韓艷鑫莉，盧慧玲

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院兒科，武漢 430030)

巨噬細(xì)胞活化綜合征(macrophage activation syndrome，MAS)是噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥(hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)的一種[1]。HLH分為原發(fā)性HLH和繼發(fā)性HLH，原發(fā)性HLH是一種常染色體隱性遺傳病，其發(fā)病與基因相關(guān)；繼發(fā)性HLH常由感染、腫瘤或風(fēng)濕性疾病引起，由風(fēng)濕性疾病引起的HLH又稱為MAS[2]。MAS可繼發(fā)于全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(systemic juvenile idiopathic arthritis，sJIA)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、川崎病等免疫性疾病[3]，其中以繼發(fā)于sJIA的MAS(sJIA-MAS)最常見，其發(fā)病率約為10%，但亞臨床表現(xiàn)的sJIA-MAS發(fā)生率為30%～40%[4]。MAS是sJIA最常見的并發(fā)癥，嚴(yán)重威脅人類生命健康。MAS的發(fā)生與自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell，NK細(xì)胞)、巨噬細(xì)胞功能狀態(tài)以及各種細(xì)胞因子等有關(guān)。sJIA患兒自身免疫失調(diào)可導(dǎo)致中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞異常激活、吞噬細(xì)胞過度活化，從而產(chǎn)生大量細(xì)胞因子，誘發(fā)MAS[5]。當(dāng)sJIA-MAS發(fā)生時，NK細(xì)胞功能異常，從而導(dǎo)致抗原刺激作用下T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞持續(xù)激活、細(xì)胞因子過度產(chǎn)生，進(jìn)而造成高細(xì)胞因子血癥，介導(dǎo)炎癥風(fēng)暴，最終導(dǎo)致多器官功能衰竭[6]。sJIA與sJIA-MAS在發(fā)病機(jī)制方面具有相似性，早期識別sJIA-MAS對于提高患者生存率、改善預(yù)后均具有重要作用?，F(xiàn)就sJIA-MAS的早期識別信號予以綜述。

1 sJIA-MAS診斷標(biāo)準(zhǔn)的演變及局限性

最初MAS被認(rèn)為是HLH的一種，因此其診斷主要依靠HLH的診斷標(biāo)準(zhǔn)。HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)包括高熱、脾大、全血細(xì)胞減少或兩系減少、高三酰甘油血癥或低纖維蛋白原血癥、鐵蛋白≥500 ng/ml、可溶性CD25≥2 400、NK細(xì)胞活性降低或缺失以及骨髓、脾、淋巴結(jié)中發(fā)現(xiàn)噬血細(xì)胞等，滿足以上指標(biāo)中的5條及以上即可診斷為HLH[7]。但臨床sJIA-MAS的早期階段仍延續(xù)了sJIA活動期高炎癥反應(yīng)狀態(tài)，因此全血細(xì)胞減少不明顯，同時可溶性CD25和NK細(xì)胞活性檢測的難度和時效性不足[8]也導(dǎo)致sJIA-MAS的早期診斷受到限制。

2005年Ravelli等[9]首次提出的sJIA-MAS初步診斷標(biāo)準(zhǔn)包括實驗室標(biāo)準(zhǔn)和臨床標(biāo)準(zhǔn)兩部分，其中實驗室標(biāo)準(zhǔn)包括白細(xì)胞計數(shù)<4.0×109/L、血小板計數(shù)<262×109/L、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate transaminase，AST)>59 U/L、纖維蛋白原≤2.5 g/L；臨床標(biāo)準(zhǔn)包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙、噬血現(xiàn)象和肝大等，符合2條以上實驗室指標(biāo)或至少1條實驗室指標(biāo)、1條臨床標(biāo)準(zhǔn)即可診斷為sJIA-MAS。該診斷標(biāo)準(zhǔn)中更注重臨床表現(xiàn)對sJIA-MAS的診斷價值，但實驗室標(biāo)準(zhǔn)中血常規(guī)、肝功能等指標(biāo)缺乏特異性，且并未突出鐵蛋白這一特異性指標(biāo)。依據(jù)該診斷標(biāo)準(zhǔn)，更大程度依賴于醫(yī)師的臨床經(jīng)驗，缺乏客觀特異性實驗室指標(biāo)，不利于sJIA-MAS的早期診斷。

2016年Ravelli等[10]提出新的sJIA-MAS診斷標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)包括：①鐵蛋白>684 ng/ml；②血小板計數(shù)≤181×109/L；③AST>48 U/L；④總膽固醇>1 560 mg/L；⑤纖維蛋白原≤3 600 mg/L，其中①為必備條件，同時符合②③④⑤中的2條或2條以上即可診斷為sJIA-MAS。該診斷標(biāo)準(zhǔn)重點突出了鐵蛋白對于sJIA-MAS診斷的重要性，且鐵蛋白升高幅度可作為區(qū)分sJIA-MAS與sJIA活動期、膿毒癥的早期證據(jù)。此外，該標(biāo)準(zhǔn)中血小板計數(shù)、AST及纖維蛋白原水平仍處于正常范圍內(nèi)，主要原因在于sJIA活動期血小板和纖維蛋白原處于較高的基礎(chǔ)水平而AST較少出現(xiàn)異常，因此，當(dāng)動態(tài)觀察到血小板、AST、纖維蛋白原等指標(biāo)變化時，即使其處于正常水平也要高度警惕MAS的發(fā)生[11]。

雖然sJIA-MAS的診斷系統(tǒng)不斷完善，但臨床應(yīng)用中每種診斷標(biāo)準(zhǔn)仍具有一定局限性，因此尋找sJIA-MAS臨床和實驗室指標(biāo)的早期預(yù)警信號對于MAS的早期識別和治療均具有重要意義。

2 早期識別sJIA-MAS的臨床預(yù)警信號和實驗室指標(biāo)預(yù)警信號

MAS可發(fā)生于sJIA病程中的不同時期，甚至可作為sJIA的首發(fā)癥狀。sJIA-MAS的特征性臨床表現(xiàn)主要包括持續(xù)高熱、肝脾腫大、淋巴結(jié)腫大、出血、中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常、腎衰竭、急性呼吸窘迫綜合征、循環(huán)衰竭等多臟器功能受累[12]，若不及時治療，可導(dǎo)致患者死亡，且病死率可達(dá)8%～22%[13-14]。因此，早期識別、及時干預(yù)可降低sJIA-MAS患者的病死率，改善患者預(yù)后。

2.1sJIA-MAS臨床早期預(yù)警信號 sJIA活動期與sJIA-MAS早期的臨床特征存在較多重疊，均表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、肝脾淋巴結(jié)腫大等，但兩者又存在一定差異，如sJIA-MAS常出現(xiàn)全身多系統(tǒng)的并發(fā)癥，而sJIA活動期出現(xiàn)多系統(tǒng)并發(fā)癥的情況較少見(表1)。sJIA-MAS的臨床早預(yù)警信號主要包括①熱型：sJIA-MAS與sJIA活動期的熱型不同，sJIA的臨床高熱多為弛張熱，而MAS則表現(xiàn)為持續(xù)高熱，因此若在診治過程中發(fā)現(xiàn)sJIA患兒體溫由間歇性弛張熱轉(zhuǎn)變?yōu)椴痪徑獾某掷m(xù)性高熱，需警惕MAS的發(fā)生[13]。②經(jīng)激素治療后再次發(fā)熱：經(jīng)激素治療sJIA患兒臨床癥狀和實驗室指標(biāo)好轉(zhuǎn)后再次出現(xiàn)不緩解的持續(xù)發(fā)熱，且除外其他感染因素引起的發(fā)熱，也應(yīng)高度警惕MAS的發(fā)生[15]。③肝功能異常及肝脾淋巴結(jié)腫大：雖然sJIA與MAS均可能出現(xiàn)肝脾腫大、淋巴結(jié)腫大等臨床表現(xiàn)，但MAS的肝功能指標(biāo)，尤其是乳酸脫氫酶和AST在sJIA原有的基礎(chǔ)上可能出現(xiàn)急劇惡化，甚至出現(xiàn)急性肝衰竭；同時，發(fā)生MAS后，肝脾淋巴結(jié)的腫大程度也較sJIA活動期進(jìn)一步加重，因此，當(dāng)sJIA活動期患兒出現(xiàn)不明原因的肝功能急劇惡化且肝脾淋巴結(jié)腫大程度較前明顯加重時，需警惕sJIA活動期向MAS進(jìn)展[21]。④出血癥狀：sJIA活動期患兒較少有出血癥狀，凝血功能可維持在正常范圍，但約20%的sJIA-MAS患兒存在出血現(xiàn)象[13]。當(dāng)持續(xù)發(fā)熱的sJIA患兒出現(xiàn)不明原因的出血(包括皮膚黏膜出血、胃腸道出血、關(guān)節(jié)腔內(nèi)出血等不尋常出血)甚至發(fā)生彌散性血管內(nèi)出血時，應(yīng)高度警惕MAS的發(fā)生[22]。⑤多器官功能衰竭：sJIA活動期較少出現(xiàn)全身多器官功能衰竭，但MAS時常累及全身多器官多系統(tǒng)，因此，發(fā)熱的sJIA患兒在治療過程中突然出現(xiàn)不明原因的多器官功能障礙(如呼吸衰竭、肝衰竭和中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙)高度提示MAS的發(fā)生。⑥sJIA的非典型癥狀：sJIA患者在治療過程中或病情改善后突發(fā)頭暈、惡心、視物模糊等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或出現(xiàn)低蛋白水腫、黃疸等sJIA的非典型癥狀，提示炎癥并未得到有效控制，病情仍在進(jìn)展，且可能合并MAS[15]。因此，臨床應(yīng)細(xì)致觀察患者病情變化，對于不典型癥狀應(yīng)追根溯源，從而識別MAS的早期癥狀。

表1 sJIA與sJIA-MAS臨床特征比較

2.2實驗室指標(biāo)預(yù)警信號 sJIA-MAS表現(xiàn)為噬血細(xì)胞過度增生及高細(xì)胞因子的炎癥狀態(tài)，炎癥細(xì)胞因子侵犯機(jī)體骨髓、肝臟、血液、中樞等多器官系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)為血細(xì)胞、肝腎功能、凝血功能、炎癥細(xì)胞因子等指標(biāo)異常變化。sJIA-MAS的實驗室指標(biāo)異常與MAS的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。機(jī)體受到持續(xù)抗原刺激可激活免疫系統(tǒng)，而過度活化的巨噬細(xì)胞又可產(chǎn)生炎癥細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1β、IL-18、IL-6等，炎癥細(xì)胞因子和巨噬細(xì)胞可浸潤肝臟，導(dǎo)致肝臟受損、肝細(xì)胞破壞增加以及丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、AST、C反應(yīng)蛋白、膽紅素和三酰甘油等釋放增加，而肝細(xì)胞合成功能減弱，進(jìn)而導(dǎo)致纖維蛋白原、白蛋白水平降低，最終使紅細(xì)胞沉降率降低[23]。過度活化的巨噬細(xì)胞不僅可通過浸潤骨髓影響造血，還可吞噬血細(xì)胞、降解血紅蛋白，導(dǎo)致血象兩系或三系減少以及繼發(fā)性鐵蛋白水平升高[24]。sJIA是一種自身炎癥性疾病，其實驗室指標(biāo)異常主要表現(xiàn)為白細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)、紅細(xì)胞沉降率以及丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、AST、鐵蛋白、C反應(yīng)蛋白等水平升高和血紅蛋白、白蛋白水平降低等炎癥變化[25]。一方面，實驗室指標(biāo)在臨床上無特異性，感染性發(fā)熱、膿毒癥以及其他風(fēng)濕免疫性疾病也可出現(xiàn)這些實驗室指標(biāo)變化，且其變化趨勢與sJIA-MAS的實驗室指標(biāo)異常存在重疊(表2)，因此僅單獨(dú)通過某些實驗室指標(biāo)不易區(qū)分sJIA疾病活動期與MAS早期。另一方面，雖然隨著生物制劑在sJIA治療中的應(yīng)用，sJIA患兒的臨床表現(xiàn)和實驗室指標(biāo)均顯著改善，但仍可進(jìn)展為MAS或出現(xiàn)無熱型MAS[34]。同時，實驗室指標(biāo)的變化趨勢也會被生物制劑掩蓋，導(dǎo)致MAS早期可出現(xiàn)接近正常水平的實驗室指標(biāo)，增加了早期診斷sJIA-MAS的難度。因此，尋找鑒別sJIA與sJIA-MAS的早期特異性實驗室指標(biāo)對于MAS的診斷至關(guān)重要。

表2 sJIA與sJIA-MAS實驗室指標(biāo)比較

sJIA-MAS實驗室指標(biāo)早期預(yù)警信號主要包括：①鐵蛋白。鐵蛋白不僅可作為評價缺鐵性貧血的指標(biāo)，在風(fēng)濕免疫性疾病、感染性疾病中也是較為敏感的指標(biāo)，鐵蛋白急劇升高反映機(jī)體劇烈的炎癥反應(yīng)以及吞噬細(xì)胞活性的過度激活。鐵蛋白在sJIA活動期與sJIA-MAS中均顯著升高，但兩者的升高幅度不同，sJIA活動期患者的鐵蛋白平均數(shù)為2 413.5 μg/L，且95%sJIA活動期患者的鐵蛋白<4 000 μg/L，發(fā)生MAS后患者鐵蛋白水平急劇升高[29]。鐵蛋白>10 000 ng/ml診斷MAS的特異性較高[30]。因此，鐵蛋白水平可作為區(qū)分sJIA-MAS與sJIA活動期的早期識別指標(biāo)。②紅細(xì)胞沉降率。紅細(xì)胞沉降率在風(fēng)濕免疫性疾病中常作為參考指標(biāo)，但單獨(dú)應(yīng)用時特異性不高。sJIA患兒的紅細(xì)胞沉降率顯著升高，但sJIA-MAS患者的紅細(xì)胞沉降率降低，一般情況下MAS患者的紅細(xì)胞沉降率<50 mm/1 h[22]。因此，當(dāng)動態(tài)發(fā)現(xiàn)sJIA患兒的紅細(xì)胞沉降率突然顯著降低甚至降至正常時，應(yīng)警惕MAS的發(fā)生。③鐵蛋白/紅細(xì)胞沉降率比值。sJIA與sJIA-MAS患者的鐵蛋白水平均顯著升高，但紅細(xì)胞沉降率在sJIA患者中顯著升高，在sJIA-MAS患者中降低，因此應(yīng)用鐵蛋白/紅細(xì)胞沉降率比值診斷MAS較單獨(dú)應(yīng)用鐵蛋白更敏感。Gorelik等[35]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)鐵蛋白/紅細(xì)胞沉降率>80時，診斷sJIA-MAS的靈敏度和特異度均可達(dá)到100%，但由于該研究的樣本量較小，其結(jié)果仍需未來多中心、大樣本研究進(jìn)一步驗證。Eloseily等[36]研究提出，鐵蛋白可作為區(qū)別MAS與其他發(fā)熱性疾病的靈敏指標(biāo)，而鐵蛋白/紅細(xì)胞沉降率升高(>21.5)可用于鑒別sJIA活動期與sJIA-MAS。因此，將鐵蛋白與紅細(xì)胞沉降率聯(lián)合應(yīng)用，有利于MAS的早期識別。④IL-18。作為反映炎癥變化的指標(biāo)，sJIA與MAS患者的細(xì)胞因子水平均顯著升高，但sJIA的細(xì)胞因子譜變化與MAS也存在差別，如sJIA患者的IL-6水平與關(guān)節(jié)受累及炎癥反應(yīng)有關(guān)，而IL-1/IL-18占主導(dǎo)地位的sJIA則傾向于向MAS發(fā)展[37]。在sJIA活動期，IL-18>47 750 pg/ml具有預(yù)測MAS發(fā)生的價值[38]，且IL-18不受IL-6抑制劑的干擾。有研究提出，對于接受托珠單抗治療的sJIA-MAS患兒，即使其IL-6、C反應(yīng)蛋白水平未顯著升高，但I(xiàn)L-18水平仍顯著升高[34]。因此，IL-18可作為預(yù)測MAS發(fā)生的特異性指標(biāo)。⑤CD163。CD163是巨噬細(xì)胞活化的表面標(biāo)志物，可反映巨噬細(xì)胞激活和全身炎癥狀況[39]。此外，CD163還參與MAS發(fā)病中的炎癥信號通路，可作為sJIA-MAS診斷的參考指標(biāo)。Sakumura等[40]發(fā)現(xiàn)，sJIA-MAS患者CD163中位數(shù)顯著高于sJIA活動期患者(2 443 ng/ml比1 350 ng/ml)，且與sJIA相比，sJIA-MAS患者的CD163水平顯著升高。CD163不受生物制劑的影響，穩(wěn)定性較好，對于MAS的診斷具有較高的特異度，可考慮將其作為識別MAS的早期預(yù)警信號。⑥實驗室指標(biāo)的大幅度變化。雖然實驗室指標(biāo)單獨(dú)應(yīng)用時靈敏度和特異度均不高，但綜合應(yīng)用時仍具有早期識別MAS的價值。若監(jiān)測到sJIA患兒的實驗室指標(biāo)(如血小板計數(shù)、轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶及D-二聚體)在既往基礎(chǔ)上大幅度變化(>50%)應(yīng)警惕MAS的發(fā)生，尤其是血小板計數(shù)降低在MAS的診斷中極具價值[11]。因此，臨床醫(yī)師應(yīng)對持續(xù)發(fā)熱的sJIA患兒保持高度警惕，密切觀察其臨床變化并動態(tài)監(jiān)測實驗室指標(biāo)，從而在疾病早期進(jìn)行識別。

3 小 結(jié)

sJIA-MAS與sJIA活動期的臨床表現(xiàn)及實驗室指標(biāo)均有部分重疊，因此早期從sJIA中識別出sJIA-MAS具有一定挑戰(zhàn)性。對于sJIA活動期患兒，一方面要在思想上重視sJIA-MAS的嚴(yán)重性；另一方面需要密切觀察sJIA患兒的臨床表現(xiàn)，關(guān)注sJIA-MAS的臨床早預(yù)警信號。當(dāng)臨床出現(xiàn)預(yù)警信號時，應(yīng)及時完善診斷sJIA-MAS的相關(guān)實驗室指標(biāo)并動態(tài)監(jiān)測實驗室指標(biāo)的變化。同時，結(jié)合臨床早期預(yù)警信號和實驗室早預(yù)警信號進(jìn)行綜合分析，早期識別sJIA-MAS，從而提高sJIA-MAS患者生存率、改善預(yù)后。