劉新，朱井玲，張麗翠，王曉倩，鐘晨

（1.石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 檢驗(yàn)科，新疆 石河子 832008；2.石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)系生化教研室，新疆 石河子 832008；3.石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院胃腸甲狀腺外科，新疆 石河子 832008）

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）是發(fā)病率、病死率較高的惡性腫瘤。目前外科手術(shù)仍是治療早期NSCLC 的重要手段，但是患者術(shù)后可出現(xiàn)多種并發(fā)癥[1-2]。受手術(shù)創(chuàng)傷、呼吸循環(huán)系統(tǒng)功能變化、免疫力低下等多方面影響，肺部感染成為NSCLC 患者術(shù)后常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，嚴(yán)重影響患者術(shù)后早期功能康復(fù)鍛煉[3]。相關(guān)資料顯示，NSCLC 患者術(shù)后肺部感染發(fā)生率可達(dá)2%～25%[4]。近期研究指出，肝癌術(shù)后肺部感染患者還可出現(xiàn)內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等其他系統(tǒng)功能紊亂，影響手術(shù)治療效果[5-6]。

目前國(guó)內(nèi)外研究證實(shí)，內(nèi)分泌系統(tǒng)功能失調(diào)可破壞人體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，致使免疫炎癥功能失衡，產(chǎn)生全身炎癥反應(yīng)，增大患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[7-8]。血管緊張素Ⅱ（angiotensin Ⅱ, Ang-Ⅱ）、去甲腎上腺素（Norepinephrine, NE）、醛固酮（Aldosterone,ALD）是臨床常檢測(cè)的內(nèi)分泌系統(tǒng)指標(biāo)，NSCLC 患者術(shù)后肺部感染可能與其存在潛在關(guān)系，但目前國(guó)內(nèi)外尚缺乏其關(guān)系探討的研究報(bào)道。為進(jìn)一步了解NSCLC 術(shù)后肺部感染患者內(nèi)分泌系統(tǒng)指標(biāo)Ang-Ⅱ、NE、ALD 的變化，筆者將109 例NSCLC 術(shù)后患者納入研究，探討NSCLC 患者Ang-Ⅱ、NE、ALD 水平與術(shù)后肺部感染的相關(guān)性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年4月—2021年12月石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院收治的109 例NSCLC 術(shù)后患者為研究對(duì)象，根據(jù)NSCLC 患者術(shù)后住院期間是否發(fā)生肺部感染分為研究組（術(shù)后肺部感染，34 例）、對(duì)照組（術(shù)后未發(fā)生肺部感染，75 例）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)，患者及家屬對(duì)研究知情同意。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合《NCCN 非小細(xì)胞肺癌診治指南》[9]NSCLC 診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡＞18 歲；③臨床分期Ⅱ、Ⅲ期；④行單孔3D 胸腔鏡NSCLC 切除術(shù)；⑤術(shù)前無(wú)肺部感染；⑥首次行NSCLC 切除術(shù)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等藥物；②伴精神疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病或醫(yī)患溝通障礙；③伴其他重要臟器功能障礙、免疫功能缺陷；④行血液透析、近期失血或輸血、促紅細(xì)胞生成素治療；⑤伴有其他部位原發(fā)腫瘤；⑥既往有藥物濫用史、吸毒史；⑦中轉(zhuǎn)開(kāi)胸手術(shù)；⑧依從性差。

1.3 資料收集

收集兩組患者基本資料及生物化學(xué)指標(biāo)，包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index, BMI）、基礎(chǔ)疾病、吸煙史、飲酒史、NSCLC 病理類型、腫瘤最大直徑、腫瘤部位、手術(shù)范圍、臨床分期、分化程度、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量，術(shù)前第1 秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second, FEV1）、術(shù)前放療、術(shù)前化療，術(shù)后尿素氮、血肌酐、血尿酸、血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase, ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase, AST）、白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白，手術(shù)前后Ang-Ⅱ、NE、ALD 水平，術(shù)后機(jī)械通氣時(shí)間、引流時(shí)間。

1.4 放射免疫法檢測(cè)Ang-Ⅱ、NE、ALD水平

手術(shù)前后所有患者（研究組術(shù)后肺部感染治療前）空腹抽取靜脈血5 mL，3 000 r/min 離心5 min，離心半徑12 cm，收集血清，采用放射免疫法測(cè)定Ang-Ⅱ、NE、ALD 水平，試劑盒購(gòu)自美國(guó)BD 公司。

1.5 感染相關(guān)指標(biāo)的檢測(cè)

手術(shù)前后所有患者（研究組術(shù)后肺部感染治療前）抽取靜脈血5 mL，3 000 r/min 離心5 min，離心半徑12 cm，收集血清，采用Zybio-Q7 免疫定量分析儀（重慶中元生物技術(shù)有限公司）測(cè)定降鈣素原（Procalcitonin, PCT），全自動(dòng)7018 型全自動(dòng)生化分析儀（日本株式會(huì)社日立高新技術(shù)公司）測(cè)定C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein, CRP），XT-1800i 全自動(dòng)血液分析儀（日本希森美康公司）測(cè)定白細(xì)胞計(jì)數(shù)（white blood cell,WBC）。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 18.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)；影響因素的分析用多因素Logistic 回歸分析模型；用Pearson 法進(jìn)行相關(guān)性分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者手術(shù)前后Ang-Ⅱ、NE、ALD的變化

兩組患者手術(shù)前后Ang-Ⅱ、NE、ALD 的差值比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），研究組大于對(duì)照組。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者手術(shù)前后Ang-Ⅱ、NE、ALD的差值比較（±s）

表1 兩組患者手術(shù)前后Ang-Ⅱ、NE、ALD的差值比較（±s）

組別研究組對(duì)照組t值P值n 34 75 Ang-Ⅱ/（ng/L）13.16±1.02 3.82±0.36 70.509 0.000 NE/（μg/L）13.24±1.27 3.26±0.31 64.282 0.000 ALD/（ng/L）15.19±1.48 3.07±0.35 67.232 0.000

2.2 兩組患者臨床資料比較

研究組、對(duì)照組患者性別、BMI、基礎(chǔ)疾病、吸煙史、飲酒史、NSCLC 病理類型、腫瘤最大直徑、腫瘤部位、手術(shù)范圍、臨床分期、分化程度、術(shù)中出血量、FEV1、術(shù)前放療、術(shù)前化療、尿素氮、血肌酐、血尿酸、ALT、AST、白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、術(shù)后引流時(shí)間比較，經(jīng)t或χ2檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。研究組、對(duì)照組患者的年齡、手術(shù)時(shí)間、Ang-Ⅱ、NE、ALD、術(shù)后機(jī)械通氣時(shí)間比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），研究組患者年齡大于對(duì)照組，手術(shù)時(shí)間、術(shù)后機(jī)械通氣時(shí)間長(zhǎng)于對(duì)照組，Ang-Ⅱ、NE、ALD 高于對(duì)照組。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者臨床資料比較

2.3 影響NSCLC 患者術(shù)后肺部感染發(fā)生的多因素Logistic回歸分析

以NSCLC 患者術(shù)后是否發(fā)生肺部感染為因變量（否= 0，是= 1），年齡、手術(shù)時(shí)間、Ang-Ⅱ、NE、ALD、術(shù)后機(jī)械通氣時(shí)間為自變量（上述計(jì)量資料自變量賦值為連續(xù)變量），進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析（引入水準(zhǔn)為0.05、排除水準(zhǔn)為0.10，回歸模型決定系數(shù)R2為0.981），結(jié)果顯示：年齡[=6.341（95% CI：2.609，15.410）]、Ang-Ⅱ[=3.662（95% CI：1.507，8.900）]、NE [=3.846（95% CI：1.582，9.347）]、ALD[=3.710（95% CI：1.526，9.016）]、術(shù)后機(jī)械通氣時(shí)間[=4.063（95% CI：1.672，9.875）]是NSCLC 患者術(shù)后肺部感染的影響因素（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 影響NSCLC患者術(shù)后肺部感染發(fā)生的多因素Logistic回歸分析參數(shù)

2.4 兩組患者手術(shù)前后感染相關(guān)指標(biāo)的變化

兩組患者手術(shù)前后PCT、CRP、WBC 的差值比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），研究組大于對(duì)照組。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者手術(shù)前后感染相關(guān)指標(biāo)的差值比較（±s）

表4 兩組患者手術(shù)前后感染相關(guān)指標(biāo)的差值比較（±s）

組別研究組對(duì)照組t 值P 值n 34 75 PCT/（ng/mL）1.57±0.24 0.33±0.05 42.957 0.000 CRP/（mg/L）24.57±3.69 10.55±1.51 28.215 0.000 WBC/（×109/L）21.55±3.48 10.89±1.46 22.591 0.000

2.5 研究組患者術(shù)后感染相關(guān)指標(biāo)與Ang-Ⅱ、NE、ALD的相關(guān)性

Pearson 相關(guān)性分析結(jié)果顯示，研究組患者CRP與Ang-Ⅱ、NE、ALD 呈正相關(guān)（P＜0.05），WBC 與Ang-Ⅱ、NE、ALD 呈正相關(guān)（P＜0.05）。見(jiàn)表5。

表5 研究組患者感染相關(guān)指標(biāo)與Ang-Ⅱ、NE、ALD的相關(guān)性分析參數(shù)

3 討論

NSCLC 的發(fā)生與多個(gè)因素相關(guān)，吸煙、生活環(huán)境、遺傳基因等均可能導(dǎo)致該病的發(fā)生，NSCLC 患者5年生存率較低，預(yù)后較差[10]。手術(shù)治療仍是目前徹底治愈早期NSCLC 的唯一手段，手術(shù)引起的組織損傷可給致病菌提供良好的生長(zhǎng)環(huán)境，導(dǎo)致細(xì)菌、真菌等微生物誘發(fā)肺部感染等并發(fā)癥。當(dāng)NSCLC 術(shù)后患者出現(xiàn)肺部感染后，可進(jìn)一步損傷肺組織，促進(jìn)患者體內(nèi)微炎癥反應(yīng)，影響肺通氣功能，出現(xiàn)咳嗽、咳痰、高熱、呼吸困難等多樣化臨床癥狀，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量，甚至可促進(jìn)肺部病變，影響患者預(yù)后[11-12]。相關(guān)研究證實(shí)，肝癌患者術(shù)后肺部感染可損害其免疫系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)[5-6]。

本研究結(jié)果顯示，研究組手術(shù)前后Ang-Ⅱ、NE、ALD 的差值大于對(duì)照組，說(shuō)明NSCLC 術(shù)后肺部感染患者Ang-Ⅱ、NE、ALD 異常表達(dá)。多因素Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，年齡、Ang-Ⅱ、NE、ALD、術(shù)后機(jī)械通氣時(shí)間是NSCLC 患者術(shù)后肺部感染的危險(xiǎn)因素，證明NSCLC 患者術(shù)后肺部感染與Ang-Ⅱ、NE、ALD 存在一定關(guān)聯(lián)。KANTROO 等[13]研究指出肺功能異?？捎绊懭梭w代謝和內(nèi)分泌功能。肺和內(nèi)分泌系統(tǒng)之間相互作用，NSCLC 患者體內(nèi)Ang-Ⅱ、NE、ALD 等多種激素水平升高，內(nèi)分泌系統(tǒng)處于紊亂狀態(tài)，可導(dǎo)致機(jī)體葡萄糖代謝、下丘腦和垂體功能、腎上腺功能和礦物質(zhì)代謝紊亂，降低患者免疫功能，造成肺部感染；肺部感染可引發(fā)NSCLC 患者炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，免疫和非免疫細(xì)胞釋放大量促炎細(xì)胞因子，在呼吸系統(tǒng)內(nèi)外造成損害，導(dǎo)致核轉(zhuǎn)錄因子-κB 通路激活，促炎細(xì)胞因子和趨化因子升高，加速各分泌細(xì)胞分化過(guò)程，體內(nèi)抗氧化、免疫系統(tǒng)失衡，加重應(yīng)激狀態(tài)，損傷患者體內(nèi)細(xì)胞，影響患者心功能，可能造成心肌細(xì)胞損傷或心力衰竭等，影響Ang-Ⅱ、NE、ALD 水平，內(nèi)分泌系統(tǒng)與肺部感染可形成惡性循環(huán)，相互影響。

PCT 是細(xì)菌感染的重要指標(biāo)，可反映人體炎癥反應(yīng)激烈程度，人體出現(xiàn)肺部感染后，可刺激單核細(xì)胞分泌PCT，并激活巨噬細(xì)胞，導(dǎo)致機(jī)體肺泡組織局部間質(zhì)成分壞死。CRP 正常生理水平較低，肺部感染后，會(huì)釋放大量炎癥細(xì)胞，其表達(dá)水平明顯升高。PINK 等[14]研究指出，肺部感染后血液中PCT、CRP 水平迅速升高，且升高水平與細(xì)菌感染嚴(yán)重程度一致。本研究結(jié)果顯示，研究組患者手術(shù)前后PCT、CRP、WBC 的差值大于對(duì)照組；Pearson 相關(guān)性分析結(jié)果顯示，研究組患者CRP 與Ang-Ⅱ、NE、ALD呈正相關(guān)，WBC 與Ang-Ⅱ、NE、ALD 呈正相關(guān)，提示NSCLC 患者Ang-Ⅱ、NE、ALD 水平與術(shù)后肺部感染關(guān)系密切。筆者認(rèn)為NSCLC 患者內(nèi)分泌功能紊亂致免疫功能異常，免疫細(xì)胞對(duì)炎癥因子清除力減弱，CRP 等過(guò)量炎癥細(xì)胞因子攻擊靶組織和器官，加之手術(shù)應(yīng)激損傷肺部組織，最終造成肺部感染。NSCLC 患者術(shù)后肺部感染可促進(jìn)過(guò)量炎癥細(xì)胞因子CRP 等分泌，造成心肌細(xì)胞損傷，促使機(jī)體產(chǎn)生更多去甲腎上腺素或血管緊張素，以維持心功能穩(wěn)定，并可刺激激素分泌調(diào)節(jié)組織器官功能，并負(fù)反饋調(diào)節(jié)，造成內(nèi)分泌功能紊亂，Ang-Ⅱ、NE、ALD 水平上升。GUIJO GONZALEZ 等[15]研究也顯示機(jī)體NE 水平與肺損傷呈正相關(guān)。

綜上所述，NSCLC 患者術(shù)后肺部感染與Ang-Ⅱ、NE、ALD 有關(guān)，內(nèi)分泌功能紊亂可能引起術(shù)后肺部感染，但后期仍需多中心、大樣本研究進(jìn)一步佐證。