(shù)；IPA：血小板抑制率。

組別 例數(shù)MPAR(%) IPA(%) PLT(×109/L)治療前 術(shù)后5 d 術(shù)后5 d 治療前 術(shù)后5 d參照組 33 56.83±3.74 37.42±4.81* 42.67±5.58 212.85±45.52 207.41±46.26研究組 33 56.09±3.67 20.54±3.69* 63.18±6.24 213.77±56.33 205.22±40.15 t值 0.811 15.995 14.075 0.073 0.205 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05

2.3 兩組患者凝血功能指標(biāo)比較與治療前比，術(shù)后5 d兩組患者TT、PT延長(zhǎng)，F(xiàn)IB水平均顯著升高，研究組患者TT顯著長(zhǎng)于參照組，PT顯著短于參照組，F(xiàn)IB水平顯著低于參照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者凝血功能指標(biāo)比較( ±s)

表3 兩組患者凝血功能指標(biāo)比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。TT：凝血酶時(shí)間；PT：凝血酶原時(shí)間；FIB：纖維蛋白原。

組別 例數(shù)TT(s) PT(s) FIB(g/L)治療前 術(shù)后5 d 治療前 術(shù)后5 d 治療前 術(shù)后5 d參照組 33 6.83±1.74 11.82±1.75* 11.73±2.69 14.67±1.16* 3.25±0.24 4.15±0.13*研究組 33 6.76±1.72 15.42±1.34* 11.42±2.45 13.66±0.35* 3.31±0.25 3.76±0.15*t值 0.164 9.383 0.489 4.789 0.995 11.287 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 兩組患者不良事件發(fā)生情況比較用藥期間兩組患者不良事件總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者不良事件發(fā)生情況比較[ 例(%)]

3 討論

PCI是一種重建冠狀動(dòng)脈血流的技術(shù)，通過采用經(jīng)皮穿刺技術(shù)，將球囊導(dǎo)管或支架植入待擴(kuò)張血管，可以解除血管梗阻或狹窄，恢復(fù)血流循環(huán)，緩解心肌缺血、缺氧而引起的心肌壞死。與外科手術(shù)比較，PCI創(chuàng)傷性小，可以有效改善冠心病患者預(yù)后，但置入相關(guān)器械會(huì)刺激血小板聚集，增強(qiáng)患者血液高凝反應(yīng)，提高血栓發(fā)生率。氯吡格雷是一種噻吩并吡啶類藥物，具有抑制血小板聚集的作用，能夠降低患者術(shù)后血管內(nèi)血栓再形成的風(fēng)險(xiǎn)，但該藥物需要肝臟代謝激活才能發(fā)揮藥效，起效較慢，且肝功能不良患者藥效發(fā)揮不穩(wěn)定，治療效果較差，應(yīng)用具有一定的局限性[4]。

替格瑞洛是一種新型的抗血小板聚集藥物，該藥物無需經(jīng)肝臟代謝激活，可直接起效，適用范圍較廣[5]。由于PCI治療冠心病容易引起血栓破裂，形成微小碎片，堵塞遠(yuǎn)端血管，導(dǎo)致患者術(shù)后無復(fù)流或慢復(fù)流，不利于預(yù)后恢復(fù)。本研究結(jié)果顯示，研究組中術(shù)后冠狀動(dòng)脈TIMI血流分級(jí)為Ⅲ級(jí)的患者占比顯著高于參照組，這表明替格瑞洛可有效預(yù)防PCI冠心病患者術(shù)后血栓形成，改善患者術(shù)后冠狀動(dòng)脈血流灌注，提高患者預(yù)后。這是因?yàn)槁冗粮窭棕?fù)荷劑量治療需要在2 h后才能最大程度發(fā)揮抗血小板聚集的作用，而PCI時(shí)間較短，置入支架后，抗血小板藥物不能快速奏效，就會(huì)導(dǎo)致支架置入引起血栓破裂或血管內(nèi)皮炎癥，使微小血栓碎片或血小板聚集堵塞血管，增加血栓風(fēng)險(xiǎn)[6]；而替格瑞洛屬于非前體藥，不需要經(jīng)過肝臟代謝激活而直接奏效，更好地預(yù)防血小板聚集或黏附局部血管，盡早誘導(dǎo)聚集的血小板團(tuán)塊分散，降低血栓負(fù)荷，快速恢復(fù)冠狀動(dòng)脈血流，提高臨床療效[7]。

MPAR、IPA、PLT是反映血小板聚集的客觀指標(biāo)，血液處于高凝狀態(tài)時(shí)，其水平會(huì)隨之提升[8]。TT、PT、FIB是臨床評(píng)估機(jī)體凝血功能的主要檢測(cè)指標(biāo)，可以準(zhǔn)確反映冠心病患者用藥后凝血情況，TT是反映血漿纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白所需時(shí)間，其時(shí)間偏短提示患者血液出現(xiàn)高凝狀態(tài)，有發(fā)生心肌梗死的可能；PT是反映在血小板缺乏情況下加入組織凝血活酶后凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶，使血漿凝固的所需時(shí)間，其時(shí)間延長(zhǎng)提示凝血因子合成減少，患者血循環(huán)中有抗凝物質(zhì)的存在；FIB是一種由肝臟合成的具有凝血功能的蛋白質(zhì)，其水平增高可提示心肌梗死、動(dòng)脈粥樣硬化[9]。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后5 d研究組患者M(jìn)PAR、FIB水平顯著低于參照組，IPA顯著高于參照組，TT顯著長(zhǎng)于參照組，PT顯著短于參照組，而兩組患者PLT及用藥期間兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示替格瑞洛可有效抑制冠心病PCI患者血小板聚集，且對(duì)患者凝血功能影響輕微，安全性較高。其主要原因?yàn)?，二磷酸腺苷受體廣泛分布于血小板膜上，與配體相結(jié)合會(huì)激發(fā)血小板凝聚反應(yīng)，而通過結(jié)合二磷酸腺苷受體，可以抑制二磷酸腺苷介導(dǎo)的血小板凝聚反應(yīng)。氯吡格雷主要作用于血小板受體上，與二磷酸腺苷結(jié)合，并抑制二磷酸腺苷介導(dǎo)的血小板聚集，抑制血栓形成，但是該藥物屬于前體藥物，需要經(jīng)過細(xì)胞色素氧化酶P4502C19（CYP2C19）代謝，才能揮發(fā)藥效，所以氯吡格雷在抗栓治療效果上具有起效慢的不足，抗血小板聚集效果稍差[10]；而替格瑞洛屬于非噻吩砒啶類藥物，其藥代動(dòng)力學(xué)呈線性，活性代謝產(chǎn)物量與用藥劑量呈正比，而且該藥物吸收迅速，達(dá)到最高血藥峰濃度時(shí)間為1.5 h，負(fù)荷劑量給藥后0.5 h，血小板聚集抑制率達(dá)到41%，并產(chǎn)生循環(huán)代謝產(chǎn)物，使循環(huán)代謝產(chǎn)物可以完全直接與血小板二磷酸腺苷受體結(jié)合，阻斷血小板聚集信號(hào)傳導(dǎo)，進(jìn)一步抑制血小板活化，最終起到抑制血小板凝聚的作用，且藥物作用能持續(xù)2~8 h[11]；此外，氯吡格雷活性代謝物與血小板受體結(jié)合后能使血小板失活，且不可逆，影響血小板功能的恢復(fù)，所以氯吡格雷治療后患者凝血功能發(fā)生紊亂，凝血功能恢復(fù)較慢，而替格瑞洛與血小板受體結(jié)合的相互作用具有可逆性，不會(huì)改變血小板聚集信號(hào)傳遞功能與血小板結(jié)構(gòu)，可以更好地保護(hù)與修復(fù)心血管系統(tǒng)，停藥后可恢復(fù)血小板功能，對(duì)凝血功能影響輕微[12]。

綜上，替格瑞洛可有效抑制冠心病患者PCI后血小板聚集，改善患者術(shù)后冠狀動(dòng)脈血流灌注，預(yù)防術(shù)后血栓形成，且對(duì)患者凝血功能影響輕微，安全性高，值得臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。