鄢潔，李鳳娟，王海彥，陸曉鷗，石長青，劉菁，陳宏泉

青島大學附屬醫(yī)院皮膚科，山東 青島 266000

惡性黑色素瘤是侵襲性高、轉(zhuǎn)移早、預后極差的高度惡性腫瘤，其中皮膚惡性黑色素瘤是最常見的惡性腫瘤[1-2]，其發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈增高趨勢，年增長率為3%～5%，約占所有腫瘤相關死亡的5%[3]。對于局部增生或原位癌等早期皮膚黑色素瘤（cutaneous melanoma，CM），通過手術可痊愈，發(fā)展到中晚期特別是轉(zhuǎn)移的CM則很難治愈，術后復發(fā)率極高，但隨著手術方法、技術的不斷改進和聯(lián)合治療，成功率明顯提高[2,4]。因此目前絕大部分CM患者仍需要手術治療。但是目前針對CM術后患者預后的分析尚且有限，更無相關的預測模型研究，所以本研究對CM術后患者的預后進行分析，構(gòu)建預后列線圖模型并進行驗證，以預測CM術后患者的預后，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料收集

從監(jiān)測、流行病學和最終結(jié)果（Surveillance，Epidemiollgy and End Result，SEER）數(shù)據(jù)庫選取2004—2015年的CM術后患者為研究對象。納入標準：①第一原發(fā)癌，包含肢端惡性黑色素瘤；②病理診斷為CM并提供關于TNM分期的完整信息。排除標準：①生存、隨訪、死因信息缺失或其他重要臨床特征不完整；②疑似CM但未經(jīng)病理診斷。根據(jù)納入、排除標準，共納入1208例CM患者，提取數(shù)據(jù)庫中年齡、性別、種族、原發(fā)部位、腫瘤深度、組織學特征、潰瘍、分級和美國癌癥聯(lián)合委 員 會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）分期等信息。所有作者均已簽署授權并被允許訪問SEER數(shù)據(jù)庫。

1.2 列線圖構(gòu)建

根據(jù)P＜0.05的標準，使用單因素與多因素Cox比例風險回歸模型確定總生存率的重要預測因素，構(gòu)建列線圖。對1208例樣本隨機分配，按7∶3的比例分為訓練隊列與驗證隊列。

1.3 列線圖驗證

訓練隊列的患者被用來建立列線圖，驗證隊列的患者被用來驗證列線圖，計算每例患者風險評分，反映總生存率的風險。使用驗證隊列，將風險評分作為因素進行Cox比例風險回歸分析。繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線、校準曲線評估列線圖性能，決策分析曲線（decision curve analysis，DCA）計算一系列閾值概率凈收益評估列線圖的臨床效用。

1.4 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 25.0軟件和R軟件（3.6.1版）進行統(tǒng)計分析。通過R軟件將所有患者按照7∶3的比例隨機分為訓練隊列與驗證隊列。計數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。影響因素分析采用Cox回歸分析。采用一致性指數(shù)和ROC曲線評估列線圖的辨別性能，曲線下面積（area under the curve，AUC）評估列線圖對總生存率的預測能力，校準曲線評估列線圖的校準能力，DCA曲線評估其凈收益和臨床性能。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

本研究1208例CM患者，分為訓練隊列848例（70.2%），驗證隊列360例（29.8%）。訓練隊列與驗證隊列患者年齡、種族、性別、原發(fā)部位、分級、組織學特征、T分期、N分期、M分期、腫瘤深度及合并潰瘍情況比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。（表 1）

表1 訓練隊列與驗證隊列患者的臨床特征[n（%）]*

2.2 CM術后患者預后影響因素的單因素和多因素分析

多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，年齡、性別、N分期、M分期、腫瘤深度、原發(fā)部位、合并潰瘍情況均為CM術后患者預后的影響因素（P＜0.05）。（表2）

表2 CM術后患者預后影響因素的單因素及多因素Cox回歸分析

2.3 新型預后列線圖的構(gòu)建

根據(jù)多因素分析結(jié)果，新型預后列線圖包含7個因素。（圖 1）

圖1 列線圖預測CM術后患者36、60、84個月的總生存率

2.4 新型預后列線圖的驗證

2.4.1 ROC曲線 使用訓練隊列和驗證隊列中的ROC曲線和AUC值評估列線圖，訓練隊列一致性指數(shù)為0.829（95%CI：0.803～0.855），驗證隊列一致性指數(shù)為 0.770（95%CI：0.709～0.831）。訓練隊列36、60、84個月列線圖 AUC 分別為 0.864、0.863、0.854，驗證隊列36、60、84個月列線圖AUC分別為0.757、0760、0.800，表明本研究列線圖的辨別能力良好。（圖 2）

圖2 各因素預測訓練隊列與驗證隊列CM術后患者總生存率的ROC曲線

2.4.2 校準曲線 訓練隊列和驗證隊列中的預測結(jié)果與實際結(jié)果高度一致，表明列線圖模型的準確度適中。（圖3）

圖3 訓練隊列與驗證隊列CM術后患者預后列線圖的校準曲線

2.4.3 DCA 應用DCA曲線驗證該列線圖的臨床有效性，結(jié)果顯示，列線圖在預測CM術后患者總生存率方面具有良好的臨床適用性。（圖4）

圖4 訓練隊列與驗證隊列CM術后患者預后列線圖的DCA曲線

3 討論

CM作為一種高度侵襲性的腫瘤，病死率高，在皮膚癌中占90%[5]，發(fā)病率在皮膚惡性腫瘤中居首位[6-7]。雖然近年來在化療[8]、免疫治療[9-10]、靶向治療[11]等治療方式中取得了突破性進展，但手術加病理學檢查仍是首選診斷治療措施[12]?，F(xiàn)由于CM術后患者生存率仍然較低，對人類危害極大，因此準確預測預后對于更好地管理CM術后患者至關重要。列線圖是多變量預后模型的圖形表示，可準確評估特定時間個體生存概率，易于使用，比AJCC分期系統(tǒng)具有更明顯優(yōu)勢[13]。在本研究中，跨期年限12年，納入1208例患者，樣本量大、人群廣泛。本研究中，訓練隊列與驗證隊列患者年齡、種族、性別、原發(fā)部位、分級、組織學特征、T分期、N分期、M分期、腫瘤深度及合并潰瘍情況比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。多因素分析結(jié)果表明，年齡、性別、N期、M期、腫瘤深度、合并潰瘍情況以及原發(fā)部位均為CM術后患者預后的影響因素，再通過以上因素為CM術后患者構(gòu)建了36、60、84個月的預后列線圖，最后確定可能影響預后的因素，通過ROC曲線、校準曲線和DCA進行驗證，進一步提高了模型的預測準確性。

本研究結(jié)果顯示，男性特異性病死率高于女性，且年齡越大病死率越高，與既往研究結(jié)果一致。此前研究證明，黑色素瘤患者總生存率與性別、年齡相關，女性患者黑色素瘤的發(fā)病率更低、生存率更高，其可能與不同性別免疫功能的差異、突變負荷和氧化性DNA損傷修復相關，也可能與性別差異所導致的服裝差異或防曬行為相關[4,15]。此外，男性自行去醫(yī)院體檢的可能性較女性低，女性更早診斷出黑色素瘤，會導致在腫瘤進展之前進行更早、更成功的治療[16]。本研究結(jié)果顯示，CM術后患者的總生存率與腫瘤原發(fā)部位有關。此前有研究報道，黑色素瘤預后與原發(fā)部位相關[17]。AJCC是常見的分期系統(tǒng)，它不僅為當前的腫瘤分類提供參考，而且可以有效進行腫瘤分期，已有多項研究證明TNM分期與腫瘤患者的總生存率相關，分期不僅為預后評估和臨床決策提供信息，還有助于臨床試驗的設計、實施和分析，對腫瘤預后有著重要作用[18-20]。但是目前對腫瘤的研究揭示了TNM分期具有一定的臨床局限性[19-20]。每個患者都有很大的個體差異，CM患者不再僅僅滿足于TNM分期對患者預后和復查的指導。本研究中涵蓋了生物學因素如年齡、性別、原發(fā)部位、腫瘤深度、分級、組織學特征、TNM分期、合并潰瘍以進一步為每位患者詳細地預測預后并制訂后續(xù)治療計劃，更準確地估計了個體患者的生存期。

綜上所述，本研究有幾個局限性。首先，數(shù)據(jù)來自SEER數(shù)據(jù)庫，是一項具有固有缺陷的回顧性研究；其次，本研究是一項數(shù)據(jù)研究，受到SEER數(shù)據(jù)庫內(nèi)在因素限制，如SEER數(shù)據(jù)沒有記錄患者病史、并發(fā)癥、腫瘤復發(fā)情況、全身性疾病，以及沒有患者手術、化療等具體治療方案，這部分的缺失可能會影響患者的術后預后預測。本研究表明年齡、性別、合并潰瘍、腫瘤深度、N分期、M分期均是CM術后患者預后的獨立影響因素，構(gòu)建的列線圖可以很好地預測此類患者預后，使用此列線圖，臨床醫(yī)師能夠獲得有用的指導，以選擇需要額外治療或強化隨訪的患者，這有助于為這些患者制訂個性化的治療方案。