楊云博 韓楠男 王鈺璞 李華盛 嚴明 李思毅 阮敏 張陳平

1.濰坊醫(yī)學院口腔醫(yī)學院，濰坊 261053；2.上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院口腔頜面-頭頸腫瘤科，上海交通大學口腔醫(yī)學院，國家口腔醫(yī)學中心，國家口腔疾病臨床醫(yī)學研究中心，上海市口腔醫(yī)學重點實驗室，上海200011

舌鱗狀細胞癌（簡稱鱗癌）是原發(fā)于舌黏膜鱗狀上皮的口腔惡性腫瘤，頸部淋巴結是舌鱗癌最為常見的轉移部位，也是影響舌癌患者預后的重要因素[1]。舌黏膜表面的淋巴引流并非雜亂無章，而是具有相對穩(wěn)定和可預測路徑的。一般而言，舌癌的淋巴結轉移主要發(fā)生于同側頸部Ⅰ～Ⅲ區(qū)，低位頸部淋巴結轉移較為少見，尤其是Ⅴ區(qū)[2]。本研究通過對203 例原發(fā)舌鱗癌患者進行臨床資料收集，統(tǒng)計舌鱗癌患者頸部低位（Ⅳ區(qū)和Ⅴ區(qū)）淋巴結的轉移頻率，分析影響舌癌低位淋巴結轉移的相關臨床病理因素，為舌癌頸部淋巴結外科處理方案的個體化選擇，尤其是低位區(qū)域的清掃決策，提供臨床參考依據。

1 材料和方法

1.1 研究對象

以2010 年1 月—2015 年12 月于上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院口腔頜面-頭頸腫瘤科接受外科治療的舌鱗癌患者為研究對象。納入標準：1）手術切除并經病理檢查證實為原發(fā)性舌鱗癌患者；2）頸部淋巴結清掃范圍為Ⅰ～Ⅴ區(qū)。排除標準：1）臨床病理資料及隨訪信息不完整者；2）術前已行放療、化療或生物免疫治療者；3）術前有感染性疾病、自身免疫性疾病及合并其他惡性腫瘤者。本研究通過上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院倫理委員會批準（批準號：SH9H-2020-TK11-1），所有患者均知情同意。

1.2 研究方法

采用回顧性研究方法，收集患者的性別、年齡、吸煙飲酒習慣、高血壓糖尿病病史、腫瘤原發(fā)部位、大小、病理分化、神經血管淋巴管侵犯情況、頸部各區(qū)淋巴結轉移情況（術后病理診斷）、術后隨訪信息等。頸部淋巴結轉移按照各個分區(qū)（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ區(qū)）及分區(qū)組合（Ⅰ～Ⅲ區(qū)）記錄其轉移情況，包括該分區(qū)是否有淋巴結轉移、轉移淋巴結數量及是否包膜外侵犯。本研究中的頸部淋巴結標本均通過術后蘇木精-伊紅染色及角蛋白免疫組織化學染色，檢測確認各個分區(qū)淋巴結轉移情況。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件對數據進行分析，所有連續(xù)變量均通過正態(tài)性檢驗和方差齊性檢驗，符合正態(tài)分布的計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗。計數資料組間比較采用χ2檢驗。單因素生存分析應用Kaplan-Meier 法，組間比較行Log-rank 檢驗，多因素生存分析應用COX回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 203例原發(fā)性舌癌患者的基本信息

納入研究的203 例患者中，男性151 例，女性52例，年齡20～87歲，平均年齡57歲（均數±標準差為57±12.73）。原發(fā)于舌體的鱗癌159 例，原發(fā)于舌根的鱗癌44 例。按照第七版美國癌癥聯合委員會和國際抗癌聯盟口腔癌的原發(fā)腫瘤-區(qū)域淋巴結-遠處轉移（tumor-node-metastasis，TNM）分期標準，臨床評估原發(fā)腫瘤分期（clinically tumor stage，cT）1～2：104 例數；cT3～4：99 例。術前臨床評估無淋巴結轉移（clinically lymph node-negative，cN0）患者28 例，術前臨床評估有淋巴結轉移（clinically lymph node-positive，cN+）患者175 例，臨床評估頸部淋巴結轉移率為86.2%（175/203）。病理分化程度：Ⅰ～Ⅱ級137 例，Ⅲ級66 例。術后病理顯示，203 例患者中，146 例發(fā)生了頸部淋巴結轉移，轉移率為71.92%，Ⅳ和Ⅴ區(qū)的淋巴結轉移率分別為14.78%（30/203）和4.93%（10/203），低位（Ⅳ區(qū)和Ⅴ區(qū)）總體轉移比率為16.75%（34/203）（表1）。

表1 舌鱗癌低位淋巴結轉移的臨床病理影響因素Tab 1 Clinicopathological influencing factors of lowerlevel lymphatic metastasis in primary tongue squamous cell carcinoma

2.2 舌鱗癌低位淋巴結轉移的臨床病理影響因素

單因素分析顯示，男性原發(fā)性舌鱗癌患者較女性更易發(fā)生Ⅳ區(qū)淋巴結轉移（P=0.04），不吸煙患者較吸煙患者更易出現Ⅴ區(qū)淋巴結轉移（P=0.046），其他因素包括：年齡、飲酒、高血壓、糖尿病、原發(fā)部位、腫瘤大小、病理分級、神經脈管侵犯，均與低位淋巴結轉移（Ⅳ或Ⅴ區(qū)）無明顯相關性（表1）。

2.3 低位淋巴結轉移與Ⅰ～Ⅲ區(qū)轉移的相關性分析

本組研究中，Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ區(qū)的淋巴結轉移率分別為39.41%（80/203），51.23%（104/203）和27.59%（56/203）。進一步分析顯示，Ⅰ、Ⅱ、Ⅰ+Ⅱ區(qū)淋巴結轉移與Ⅳ區(qū)淋巴結轉移均有相關性（P=0.024、0.030、0.011），但與Ⅴ區(qū)轉移無相關性（P>0.05）；Ⅲ、Ⅰ+Ⅲ、Ⅱ+Ⅲ、Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ區(qū)淋巴結轉移與Ⅳ區(qū)（P=0.007、0.004、0.005、0.005）和Ⅴ區(qū)（P=0.001、0.001、0.005、0.012）轉移均有相關性；Ⅳ區(qū)淋巴結轉移與Ⅴ區(qū)轉移也具有相關性（P=0.001）（表2）。上述結果提示：1）頸部Ⅰ～Ⅱ區(qū)出現淋巴結轉移，雖然Ⅳ區(qū)淋巴結轉移的風險會增加，但Ⅴ區(qū)轉移風險并未增加；2）一旦頸部Ⅲ區(qū)出現淋巴結轉移，無論Ⅰ區(qū)或Ⅱ區(qū)是否存在轉移淋巴結，Ⅳ區(qū)和Ⅴ區(qū)的轉移風險均增加；3）一旦Ⅳ區(qū)出現轉移淋巴結，Ⅴ區(qū)轉移風險則明顯增加，提示Ⅲ區(qū)和Ⅳ區(qū)的淋巴結狀態(tài)是臨床預測Ⅴ區(qū)轉移風險的重要參考指標。

表2 舌鱗癌低位淋巴結轉移與Ⅰ～Ⅲ區(qū)轉移的相關性Tab 2 Correlation between lower-level lymphatic me‐tastasis and level Ⅰ?Ⅲmetastasis of primary tongue squamous cell carcinoma

2.4 低位淋巴結轉移與包膜外侵犯的相關性分析

在203 例患者中，轉移患者146 例，其中，包膜外轉移患者93例，占總患者的45.8%（93/203），占轉移患者的63.7%（93/146）。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ區(qū)的淋巴結包膜外轉移率分別為16.25%（13/80）、22.12%（23/104）、16.79%（15/56）、26.67%（8/30）和20.00%（2/10）。低位區(qū)域（Ⅳ區(qū)和Ⅴ區(qū)）包膜外轉移比率為26.47%（9/34）。分析結果表明：Ⅲ區(qū)淋巴結包膜外侵犯與原發(fā)性舌鱗癌患者的Ⅳ區(qū)（P=0.014）和Ⅴ區(qū)（P=0.026）淋巴結轉移均有相關性（表3）。

表3 舌鱗癌低位淋巴結轉移與包膜外侵犯的相關性Tab 3 Correlation between lower-level lymphatic me‐tastasis and eextracapsular spread in primary tongue squamous cell carcinoma

2.5 舌鱗癌低位淋巴結轉移的預后分析

本組203 例原發(fā)性舌鱗癌患者的2 年總體生存率為60.59%，5 年總體生存率為54.68%（圖1A）；淋巴結包膜外侵犯患者的5 年生存率僅39.78%，明顯低于無包膜外轉移的患者（5年生存率67.27%，P=0.004）（圖1B）。

進一步研究分析發(fā)現，發(fā)生低位淋巴結（Ⅳ或者Ⅴ區(qū)）轉移的患者1、2、5年的生存率分別僅為55.88%、29.41%和14.70%；未發(fā)生低位淋巴結轉移的5年生存率為62.72%，兩者間的差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.000 1）（圖1C）；單因素預后分析顯示，Ⅳ區(qū)（P<0.000 1）轉移和Ⅴ區(qū)（P<0.000 1）轉移均是原發(fā)性舌鱗癌患者的預后不良因素（圖1D、E）；COX 多因素預后回歸分析也表明，Ⅳ區(qū)（P=0.043）轉移和Ⅴ區(qū)（P=0.005）轉移均是原發(fā)性舌鱗癌患者的獨立預后不良因素（圖1F，表1）。

圖1 舌鱗癌低位淋巴結轉移的生存預后分析Fig 1 Survival analysis of lower-level lymphatic metastasis in primary squamous cell carcinoma of tongue

3 討論

頸部淋巴結狀態(tài)是口腔鱗癌最為重要的預后因素，初次確診的口腔鱗癌患者中，有大約20%伴有頸部淋巴結轉移，即使經過口腔癌切除根治手術，也有大約30%的患者會出現異時性頸部淋巴結轉移，一旦出現轉移，患者的總體生存率會直接降低約50%[3]。1906 年，Crile[4]首先報道了全頸淋巴結清掃的外科術式，對頭頸鱗癌的淋巴結轉移治療發(fā)揮了關鍵作用。然而，隨著臨床實踐的不斷深入，全頸淋巴結清掃（Ⅰ～Ⅴ區(qū)）在治療轉移淋巴結的同時，也帶來了明顯的不良反應，包括肩下垂、肩關節(jié)功能障礙、慢性肩頸疼痛等，嚴重影響了患者術后的生活質量[5]。如何準確評估判斷淋巴結的轉移概率和轉移區(qū)域，制定更加合理精確的治療策略，顯得愈發(fā)重要。

原發(fā)于舌部的鱗癌較之于口腔其他部位鱗癌有著更高的頸部淋巴結轉移率，這與舌運動頻繁，擁有豐富的血供及復雜的淋巴引流相關。舌的淋巴引流是遵循一定的解剖規(guī)律的，舌尖組織的淋巴大部分引流至頦下淋巴結，小部分至頸肩胛舌骨肌淋巴結；舌緣組織的淋巴一部分引流至頜下淋巴結，另一部分至頸深上淋巴結；舌中央組織的淋巴引流多匯入頸深上淋巴結，亦有匯入頜下淋巴結者；舌根組織的淋巴引流多匯入兩側頸深上淋巴結。臨床上，舌鱗癌的淋巴結轉移規(guī)律也與之相對應，同側頸部Ⅰ～Ⅲ區(qū)為主要轉移區(qū)域，轉移比率依次為Ⅰ區(qū)18%～64%、Ⅱ區(qū)43%～73%、Ⅲ區(qū)0～26%，Ⅳ區(qū)較少累及，約為0～10%，Ⅴ區(qū)則更加少見，僅為0～2%[6]。本課題組[7]前期對cN0早期舌癌的淋巴結轉移規(guī)律進行了系列研究，發(fā)現早期舌癌頸部淋巴結低位轉移的比率非常低，Ⅳ區(qū)和Ⅴ區(qū)轉移率分別僅為5%和2.5%。本次研究，本課題組針對原發(fā)性舌鱗癌接受全頸淋巴結清掃的患者，包括28例cN0和175例cN+病例，結果顯示203 例接受全頸淋巴結清掃的初治舌癌患者，低位淋巴結轉移比率為14.78%，Ⅴ區(qū)轉移率僅為4.93%，意味著本組舌鱗癌初治患者，有超過95%的患者遭受了所謂的“Ⅴ區(qū)過度清掃”。

舌鱗癌患者的頸部淋巴結轉移影響因素通常包括原發(fā)腫瘤的大小、浸潤深度、組織分化程度和神經脈管侵犯情況，對于低位頸部淋巴結轉移的影響因素，Kainuma 等[8]對162 例頭頸鱗癌患者（包括54 例口腔癌、24 例口咽癌、48 例喉癌和39例下咽癌）進行了Ⅴ區(qū)淋巴結轉移概率的研究，結果顯示Ⅴ區(qū)淋巴結轉移與Ⅰ～Ⅳ區(qū)淋巴結狀態(tài)（P=0.001）、原發(fā)病灶的病理分化程度（P=0.03）和淋巴結的病理分級（pathologically lymph node stage，pN）分期>N2b（P=0.003 5）這3 個因素具有統(tǒng)計學相關性。Ferlito 等[9]的研究結果也表明，頭頸部鱗癌最常見的淋巴結轉移區(qū)域為同側頸部Ⅱ區(qū)，對于口腔癌，同側頸深上和頸深中組淋巴結，即同側頸部Ⅱ區(qū)和Ⅲ區(qū)，為轉移最常發(fā)生的區(qū)域，此外，尤為重要的是，雖然某些病例可能在不累及Ⅰ、Ⅱ區(qū)的情況下直接跳躍轉移至Ⅲ區(qū)，然而，一般情況下，Ⅰ～Ⅲ區(qū)無轉移的病例，Ⅳ和Ⅴ區(qū)很少累及。與上述兩項研究一致，本課題組針對原發(fā)性舌鱗癌的研究發(fā)現，原發(fā)腫瘤的大小、浸潤深度、組織分化程度和神經血管淋巴管侵犯情況與淋巴結的轉移是否出現有關，但與是否低位區(qū)域轉移（Ⅳ區(qū)和Ⅴ區(qū)轉移）無統(tǒng)計學相關性，重要的是，本研究發(fā)現Ⅲ區(qū)淋巴結轉移狀態(tài)是舌癌頸部低位淋巴結轉移的統(tǒng)計學相關因素，此外，Ⅳ區(qū)轉移狀態(tài)與Ⅴ區(qū)是否發(fā)生轉移也明顯相關。淋巴結包膜外轉移是口腔鱗癌的重要不良預后因素，本研究的另一個發(fā)現是Ⅲ區(qū)淋巴結包膜外侵犯與原發(fā)性舌鱗癌患者的Ⅳ區(qū)（P=0.014）和Ⅴ區(qū)（P=0.026）淋巴結轉移均有統(tǒng)計學相關性，因此，早期應用MRI 對原發(fā)性舌鱗癌患者頸部淋巴結，尤其是Ⅲ區(qū)淋巴結的包膜外侵犯特征進行評估，包括淋巴結>3 cm、中心液化壞死、周圍脂肪、軟組織間隙消失等指標[10]，對頸部淋巴結外科處理的個體化方案制定具有重要意義。

對于cN0的原發(fā)口腔癌病例，包括cN0/pN0和cN0/pN+患者，低位區(qū)域的淋巴結轉移概率非常低，肩胛舌骨上清掃在頸部控制率和5年生存率上與全頸淋巴結清掃差異無統(tǒng)計學意義，已經在臨床上被頭頸外科醫(yī)生所廣泛接受，如果配合術中冰凍以排除Ⅰ～Ⅲ區(qū)的各區(qū)域前哨淋巴結轉移，尤其是Ⅲ區(qū)淋巴結轉移，則更為完善[11-12]。然而，對于cN+的病例是否可以只行肩胛舌骨上清掃，仍然存在爭議。最初的全頸根治性清掃（radical neck dissection，RND）和改良全頸清掃（modified radi‐cal neck dissection，MRND）都是針對淋巴結轉移cN+病例的，但事實上，cN+病例有相當一部分，在術后病理顯示為pN0。Simental 等[13]對上消化道惡性腫瘤（包括口腔）的臨床淋巴結轉移陽性患者進行了術后病理復核，結果發(fā)現32%的假陽性率；Kowalski 等[14]對164 例頸部Ⅰ區(qū)臨床檢查存在腫大淋巴結，而被分期為cN1 或cN2a 的口腔癌患者進行了術后病理結果核對，結果顯示高達57.4%的患者術后病理淋巴結并未出現轉移。因此，對于這部分cN+/pN0 的患者，術前進行超聲引導下的細針穿吸細胞學檢查，明確可疑淋巴結的轉移狀態(tài)，降低cN+患者假陽性率，避免全頸部淋巴結清掃，尤其是低位區(qū)域的淋巴結清掃，具有重要意義。對于cN+/pN+的患者，選擇肩胛舌骨上清掃要嚴格設定條件，cN1 和cN2 原發(fā)口腔鱗癌患者，淋巴結無固定無包膜外轉移、最大徑<3 cm、Ⅳ區(qū)和/或Ⅴ區(qū)無腫大淋巴結、無Ⅰ～Ⅲ區(qū)多區(qū)淋巴結轉移，無頸部轉移淋巴結清掃手術病史，可以選擇實施肩胛舌骨上清掃，并根據最終淋巴結病理結果，結合原發(fā)灶病理參數，決定是否需要術后放療；對于以上參數陽性，或是cN3 及以上患者，建議全頸淋巴結清掃并配合術后放療或放化療。

綜上，原發(fā)性舌鱗癌的頸部淋巴結轉移率雖然在口腔鱗癌中較高，但是也可以嘗試個體化處理：對于cN0 患者，可以實施肩胛舌骨上清掃，低位Ⅳ區(qū)和Ⅴ區(qū)可以密切觀察；對于cN1和cN2原發(fā)舌鱗癌患者，在完善術前B 超引導穿刺和術中前哨淋巴結冰凍檢測基礎上，嚴格遵守設定條件的情況下，可能可以個體化的選擇肩胛舌骨上（Ⅰ～Ⅲ區(qū)）清掃或是擴大肩胛舌骨上（Ⅰ～Ⅳ區(qū)）清掃；對于不滿足設定條件的cN1和cN2原發(fā)口腔鱗癌患者或是cN3 及以上患者，建議實施全頸部淋巴結清掃。需要指出的是，上述建議大都是建立在臨床回顧性研究結果的基礎之上，原發(fā)性舌鱗癌臨床頸清術式的選擇，尤其是cN+患者的個體化清掃，還需要大樣本、多中心、前瞻性研究來進一步確認。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。