王 靜，張海芳，李春慧

0引言

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是2型糖尿病患者的主要微血管并發(fā)癥，并且是勞動人群致盲的主要原因之一[1]，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量[2]。近來相關(guān)研究表明，視網(wǎng)膜和全身脂代謝異?？赡苁荄R發(fā)生及發(fā)展的一個重要的危險因素[3-4]，其中胰島素抵抗(insulin resistance，IR)是2型糖尿病的發(fā)病基礎(chǔ)，也可導(dǎo)致血糖及血脂代謝紊亂，進而對人體的組織器官產(chǎn)生進一步的損傷[5]。有研究發(fā)現(xiàn)，IR是導(dǎo)致DR的重要因素，也是判斷DR嚴(yán)重程度的一項重要指標(biāo)[6-7]。測量IR的金標(biāo)準(zhǔn)是通過高胰島素-正常葡萄糖鉗夾技術(shù)，但由于其復(fù)雜的過程和高昂的成本，在臨床中應(yīng)用較少[8]。甘油三酯-葡萄糖指數(shù)(triglyceride glucose，TyG)是甘油三酯與空腹血糖的乘積，是一種簡單、經(jīng)濟、可重復(fù)性好、可靠的胰島素抵抗指標(biāo)[9]，與2型糖尿病的進展及并發(fā)癥密切相關(guān)[10-12]。一項橫斷面調(diào)查發(fā)現(xiàn)TyG指數(shù)的升高與DR發(fā)生有關(guān)[13]，另一項對國人住院人群的巢式病例對照研究表明TyG指數(shù)與DR的發(fā)生有關(guān)，與增殖性DR顯著相關(guān)[14]。以往研究的主要是住院人群，存在血糖控制不佳，病史較長的特點，其研究結(jié)果對一般的2型糖尿病人群缺乏普適性。本研究是首例針對體檢人群2型糖尿病患者的DR及TyG指數(shù)的相關(guān)研究，并為后期的縱向隊列研究提供基礎(chǔ)和依據(jù)。

1對象和方法

1.1對象隨機抽取2021-03/11在華東療養(yǎng)院健康體檢的2型糖尿病患者1 235例，入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)均為2型糖尿病患者，符合《中國2型糖尿病防治指南(2020年版)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[15]；(2)DR的診斷均符合《我國糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床診療指南(2014年)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[16]；(3)自愿同意參加本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：眼底模糊不清；眼部手術(shù)史；資料不全者；重要精神或軀體疾病(腦梗塞、心肌梗塞、慢性腎臟疾病、惡性腫瘤、嚴(yán)重器官功能障礙、精神障礙等)>3a等病例。最后共納入1 061例2型糖尿病患者(圖1)。由兩位眼科醫(yī)生依據(jù)眼底照片進行評估，判斷是否有糖尿病特征性的微血管瘤、出血、硬性滲出、軟性滲出、新生血管形成、玻璃體積血等癥狀。對免散瞳眼底攝片圖像較差或懷疑DR者，則散瞳行周邊視網(wǎng)膜檢查及高分辨血流光相干斷層掃描儀檢查，以明確診斷。分為無DR組及DR組,其中無DR組786例，DR組275例。本研究經(jīng)華東療養(yǎng)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2方法收集資料：每名受試者在入院后進行標(biāo)準(zhǔn)化評估，包括人體測量和臨床指標(biāo)：年齡、性別、身高、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、腰圍、臀圍、收縮壓、舒張壓、糖尿病病程。以調(diào)查問卷的方式來了解吸煙史、飲酒史、日常運動頻率及飲食特點。吸煙被定義為既往有吸煙史或當(dāng)前吸煙，飲酒被定義為既往有飲酒史或當(dāng)前飲酒。運動頻率分為經(jīng)常(每周有氧運動天數(shù)≥3d，時長≥45min)、偶爾(每周有氧運動天數(shù)1～2d，時長≥30min)，從不(每周有氧運動天數(shù)≤1d，時長≤30min)；飲食特點分為葷素均衡、葷食為主、素食為主。眼底圖像采集均應(yīng)用眼底照相機(NW4000，Toyko，Topcon)。血流光相干斷層掃描采用儀器CIRRUS HD-OCT 5000(Carl Zeiss

Meditec AG, Jena, Germany)。實驗室檢查：采集所有研究對象清晨空腹靜脈血4～5mL,分離血清后采用貝克曼AU5400自動生化分析儀檢測空腹血糖、甘油三酯、血尿酸、肌酐、糖化血紅蛋白。BMI是用體質(zhì)量(公斤)除以身高(米)平方(kg/m2)計算；腰臀比為腰圍(米)/臀圍(米)。三次估計血壓并記錄平均值。入院第2d早晨禁食8～10h后采集靜脈血標(biāo)本,采用靜脈血檢測糖化血紅蛋白、空腹血糖、尿酸、肌酐、甘油三酯。TyG指數(shù)采用Ln[空腹葡萄糖(mg/dL)×空腹甘油三酯(mg/dL)÷2]計算。

2結(jié)果

2.1一般情況納入的病例中，DR組有275例，無DR組有786例。兩組年齡、性別、吸煙、病程、血壓、BMI、甘油三酯、血糖、糖化血紅蛋白、TyG指數(shù)等比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，DR組TyG指數(shù)為7.53(4.93, 11.93)，高于無DR組，見表1。

表1 糖尿病患者中DR組和無DR組一般情況對比

2.2DR的單因素Logistic回歸分析年齡、性別、吸煙、病程、收縮壓、舒張壓、BMI、甘油三酯、血糖、糖化血紅蛋白、TyG指數(shù)均為DR的危險因素，見表2。

表2 DR的單因素Logistic回歸分析

2.3DR的多因素Logistic回歸分析模型1：調(diào)整了性別和年齡，TyG指數(shù)Q3組相對于Q1組患DR的OR值為1.95(95%CI1.21～3.07)，P=0.006，TyG指數(shù)Q4組相對于Q1組患DR的OR值為4.53(95%CI2.92～7.09)，P<0.001。模型2：調(diào)整年齡、性別、糖化血紅蛋白，結(jié)果顯示TyG指數(shù)Q4組相對于Q1組患DR的OR值為2.52(95%CI1.62～4.15)，P<0.001。模型3：調(diào)整年齡、性別、糖化血紅蛋白、吸煙史、病程、收縮壓、舒張壓、BMI、血尿酸，結(jié)果顯示TyG指數(shù)Q4組相對于Q1組患DR的OR值為2.57(95%CI1.56～4.05)，P<0.001。所有模型趨勢性P值均<0.001，見表3。

表3 多因素Logistic回歸模型

2.4TyG指數(shù)在DR中的預(yù)測價值由于TyG指數(shù)是DR的危險因素，因此本研究將其作為DR的預(yù)測指標(biāo)，并與血糖及HbA1c做對比。ROC曲線顯示血糖的最佳臨界值是8.38，靈敏度為72.01%，特異度為54.91%，曲線下面積(area under the curve，AUC)為0.6697(95%CI0.6315～0.7080)；糖化血紅蛋白的最佳臨界值是7.35，靈敏度為62.96%，特異度為67.04%，AUC為0.6864(95%CI0.6484～0.7243)；甘油三酯的最佳臨界值是1.905，靈敏度為81.42%，特異度為44%，AUC為0.6521(95%CI0.6123～0.6918)；TyG指數(shù)的最佳臨界值是6.1762，靈敏度為66.92%，特異度為63.27%，AUC為0.6952(95%CI0.6575～0.7329)。綜上所述，TyG指數(shù)對于DR的預(yù)測價值要優(yōu)于血糖、糖化血紅蛋白及甘油三酯，見圖2。

圖2 TyG指數(shù)、糖化血紅蛋白、血糖及甘油三酯在DR中預(yù)測的ROC曲線。

3討論

本研究通過3個模型對于不同程度的混雜因素的校正，發(fā)現(xiàn)TyG指數(shù)與DR的發(fā)病風(fēng)險顯著相關(guān)，是2型糖尿病患者患DR強有力的預(yù)測指標(biāo)。通過ROC曲線發(fā)現(xiàn)TyG指數(shù)對于DR的早期預(yù)測價值要優(yōu)于單獨使用甘油三酯、空腹血糖或糖化血紅蛋白。

高血糖一直被認為是DR的主要誘因，既往主要通過控制糖尿病患者的血糖及糖化血紅蛋白來減少DR的發(fā)生及發(fā)展[17-18]。但有研究表明即使血糖和糖化血紅蛋白控制平穩(wěn)的2型糖尿病，DR仍會發(fā)生或進展。也有研究表明早期DR是一種可逆的病理生理改變，早期發(fā)現(xiàn)和有效管理DR是保護糖尿病患者視力的關(guān)鍵[19]。故需要尋找一個相對于血糖及糖化血紅蛋白更靈敏的指標(biāo)來預(yù)測早期DR的發(fā)生。

脂質(zhì)代謝異常也被證實是DR發(fā)生發(fā)展的重要危險因素。Kowluru[20]發(fā)現(xiàn)高血脂能夠加速高血糖誘導(dǎo)的線粒體損傷，進而加速DR的發(fā)生發(fā)展。Xuan等[21]發(fā)現(xiàn)與沒有DR的患者相比，DR患者的血清脂質(zhì)顯著升高，而且與DR的嚴(yán)重程度有關(guān)；新加坡的一項研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)臟脂肪的增加與DR有關(guān)[22]；Liu等[23]對13 473例2型糖尿病患者的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，糖化血紅蛋白及甘油三酯的升高均是早期DR的獨立危險因素。

TyG指數(shù)綜合反映了血漿中空腹血糖和甘油三酯的變化，代表了糖和脂質(zhì)的聯(lián)合作用。既往研究表明TyG指數(shù)的升高可預(yù)測2型糖尿病的發(fā)展[24]、糖尿病腎病的發(fā)生[25]、冠狀動脈狹窄的發(fā)生[26]及冠心病患者的預(yù)后[27]等。然而，國內(nèi)外目前關(guān)于TyG指數(shù)和DR的相關(guān)性研究結(jié)論不一致。有研究提示TyG指數(shù)升高與DR的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[28]；龐敏等[29]研究認為TyG指數(shù)升高是DR的危險因素，并可以預(yù)測DR的發(fā)展。與以上研究結(jié)果相一致，本研究結(jié)果顯示：在矯正全部混雜因素后，TyG指數(shù)Q4組患DR的幾率是Q1組的2.57倍。然而臺灣的一項研究表明，TyG指數(shù)升高與微量白蛋白尿和腦血管疾病的風(fēng)險顯著相關(guān)，與DR無關(guān)[30]。Pan等[31]發(fā)現(xiàn)TyG指數(shù)升高與2型糖尿病患者下肢血管狹窄和腎微血管損傷的高風(fēng)險相關(guān)，與DR無關(guān)。研究結(jié)果的差異可能有以下原因：(1)以上研究沒有考慮眼部作為糖尿病靶器官之一，眼部的手術(shù)史、外傷史及眼底病變等其它因素都會影響DR的發(fā)生發(fā)展，以上研究沒有考慮眼部作為糖尿病靶器官之一，眼部的手術(shù)史、外傷史及眼底病變等其它因素都會影響DR的發(fā)生發(fā)展；(2)研究對象不同；(3)研究設(shè)計及統(tǒng)計方法不同。本研究還通過ROC曲線表明：TyG指數(shù)預(yù)測DR的AUC為0.6952，對于DR的預(yù)測價值高于單獨使用血糖、糖化血紅蛋白或甘油三酯，TyG指數(shù)有望替代糖化血紅蛋白成為預(yù)測DR發(fā)生的指標(biāo)。

本研究的優(yōu)勢在于：(1)考慮到眼睛是外在獨立的靶器官，排除對其影響的眼部混雜因素；(2)擬合多個模型，不同程度的調(diào)整混雜因素，確定TyG指數(shù)對DR的獨立危險因素；(3)發(fā)現(xiàn)TyG指數(shù)對DR的預(yù)測價值高于甘油三酯、空腹血糖和糖化血紅蛋白。本研究的不足之處：(1)研究的群體比較局限，大多數(shù)來自上海的健康體檢人群，該人群學(xué)歷高，男性比例較高，這一研究結(jié)果可能不適用于其它種族、其它地區(qū)人群；(2)由于本研究人群的健康干預(yù)意識更強，DR患者中85%是早期DR，缺乏重度及增殖性DR，沒有進行分級研究，缺乏TyG指數(shù)與DR嚴(yán)重程度相關(guān)性的評估；(3)沒有評估降糖藥物及降脂藥物對TyG指數(shù)的影響。

綜上所述，TyG指數(shù)與DR的發(fā)病風(fēng)險顯著相關(guān)，對DR的發(fā)生風(fēng)險識別優(yōu)于空腹血糖、糖化血紅蛋白及甘油三酯，是一種簡單、經(jīng)濟、可重復(fù)性好的生物學(xué)指標(biāo)。對高TyG指數(shù)的糖尿病患者進行早期眼科篩查，并早期制定診治計劃，能夠避免視功能的進一步損傷。未來我們會通過隊列進一步研究TyG指數(shù)在DR發(fā)生發(fā)展中的動態(tài)變化，檢驗其在DR發(fā)展中的作用，為預(yù)防DR的進展提供臨床價值，以提高DR患者的預(yù)后。