陳雪 黎遠皋

北京大學第三醫(yī)院口腔科，北京100191

先天缺牙是指口腔檢查牙齒部分或全部缺失（不計第三磨牙），既往無牙齒脫落或拔牙史，X線檢查頜骨內也未見該缺失牙的牙胚。根據(jù)是否伴發(fā)全身系統(tǒng)性疾病，先天缺牙常被劃分為：1）非綜合征型先天缺牙——僅有牙齒的先天缺失；2）綜合征型先天缺牙——伴發(fā)其他器官系統(tǒng)的發(fā)育異常，如：少汗性外胚層發(fā)育不良、Rieger 綜合征、唐氏綜合征等。Schalk-van der Weide 等[1]將6顆以上恒牙的缺失歸類為多數(shù)恒牙缺失（oligo‐dontia），此類缺失常與全身系統(tǒng)性疾病相關，但在健康的人群中也可見非綜合征型牙齒缺失的病例。本文報道的2例先天多數(shù)恒牙缺失患者為同一家庭的成員，其缺牙表現(xiàn)與任何綜合征均不相關，為臨床上較為罕見的家族性非綜合征型先天缺牙病例。

1 病例報告

病例1，先證者，男，17 歲，2018 年7 月因多數(shù)乳牙未替換于北京大學第三醫(yī)院口腔科就診。患者既往無遺傳病、傳染病、嚴重感染、創(chuàng)傷等病史，無拔牙史。身體發(fā)育尚可，面容和智力表現(xiàn)正常，四肢、心、肺、脊柱未見發(fā)育異常，皮膚、毛發(fā)、指甲、皮脂腺、汗腺無異常。其父母非近親結婚，母親孕期未接受X 線照射，未服用過藥物，患者無外胚層異?；虬┌Y病史。

患者口內檢查可見混合牙列，恒牙僅可見17、16、11、21、24、26、27、36、46 牙萌出，54、53、52、62、63、71、72、73、74、75、81、82、83、84、85 牙滯留。萌出的恒上切牙外形呈鏟形，切端可見發(fā)育溝。滯留乳前牙均可見不同程度磨耗，松動Ⅱ～Ⅲ度。上下頜咬合為深覆，上下頜牙齒排列稀疏（圖1A～C）。錐形束CT（cone beam computer tomography，CBCT）示：除第三磨牙外，15、14、13、12、22、23、25、31、32、33、34、35、37、41、42、43、44、45、47 恒牙胚缺失，27 牙根尖孔開敞，牙根未發(fā)育完全，54、52、62、71、72、73、74、81、82、83 滯留乳牙牙根吸收，頜骨發(fā)育良好，骨密度正常（圖1D）。

圖1 先證者口內像及CBCTFig 1 Intra-oral imaging and CBCT examination of the proband

病例2，先證者姐姐，28 歲，全身情況良好?？趦葯z查見：11、12、14、16、17、21、22、24、26、27、31、33、34、36、37、41、43、44、46、47 牙萌出，53、55、63 牙滯留（圖2A～C）。CBCT 示：除第三磨牙外，13、15、23、25、32、35、42、45 恒牙胚缺失，35、45 缺牙區(qū)牙槽嵴頂高度降低，牙槽骨萎縮（圖2D）。先證者的父母等其他親屬均無先天缺牙表現(xiàn)。

圖2 先證者姐姐口內像及CBCTFig 2 Intra-oral imaging and CBCT examination of the proband’s sister

對以上2個病例進行評估，患者為同一父母的后代，先天牙的臨床表現(xiàn)與任何綜合征均不相關，最終診斷為家族性非綜合征型先天缺牙。擬對患者行正畸聯(lián)合修復治療，以達到完整牙列的咬合狀態(tài)。

2 討論

先天缺牙的發(fā)病原因與環(huán)境和遺傳因素有關[2]，但具體的病因機制并不明確。目前最受支持的病因學理論認為，先天缺牙遵循多基因遺傳模式，顯性上位基因或環(huán)境因素（如感染、創(chuàng)傷、藥物、放射線照射、環(huán)境污染和牙胚發(fā)育期間營養(yǎng)不良等）對相關基因表型的表達可產生一定影響[3]，從而干擾牙胚形成的啟動和增殖過程。但相較于環(huán)境因素，遺傳因素在先天缺牙中發(fā)揮著更為關鍵的作用[4]。

非綜合征型先天缺牙可遵循常染色體顯性遺傳[5]、常染色體隱性遺傳[6]或X染色體連鎖[7]遺傳模式，在外顯率和表達率方面均有顯著差異。如果是常染色體顯性遺傳，兄弟姐妹中約有50%的人患牙缺失，如果是常染色體隱性遺傳，兄弟姐妹中約有25%的人患牙缺失。先天缺牙不同的表現(xiàn)型可能是由不同的基因引起的[8]，目前，已發(fā)現(xiàn)多個基因的突變與先天缺牙相關：肌節(jié)同源盒基因（muscle segment homeobox gene，MSX）、成對盒基因9（paired box gene-9，PAX9）、軸抑制蛋白基因2（axis inhibitor-2，AXIN2）、Wnt 家族成 員（Wnt10A和WNT10B）、外胚葉發(fā)育不全基因（ec‐todysplasin，EDA）、角蛋白17 基因（keratin 17，KRT17）、低密度脂蛋白受體相關蛋白6（recombi‐nant low density lipoprotein receptor related protein 6，LRP6）、干擾素調節(jié)因子6（interferon regula‐tory factor 6，IRF6）、轉化生長因子α（transform‐ing growth factor α，TGFα）、成纖維細胞生長因子受體1（fibroblast growth factor receptor 1，F(xiàn)GFR-1）等。MSX1 是最早發(fā)現(xiàn)的與先天缺牙有關的基因，多遵循常染色體顯性遺傳方式[8-9]。先前的研究已經在MSX1 中發(fā)現(xiàn)了10 多個與先天缺牙相關的突變[10]，所有這些突變都是雜合的，缺失的牙齒可能是由于MSX1 蛋白單倍體功能不全造成[11]。受影響的個體缺失了大量的牙齒（多數(shù)超過10顆），各個牙位的缺失都可見累及[12]。目前已發(fā)現(xiàn)超過50種的PAX9基因變異可引發(fā)先天缺牙[13]，在大多數(shù)病例中，PAX9 的變異遺傳方式是常染色體不完全顯性遺傳，PAX9 變異的形式可以從單個的核苷酸替換從而導致氨基酸變化、過早終止和蛋白功能喪失，到單倍劑量不足的發(fā)生[14]。PAX9 變異程度越重，先天缺牙就越嚴重。分離出PAX 基因變異的個體均缺失下頜第二磨牙，且上頜中切牙易表現(xiàn)為過小牙[15]。β-連環(huán)蛋白結合蛋白AXIN2的無義突變可導致家族性先天缺牙[16]。Liu 等[17]研究發(fā)現(xiàn)，8 種AXIN2 突變與綜合征型或非綜合征型先天缺牙有關，其中，6種突變可引發(fā)非綜合征型先天缺牙，在這6 種突變中，5 種是錯義突變，1 種是移碼突變。雖然AXIN2 突變患者缺失牙齒的位置并不相同[18-19]，但在所有病例中，AXIN2突變的患者至少缺失7 顆牙齒，表明AXIN2 的任何變化都可能導致嚴重的牙齒發(fā)育不全。

先天缺牙的患病率在不同國家、地區(qū)和種族之間有差異[20-25]，如伊朗為7.66%～9.1%[22-23]，德國為8.1%～11.3%[24-25]。另外，患病率的差異可能與研究方法不同也有關[26-28]。有的研究是從隨機選擇的健康人群中采集資料[29]，有的研究是從口腔科就診的患者中采集資料，而這些患者中以正畸病例占比較多，這些可能會使結果產生偏倚[30]。

關于先天缺牙的牙位，一般來說，在前牙、前磨牙和磨牙3種牙位類型中，每種類型最遠端牙齒的先天缺失最為常見[27-28]。Sheikhi 等[31]研究表明，最常見的缺失牙是下頜第二前磨牙，其次是上頜第二前磨牙、上頜側切牙和上頜第一前磨牙。Polder等[26]研究表明，最常見的先天缺失牙是下頜第二前磨牙，其次是上頜第一前磨牙和上頜第二前磨牙。Endo 等[32]和Rahardjo[33]的研究結果相似，缺失牙最常見的是下頜第二前磨牙，其次是上頜側切牙和下頜側切牙。上頜第一前磨牙、尖牙和第一磨牙較少見先天缺失[32]。本病例中，姐弟口內均可見上、下頜第二前磨牙和下頜側切牙的先天缺失，符合以往研究中常見缺失牙位的規(guī)律，除此之外，姐弟口內還可見尖牙的先天缺失，這在以往研究中較為罕見。

關于先天缺牙的數(shù)目，回顧既往研究，先天缺牙的群體中75%～90%的患者缺失數(shù)目不超過2顆[9,26-28,30]，約10%的患者有3顆或3顆以上的缺牙，不同研究間的統(tǒng)計結果略有差異[9,21,26-27,30]。Rakh‐shan 等[34]的Meta 分析研究表明，從人群中隨機抽取的先天缺牙患者平均每人缺牙1.5 顆，而從口腔患者或正畸患者中來源的先天缺牙患者平均每人缺牙2 顆。Heuberer 等[35]的單中心研究結果表明，先天缺牙的數(shù)目可能與性別特異性相關，男性患者先天缺牙數(shù)目更多，先天缺牙的類型可能更為嚴重。

除了牙齒的缺失，先天缺牙患者口內還可伴發(fā)其他異常表現(xiàn)，如牙齒發(fā)育遲緩、牙齒尺寸減小、上頜尖牙異位萌出、牙根短、釉質發(fā)育不良、牙本質發(fā)育不全、牛牙癥和“釘狀”（peg-shaped）上頜側切牙等[9,28,36]。但Wisth 等[37]提出先天缺牙與牙齒大小、牙弓寬度的變化無關，僅與牛牙癥或“釘狀”切牙等牙齒的形態(tài)變化相關。有研究[38]推測先天缺牙與牛牙癥一樣，是以細胞有絲分裂活性降低為特征的綜合征的一部分，分裂活性的降低可能會影響牙胚發(fā)育。本病例中，弟弟上切牙牙冠呈錐形，左上頜第二磨牙發(fā)育遲緩，除此之外，姐弟口內余留牙均未發(fā)現(xiàn)牛牙癥、釉質牙本質發(fā)育不良等異常表現(xiàn)。

對于口腔頜面外科、口腔種植學、兒童口腔學、正畸學和修復學的專家來說，先天多數(shù)缺牙的治療是一個跨學科的挑戰(zhàn)[39]。早期診斷和治療具有重要意義。早期過渡性修復治療應在患者7～9歲時開始，以維持正常的外貌、發(fā)音和咀嚼習慣，盡量減少先天缺牙給患者社會交往帶來的不良心理影響[39]。通過多學科合作，最終在臨床上達到牙弓中線一致和排列良好的目標，從而獲得患者可接受的美觀效果，以及穩(wěn)定的咬合與牙周狀況[40]。

缺牙間隙既可以直接修復，也可以通過正畸手段關閉。當患者缺牙數(shù)目大于4顆時，通常需要正畸關閉部分間隙后再修復剩余的缺牙間隙。一般來說，缺牙數(shù)目增多，需要關閉的間隙會相應減少。而當患者伴發(fā)反、深覆、深覆蓋，甚至出現(xiàn)無法掩飾的骨性錯等問題時[41]，正畸治療就不僅是關閉間隙，還需要糾正相應的錯畸形，必要時可以考慮結合正頜手術進行治療。

在修復治療中，相較于種植，自體牙移植是更優(yōu)的選擇。對于先天缺牙患者，可通過拔除第三磨牙行自體移植的方法修復無牙間隙，從而達到增加咬合牙齒數(shù)量的目的[9]。自體移植的牙齒可通過牙周膜的生理刺激，維持牙槽骨體積的穩(wěn)定[8]。而骨融合式種植體會限制牙槽骨的生長發(fā)育，因此為了防止種植體的下沉，種植應在面部生長發(fā)育完成后再進行[8]。不同個體的面部生長發(fā)育完成年齡差異較大，男性常見于18～19歲，女性常見于17～18歲。當下切牙缺失時，需要根據(jù)上下頜前牙的關系進行美觀和功能的修復[30]。當前磨牙缺失時，乳磨牙可能滯留原位，由于存在咬合過低或漸進性牙根吸收的風險，有學者[42]建議拔除乳磨牙后通過正畸關閉間隙；也有學者[43]建議盡可能延長乳磨牙在牙弓的存留時間，待乳磨牙缺失后再用自體移植牙或種植牙替代。

具體到某個病例治療方案的選擇，除了考慮缺失牙數(shù)目、余留牙的位置情況外，還需考慮其他多種因素，如牙周狀況、牙槽骨量、患者的治療愿望以及社會和醫(yī)學因素等，以確保為患者提供完善的個性化治療計劃[40]。本病例中男性患者有3 處連續(xù)超過3 顆恒牙缺失，由于缺失牙程度較重，患者存在牙槽骨吸收以及錯畸形等問題，這些需要先通過正畸重新排列牙齒。在正畸過程中，弓絲可粘接于滯留乳牙上，考慮到拔牙過程可加重牙槽骨吸收，拔牙應推遲至后期修復時。由于缺失牙數(shù)目較多，修復時可考慮游離端缺失的可摘局部義齒或種植體支持的可摘局部義齒。本病例中女性患者的牙位缺失均為不連續(xù)的單個牙缺失，缺牙寬度6～14 mm，該類缺牙可選擇的修復方法較多?？墒紫纫哉姆椒谢蜿P閉間隙，而后根據(jù)力、間隙分布等情況選擇適宜的固定義齒、可摘局部義齒或種植義齒修復方式，以達到完整牙列的咬合狀態(tài)。

綜上，非綜合征型先天缺牙較為罕見，臨床表現(xiàn)多樣，致病的具體病因和相關機制不明。先天缺牙的早期診斷和治療具有重要意義。先天缺牙的治療和管理是一個長期而復雜的過程，需要多學科專家間的共同協(xié)作。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。