曾逸笛，鄭彩杏，賴麗娜，何倩,c，周小青

(湖南中醫(yī)藥大學(xué)a.中醫(yī)診斷學(xué)湖南省中醫(yī)診斷研究所，b.中醫(yī)學(xué)院，c.醫(yī)學(xué)院，長(zhǎng)沙 410208)

血管性癡呆(vascular dementia，VD)指一種由腦血管疾病引起的或與之相關(guān)的獲得性慢性進(jìn)行性智力障礙綜合征，主要分為腦梗死性癡呆、小血管性癡呆、低氧低灌注性癡呆、出血性癡呆等，其臨床表現(xiàn)主要為智能障礙，包括認(rèn)知能力、記憶力、判斷思維能力、計(jì)算能力和社會(huì)生活能力等的下降，并伴有情緒和性格的變化[1]。VD是僅次于阿爾茨海默病的第二大癡呆，隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)、文化及醫(yī)療條件等的進(jìn)步，我國(guó)人口老齡化趨勢(shì)越來(lái)越明顯，老年人是腦血管病的高發(fā)人群，該人群的VD發(fā)病率相對(duì)較高，嚴(yán)重威脅老年人的健康和生活質(zhì)量，給患者的家庭和社會(huì)造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。有資料顯示，VD是唯一可以預(yù)防和治療的癡呆，如果及早治療，可能逆轉(zhuǎn)病情[2-3]。因此，研究VD的危險(xiǎn)因素及發(fā)病機(jī)制，尋找早期的有效防治措施具有十分重要的意義。雖然目前相關(guān)研究較多，但研究方向不一，現(xiàn)就VD危險(xiǎn)因素與發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展予以綜述，尤其對(duì)臨床疾病之外的日?？煞揽匾蛩剡M(jìn)行總結(jié)，力圖從“治未病”角度盡可能地進(jìn)行早期干預(yù)；并進(jìn)一步探討其分子機(jī)制和遺傳機(jī)制，從神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞、腦血管角度進(jìn)行總結(jié)，以期進(jìn)一步闡明VD病因的相關(guān)危險(xiǎn)因素，促進(jìn)VD的預(yù)防和臨床治療。

1 VD相關(guān)危險(xiǎn)因素

VD相關(guān)危險(xiǎn)因素可分為疾病因素和非疾病因素。由于病理機(jī)制存在交叉，兩者的深層聯(lián)系可能重疊。在VD的防治過(guò)程中，綜合考慮疾病與非疾病因素很重要，其中有些因素是可以治療和治愈的，且其對(duì)非干預(yù)因素的評(píng)價(jià)也非常重要。研究發(fā)現(xiàn)，VD的相關(guān)危險(xiǎn)因素包含某些疾病因素與非疾病因素，疾病因素包括腦血管疾病、炎癥性疾病、自身免疫疾病、慢性牙周炎、2型糖尿病、睡眠呼吸障礙等；非疾病因素則包括基因、肥胖、體育活動(dòng)等[1,3-5]?？梢?，VD的相關(guān)危險(xiǎn)因素涉及日常生活、臨床疾病的各方面，故應(yīng)重視VD的日常宣教與早期鑒別，提高首診科室醫(yī)師識(shí)別VD的能力和意識(shí)。

1.1各系統(tǒng)疾病因素

1.1.1腦血管疾病 VD的首要疾病類危險(xiǎn)因素主要為腦血管疾病，在這一過(guò)程中，VD與多種觸發(fā)機(jī)制有關(guān)，尤其是脂質(zhì)，其在許多病理過(guò)程中起重要作用[1,4-5]。研究表明，75歲以上患者基底節(jié)出血后VD的發(fā)生率較高，這可能與老年患者血流動(dòng)力學(xué)調(diào)節(jié)能力和中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙有關(guān)[3,6]。同時(shí)，長(zhǎng)期高血壓也是腦血管疾病高發(fā)人群的高危因素。高血壓可促進(jìn)VD的主要病理生理改變，引起腦血管硬化，直接影響大腦小動(dòng)脈，如基底動(dòng)脈的穿支動(dòng)脈和鄰近基底動(dòng)脈的中央支，易導(dǎo)致小動(dòng)脈透明性脂肪變性，微動(dòng)脈瘤或微梗死的形成導(dǎo)致腦血流動(dòng)力學(xué)改變，進(jìn)一步導(dǎo)致局部腦組織缺血缺氧，神經(jīng)細(xì)胞丟失，最終導(dǎo)致VD[3]。上述患者常因腦血管疾病相關(guān)因素就醫(yī)，而臨床醫(yī)師可能忽略后續(xù)VD發(fā)病的可能性，因此，臨床應(yīng)重視針對(duì)高發(fā)人群的腦血管疾病知識(shí)宣講，同時(shí)應(yīng)重視此類人群VD發(fā)病的可能性，并做到充分預(yù)防、及時(shí)干預(yù)。

1.1.2炎癥性疾病 持續(xù)的炎癥反應(yīng)和腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞過(guò)度趨化也可能加速VD的進(jìn)展[7]。在受損環(huán)境中，巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞被激活，分泌大量活性氧和炎癥介質(zhì)，如白細(xì)胞介素-1β、腫瘤壞死因子-α和一氧化氮，促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)，加速神經(jīng)細(xì)胞的死亡，導(dǎo)致VD癥狀出現(xiàn)[4]。另外，VD的許多危險(xiǎn)因素與炎癥引起的氧化應(yīng)激增加有關(guān)[1,8-9]?？梢姡诰邆湎嗨苹A(chǔ)疾病的同年齡層次人群中，預(yù)防炎癥的發(fā)生發(fā)展也是干預(yù)VD發(fā)生發(fā)展的重要環(huán)節(jié)，未來(lái)還需要繼續(xù)梳理不同炎癥類型對(duì)VD發(fā)生發(fā)展的影響。

1.1.3自身免疫性疾病 自身免疫性疾病與癡呆(包括VD)相關(guān)，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡和抗磷脂綜合征，其促進(jìn)VD的機(jī)制包括血腦屏障滲漏形成、炎癥細(xì)胞進(jìn)一步浸潤(rùn)等。流行病學(xué)證據(jù)表明，抗磷脂綜合征可誘發(fā)腦卒中復(fù)發(fā)[10]。此外，抗磷脂綜合征還可能通過(guò)非缺血性機(jī)制導(dǎo)致VD，包括抗體通過(guò)血腦屏障直接與腦組織相互作用。相關(guān)分析研究顯示，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的VD等癡呆總體患病風(fēng)險(xiǎn)是非類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎人群的1.61倍[7]。除傳統(tǒng)的血管危險(xiǎn)因素外，VD的預(yù)防還必須考慮系統(tǒng)性紅斑狼瘡、抗磷脂綜合征、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等因素，且以上原因通?？梢钥刂芠7,11]。系統(tǒng)性自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、發(fā)病原因尚不明確，因此自身免疫性疾病與VD發(fā)生發(fā)展的相關(guān)性亟待進(jìn)一步深入研究，并可能推動(dòng)該類疾病自身發(fā)病機(jī)制、原因的研究。

1.1.4慢性牙周炎 慢性牙周炎是易被忽略的VD危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)對(duì)慢性牙周炎受試者在確診1年后持續(xù)隨訪10年的回顧性隊(duì)列研究顯示，與非慢性牙周炎患者相比，慢性牙周炎患者的VD患病風(fēng)險(xiǎn)顯著升高[12-13]。與無(wú)慢性牙周炎且定期進(jìn)行專業(yè)口腔護(hù)理的參與者相比，慢性牙周炎患者VD風(fēng)險(xiǎn)效應(yīng)的增加更明顯[9]?？梢?，早期鑒別、早期診斷VD可能具有多學(xué)科交叉、多科室協(xié)作的特點(diǎn)。

1.1.52型糖尿病 2型糖尿病也是VD的重要危險(xiǎn)因素[10-11]。VD是生活條件欠佳老年2型糖尿病患者的常見病，而血管機(jī)制是2型糖尿病患者認(rèn)知能力下降的基礎(chǔ)。2型糖尿病患者進(jìn)展為癡呆(如VD)的概率是非2型糖尿病人群的1.5～2倍[14]。研究證實(shí)，隨著糖尿病病程的延長(zhǎng)，持續(xù)性高血糖導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[15]。因此，提高臨床對(duì)2型糖尿病人群VD的鑒別和認(rèn)識(shí)十分重要。

1.1.6睡眠呼吸暫停 生活中常見以鼾聲為主訴的睡眠呼吸暫停是一種與VD相關(guān)的主要睡眠障礙，患者睡眠時(shí)經(jīng)常發(fā)生呼吸中斷，并可能導(dǎo)致間歇性缺氧。近年發(fā)現(xiàn)，睡眠呼吸暫停(尤其是不受控制的中重度睡眠呼吸暫停)與VD密切相關(guān)[9]。一項(xiàng)涉及503例無(wú)腦血管基礎(chǔ)疾病的睡眠呼吸暫停患者的大型研究顯示，睡眠呼吸暫?？赡苁瞧べ|(zhì)下缺血性VD(VD的一種類型)的危險(xiǎn)因素，適當(dāng)治療睡眠呼吸暫?？梢匝泳徠べ|(zhì)下缺血性VD等皮質(zhì)下缺血性血管病的進(jìn)展[16]。越來(lái)越多的證據(jù)表明，睡眠呼吸障礙可能是VD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此睡眠呼吸障礙已成為預(yù)防VD的重要靶區(qū)[14-15]，尤其在臨床表現(xiàn)易被患者忽視且就診延遲的前提下，其臨床治療的全面性顯得尤為重要。

1.1.7子癇和流產(chǎn) 子癇前期病史也與VD的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，而心血管疾病、高血壓和糖尿病不太可能實(shí)質(zhì)上介導(dǎo)這種關(guān)聯(lián)，表明子癇前期和VD可能有共同的潛在機(jī)制或易感途徑[10]，且王宇等[17]的研究也支持以上假設(shè)?；诖耍儐栕影B前期病史可以幫助確定需要進(jìn)行VD早期癥狀篩查的人群，以便進(jìn)行早期臨床干預(yù)。反復(fù)流產(chǎn)史會(huì)加速或加重老年人群因VD導(dǎo)致的認(rèn)知障礙[18-19]。因此，流產(chǎn)病史有助于確定需進(jìn)行VD早期癥狀篩查的人群，且需要婦產(chǎn)科等科室的密切協(xié)作。

綜上所述，在條件允許的情況下，應(yīng)將可能預(yù)防各類認(rèn)知障礙的因素均列入預(yù)防VD的優(yōu)先事項(xiàng)中。近期部分研究也強(qiáng)調(diào)了感覺剝奪和社會(huì)隔離在VD發(fā)展中的作用，故可適當(dāng)考慮上述兩項(xiàng)因素[20]。

1.2可控的非疾病因素

1.2.1基因 在VD的非臨床疾病危險(xiǎn)因素中，基因是首要因素。一些研究強(qiáng)調(diào)了基因在VD發(fā)病機(jī)制中的作用[21-22]。有關(guān)VD的新假說(shuō)強(qiáng)調(diào)了血腦屏障功能障礙的作用，推測(cè)某些位點(diǎn)基因的多態(tài)性通過(guò)影響血腦屏障的通透性或其他潛在因素增加VD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，如采用分層分析法進(jìn)行的病例對(duì)照研究表明，單倍型GC+CC和rs893051的血脂異常與VD的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[23]，rs893051a單核苷酸多態(tài)性與VD的發(fā)生有顯著相關(guān)性，且存在基因劑量效應(yīng)[12]；另一項(xiàng)多因素Logistic回歸分析揭示了載脂蛋白E和微管相關(guān)蛋白tau等位基因在南印度人群VD風(fēng)險(xiǎn)中的作用，結(jié)果顯示，載脂蛋白E基因位點(diǎn)存在影響癡呆的相關(guān)變異，包括VD[22]。由于遺傳危險(xiǎn)因素的不可變性，其對(duì)疾病預(yù)測(cè)具有重要的評(píng)價(jià)意義，可在獲取目標(biāo)人群的基因信息后進(jìn)行早期篩查。

1.2.2肥胖 人體內(nèi)的循環(huán)血液量約5 L，而體內(nèi)脂肪含量增加易引發(fā)腦供血不足、腦缺血，從而增加記憶力喪失的可能性。此外，肥胖者的脂肪因子水平通常更高，或擁有更多釋放細(xì)胞因子的脂肪細(xì)胞，這些細(xì)胞與腦白質(zhì)減少、神經(jīng)元功能減退、腦血管供血減少有關(guān)，可導(dǎo)致腦萎縮形成，正常腦功能喪失。激素和脂肪因子介導(dǎo)的內(nèi)分泌功能改變可能是導(dǎo)致VD等癡呆的另一因素。此外，肥胖還會(huì)誘發(fā)內(nèi)皮功能障礙，導(dǎo)致腦灌注不足，進(jìn)一步促進(jìn)β淀粉樣蛋白(β-amyloid protein，Aβ)的產(chǎn)生，從而損害內(nèi)皮功能，形成惡性循環(huán)[23-25]。因此，適當(dāng)控制肥胖水平，無(wú)論從個(gè)體層面還是從群體層面，都是一舉多得的措施。

1.2.3體育活動(dòng) 日常體育活動(dòng)有利于幾乎所有老年人的身心健康，反之，久坐行為(如長(zhǎng)時(shí)間看電視)會(huì)對(duì)老年人的認(rèn)知功能產(chǎn)生負(fù)面影響。一項(xiàng)對(duì)3 247名健康成年人的體育活動(dòng)水平和電視觀看習(xí)慣隨訪25年的縱向研究發(fā)現(xiàn)，體育活動(dòng)水平越高，觀看電視的次數(shù)越少，認(rèn)知測(cè)驗(yàn)的加工速度和執(zhí)行功能也顯著提高[26]。另有研究顯示，低體育活動(dòng)水平會(huì)增加老年人發(fā)生神經(jīng)退行性變的風(fēng)險(xiǎn)[27]。此外，步態(tài)參數(shù)和心理動(dòng)作能力被視為年齡相關(guān)性的兩個(gè)維度，這兩個(gè)維度均與老年人發(fā)生VD等不良健康結(jié)果的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。一項(xiàng)在波爾多三城市為期12年的前瞻性隊(duì)列研究顯示，步態(tài)參數(shù)和心理動(dòng)作能力與VD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)[28]。以上結(jié)果提示，應(yīng)加強(qiáng)高風(fēng)險(xiǎn)人群的隨訪指導(dǎo)，鼓勵(lì)其改變生活習(xí)慣，適當(dāng)增加體育活動(dòng)。

2 VD的發(fā)病機(jī)制

VD的發(fā)病機(jī)制涉及多種分子機(jī)制和遺傳機(jī)制，但其確切機(jī)制目前尚不清楚。在組織學(xué)角度上，神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞、血管(包括血管周圍細(xì)胞)均參與了VD的發(fā)病，且血管周圍炎癥也是其常見的發(fā)病機(jī)制之一[28-32]。VD的發(fā)病機(jī)制研究較全面地涵蓋了神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞及周圍血管等方面，但相關(guān)研究仍無(wú)法明確VD的內(nèi)在發(fā)病機(jī)制，未來(lái)仍需要進(jìn)一步深化研究。

2.1神經(jīng)元及神經(jīng)元基因表達(dá) 首先，VD的發(fā)病機(jī)制與缺血性腦損傷后神經(jīng)元相關(guān)，如自噬、變性、凋亡或壞死，涉及磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B和促分裂原活化的蛋白激酶等通路[30,33-34]。近年的一項(xiàng)研究表明，慢性腦低灌注可導(dǎo)致大鼠海馬神經(jīng)元凋亡和自噬，與VD的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[31]。細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)的自噬是VD發(fā)生發(fā)展的重要病理機(jī)制。引起神經(jīng)元凋亡、自噬的慢性腦低灌注可導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)葡萄糖和氧氣供應(yīng)不足，使中樞和外周缺血半影區(qū)神經(jīng)元受損，可見慢性腦低灌注的損傷過(guò)程在VD的發(fā)病機(jī)制中起重要作用[35]。

其次，基因沉默可能亦是VD的發(fā)病機(jī)制。cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMP response element binding protein，CREB)1是bZIP轉(zhuǎn)錄因子超家族成員之一，根據(jù)其作用可將其視為真核細(xì)胞內(nèi)核轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子。CREB1受多因素激活而調(diào)控靶基因，具有調(diào)控基因表達(dá)的能力，在長(zhǎng)期記憶形成、行為改變、免疫功能、代謝功能和細(xì)胞存活等方面發(fā)揮重要作用。同時(shí)，CREB1參與的蛋白激酶 A/CREB信號(hào)通路作為不可缺少的突觸可塑性調(diào)節(jié)因子，在學(xué)習(xí)記憶的過(guò)程和功能中發(fā)揮重要作用?；谝陨险J(rèn)識(shí)的研究認(rèn)為，CREB1和蛋白激酶A/CREB信號(hào)通路參與認(rèn)知功能，包括記憶形成和行為改變，而CREB1基因沉默(即CREB1基因不表達(dá)或表達(dá)減少)可能通過(guò)抑制蛋白激酶 A/CREB信號(hào)通路的激活促進(jìn)VD的發(fā)生[36]。信號(hào)通路是VD發(fā)病機(jī)制的研究熱點(diǎn)。核因子κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)是炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生的一種促炎蛋白，在炎癥過(guò)程中起重要作用[37]。NF-κB信號(hào)通路是腦缺血再灌注損傷的重要炎癥途徑。在靜息細(xì)胞中，NF-κB與NF-κB抑制蛋白結(jié)合，以無(wú)活性的形式存在于細(xì)胞質(zhì)中，在脂多糖等因素的刺激下，NF-κB抑制蛋白被磷酸化，隨后被蛋白酶體降解，使未結(jié)合的NF-κB反式進(jìn)入細(xì)胞核，并與同源DNA結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，從而誘導(dǎo)多種基因(白細(xì)胞介素-1β、腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6)啟動(dòng)子區(qū)域的轉(zhuǎn)錄，其中腫瘤壞死因子-α是多種細(xì)胞因子的重要啟動(dòng)子，白細(xì)胞介素-1β是腦組織中重要的炎癥細(xì)胞因子。腦缺血后，腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-1β表達(dá)水平升高可增加白細(xì)胞浸潤(rùn)、激活細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)、加重神經(jīng)元損傷，最終導(dǎo)致VD[37]。

腦灰質(zhì)萎縮是神經(jīng)元病變從量變到質(zhì)變的最終結(jié)局之一。皮質(zhì)下血管性輕度認(rèn)知損害是VD的一種類型，是皮質(zhì)下缺血性VD的前期。皮質(zhì)下血管性輕度認(rèn)知損害患者的病理改變顯示，海馬和海馬旁回、島葉和顳上回的腦灰質(zhì)體積減小；皮質(zhì)下缺血性VD患者的萎縮程度更大。在皮質(zhì)下缺血性VD患者中，除認(rèn)知障礙外，腦灰質(zhì)體積的減少還與更多的功能障礙有關(guān)，包括執(zhí)行功能障礙、神經(jīng)精神癥狀和抑郁。明確皮質(zhì)下血管性輕度認(rèn)知損害和腦小血管病患者腦血管平滑肌細(xì)胞減少與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系有助于了解VD患者認(rèn)知功能障礙的機(jī)制[38]。

2.2不同形態(tài)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞 星形膠質(zhì)細(xì)胞占腦細(xì)胞的50%，其終末幾乎完全包圍腦實(shí)質(zhì)的血管，并具備內(nèi)向整流鉀通道等通道。星形膠質(zhì)細(xì)胞及其通道在維持離子和滲透穩(wěn)態(tài)以及膠質(zhì)血管信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)方面具有特殊功能。神經(jīng)炎癥在星形膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生變化之前發(fā)生，而認(rèn)知功能障礙隨著星形膠質(zhì)細(xì)胞的增多而減輕。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，NF-κB是星形膠質(zhì)細(xì)胞中的炎癥細(xì)胞因子，其激活可導(dǎo)致神經(jīng)元變性，即星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化對(duì)髓鞘損傷有不良影響[39]。

骨源性脂質(zhì)運(yùn)載蛋白2(lipocalin-2，Lcn2)主要在海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)[40]。而在多種病理生理?xiàng)l件下，Lcn2具有多種功能，并參與先天免疫和大腦鐵平衡，在全腦缺血、低灌注、認(rèn)知障礙和神經(jīng)炎癥嚙齒動(dòng)物模型中對(duì)VD中Lcn2作用的研究顯示，大腦中的Lcn2會(huì)對(duì)損傷和炎癥做出反應(yīng)[41]。此外，通過(guò)培養(yǎng)的膠質(zhì)細(xì)胞和海馬神經(jīng)元證實(shí)了星形膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)毒性和小膠質(zhì)細(xì)胞活化中的作用，以及星形膠質(zhì)細(xì)胞在血管損傷中的作用，即正常的星形膠質(zhì)細(xì)胞的分泌因子能促進(jìn)血管生成和血腦屏障的修復(fù)，而腦損傷后受多種生物活性因子觸發(fā)的反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞可分泌多種生物活性因子，導(dǎo)致血腦屏障的破壞[42]。另有研究顯示，VD患者血漿Lcn2水平明顯高于健康人群，表明VD反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌的Lcn2極有可能介導(dǎo)了海馬損傷和認(rèn)知功能障礙[43]。

2.3腦血管及腦血管周細(xì)胞功能 老年性腦血管功能障礙和微循環(huán)損傷在VD的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用。現(xiàn)已針對(duì)相關(guān)腦血管疾病建立了控制血管危險(xiǎn)因素、抗血小板治療和抗凝治療等預(yù)防措施，但目前尚無(wú)針對(duì)VD的預(yù)防措施，因此進(jìn)一步了解腦微血管機(jī)制在認(rèn)知功能衰退中的作用至關(guān)重要[44]?；诖?，人們?cè)赩D的基礎(chǔ)上提出了血管性認(rèn)知損害的概念，血管性認(rèn)知損害指一系列與年齡相關(guān)的可促進(jìn)老年患者認(rèn)知功能障礙的血管疾病(包括腦卒中、微梗死、微出血、腦白質(zhì)疏松癥和淀粉樣血管病)。研究表明，神經(jīng)血管耦合功能障礙與認(rèn)知能力下降有關(guān)[45]。有學(xué)者指出，VD患者的脈搏波傳導(dǎo)速度高于健康人群，表明VD患者存在動(dòng)脈舒張功能障礙和動(dòng)脈僵硬[46]。大腦的低灌注通過(guò)增加Aβ的生成以清除受損的Aβ，加速Aβ的沉積，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。Aβ水平越高，內(nèi)皮依賴性血管收縮越強(qiáng)，繼而可能導(dǎo)致腔隙性腦梗死[47]。腔隙性腦梗死表現(xiàn)為直接從大腦大動(dòng)脈分支穿透性動(dòng)脈狹窄或閉塞引起的缺血性壞死的小病變，這解釋了VD患者深部白質(zhì)的變化[48]。微梗死可導(dǎo)致神經(jīng)功能缺損，即對(duì)神經(jīng)連接、神經(jīng)膠質(zhì)系統(tǒng)功能和神經(jīng)炎癥造成的累積性損傷，導(dǎo)致認(rèn)知能力下降[49]。

腦血管周細(xì)胞生物學(xué)是一個(gè)活躍的研究領(lǐng)域。腦周細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞一致，支持多種血管功能，包括血腦屏障完整性、腦血流調(diào)節(jié)、血管穩(wěn)定性、血管生成和免疫細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)。血管周細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞之間的分子信號(hào)協(xié)調(diào)對(duì)于一個(gè)組織良好的微血管網(wǎng)絡(luò)非常重要[50]。由于神經(jīng)血管單位的結(jié)構(gòu)、細(xì)胞和分子存在缺陷，血腦屏障在衰老的大腦中惡化，包括內(nèi)皮細(xì)胞的分離、遷移、形態(tài)改變及其表型轉(zhuǎn)化[51]。內(nèi)皮功能障礙是包括VD在內(nèi)的癡呆相關(guān)腦血管功能障礙的早期病理表現(xiàn)之一。內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生內(nèi)源性介質(zhì)內(nèi)皮素和一氧化氮，以維持血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)。有研究表明，內(nèi)源性介質(zhì)內(nèi)皮素在腦組織病理學(xué)中表達(dá)上調(diào)，包括腦卒中、腦外傷、癌癥和多發(fā)性硬化等，促進(jìn)繼發(fā)性腦損傷的發(fā)生[50-51]。

3 小 結(jié)

VD的病因及其相關(guān)危險(xiǎn)因素的確切細(xì)胞和分子生物學(xué)機(jī)制有待進(jìn)一步探討。目前已知的VD危險(xiǎn)因素主要集中于局部相關(guān)疾病與全身系統(tǒng)性疾病，少數(shù)非疾病因素也進(jìn)入了研究視野；VD的發(fā)病機(jī)制研究涉及神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞及周圍血管等區(qū)域，全面涵蓋了機(jī)體意識(shí)思維發(fā)揮生理作用的結(jié)構(gòu)。未來(lái)，明確VD的病因、相關(guān)危險(xiǎn)因素、發(fā)病機(jī)制，開發(fā)更多新的、有效的早期診斷標(biāo)志物、治療藥物和康復(fù)手段，將大大提高VD的診斷、臨床防治和靶向干預(yù)水平。