黃澄，陳秀瓊，周紅，文杰，韋淑寶，孟巍巍，梁本子，韋桂牡

（廣西壯族自治區(qū)江濱醫(yī)院疼痛康復(fù)科，廣西南寧 530021）

糖尿病性周圍神經(jīng)病理性疼痛（DPNP）是糖尿病常見的慢性并發(fā)癥之一，以肢體遠(yuǎn)端受累為主的對(duì)稱性疼痛為特征[1]。 DPNP 的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，病程多超過(guò)3 個(gè)月，患者常伴有情感障礙、睡眠障礙及社會(huì)功能、生活質(zhì)量的損害，嚴(yán)重影響其工作和生活[2]。 現(xiàn)階段，藥物治療是DPNP 最基本的治療方案，但因個(gè)體化差異較大，只有不到50%的慢性DPNP 患者可通過(guò)藥物治療達(dá)到較為理想的效果[3]。 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）是一種神經(jīng)電生理刺激技術(shù)，其主要通過(guò)刺激大腦皮層發(fā)揮作用，具有有效、安全、簡(jiǎn)單、無(wú)創(chuàng)、無(wú)痛且準(zhǔn)確定位的優(yōu)點(diǎn)[4]。 近年來(lái)，不同頻率的rTMS 均被臨床用于鎮(zhèn)痛治療[5]，其中低頻rTMS 可降低大腦局部的興奮性并減慢血流和代謝，使對(duì)側(cè)大腦的興奮性及代謝速度相對(duì)提高， 以間接改善疼痛； 而高頻rTMS 則可直接提高大腦局部的興奮性、 增加局部血流和加快局部代謝速度，從而直接改善疼痛?；诖耍狙芯窟x取我院2019 年8 月—2021 年 5 月收治的DPNP 患者60 例為對(duì)象，通過(guò)分組對(duì)照，比較高頻與低頻rTMS 聯(lián)合藥物治療的臨床效果，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院收治的DPNP 患者60 例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者符合國(guó)際疼痛研究協(xié)會(huì)（IASP）關(guān)于DPNP 的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；患者出現(xiàn)麻木、疼痛、感覺(jué)異常等糖尿病周圍神經(jīng)病變的癥狀，經(jīng)針刺痛覺(jué)、溫度覺(jué)、壓力覺(jué)、震動(dòng)覺(jué)、踝反射任何一項(xiàng)陽(yáng)性；患者的血糖、血壓控制穩(wěn)定。 排除標(biāo)準(zhǔn)：合并惡性腫瘤；帶狀皰疹后神經(jīng)痛；腦血管病史；顱腦外傷病史；近2 周內(nèi)具有營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)相關(guān)藥物史。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)相關(guān)規(guī)定，患者均自愿參加并簽署同意書。

將所有患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組， 每組30例。 觀察組患者年齡 59～79 歲，平均（68.17±4.79）歲；男 18 例，女 12 例；平均糖尿病病程（18.58±3.72）年；治療前平均空腹血糖 （FPG）（5.68±0.72） mmol/L；平均糖化血紅蛋白（HbA1c）（6.56±0.87）%。 對(duì)照組患者年齡 56～82 歲，平均（69.04±5.10）歲；男 15 例，女 15例；平均糖尿病病程（19.04±4.42）年；治療前平均FPG（5.80±0.78） mmol/L；平均 HbA1c（6.71±0.64）%。 兩組患者的各項(xiàng)一般資料比較， 組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法

兩組均采用藥物治療， 給予患者普瑞巴林膠囊（重慶賽維藥業(yè)有限公司， 國(guó)藥準(zhǔn)字H20130073，規(guī)格：75 mg）口服，75 mg/次，2 次/d，餐前服用。

對(duì)照組采用低頻rTMS 治療，使用經(jīng)顱磁場(chǎng)刺激儀 （武漢依瑞德醫(yī)療設(shè)備新技術(shù)有限公司，YRD CCY-Ⅰ型， 鄂械注準(zhǔn)20142091249） 對(duì)患者進(jìn)行治療。經(jīng)顱磁刺激儀裝有“8”字形線圈，患者佩戴帽狀治療體，醫(yī)師手持探頭面對(duì)患者的頭部，刺激部位為左前外側(cè)前額葉皮層，設(shè)置刺激頻率為1 Hz，磁刺激強(qiáng)度為健側(cè)肢體運(yùn)動(dòng)閾值的80%，每次20 min，5 次/周，持續(xù)治療4 周。

觀察組采用高頻rTMS 治療，所用儀器及操作方法同對(duì)照組，設(shè)置刺激頻率為10 Hz，其余參數(shù)同對(duì)照組，每次 20 min，5 次/周，持續(xù)治療 4 周。

1.3 觀察指標(biāo)

對(duì)比兩組患者治療前后的疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分（VAS）、 患者對(duì)疼痛的整體印象變化評(píng)分（PGIC）、McGill 疼痛問(wèn)卷評(píng)分、神經(jīng)傳導(dǎo)速度（NCV）及治療過(guò)程中的不良反應(yīng)發(fā)生率。

VAS 依據(jù)患者對(duì)疼痛的主觀感受進(jìn)行評(píng)分，最高10 分、 最低0 分， 評(píng)分越高表示患者的疼痛越劇烈。PGIC 主要包括疾病的嚴(yán)重程度、疾病的改善程度兩個(gè)方面，每方面均依據(jù)變化程度分為0～7 分，評(píng)分越高表示病情越嚴(yán)重。 McGill 疼痛問(wèn)卷評(píng)分包括感覺(jué)項(xiàng)（11 個(gè)問(wèn)卷?xiàng)l目）及情感項(xiàng)（4 個(gè)問(wèn)卷?xiàng)l目），每條目評(píng)分范圍0～3 分，評(píng)分越高表示疼痛越嚴(yán)重。 NCV包括正中神經(jīng)、尺神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度（MCV）、感覺(jué)傳導(dǎo)速度（SCV），由專人使用肌電圖儀對(duì)患者進(jìn)行檢查，記錄數(shù)據(jù)并進(jìn)行分析，兩項(xiàng)及以上傳導(dǎo)速度減慢說(shuō)明患有周圍神經(jīng)小病變。不良反應(yīng)包括惡心、皮疹、瘙癢及頭痛等。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。 VAS評(píng)分、PGIC 評(píng)分、NCV 等計(jì)量資料用 （） 表示，性別、不良反應(yīng)發(fā)生率等計(jì)數(shù)資料用[n(%)]表示，分別采用 t 檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)。 P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者VAS 評(píng)分比較

治療前，觀察組和對(duì)照組的VAS 評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組的 VAS 評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見表 1。

表1 兩組患者治療前后 VAS 評(píng)分比較[（），分]

表1 兩組患者治療前后 VAS 評(píng)分比較[（），分]

組別 治療前 治療后觀察組（n=30）對(duì)照組（n=30）t 值P 值4.69±1.04 4.30±0.98 1.495 0.140 1.86±0.52 2.20±0.64 2.258 0.028

2.2 兩組患者PGIC 評(píng)分比較

治療前， 觀察組和對(duì)照組的PGIC 評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組的 PGIC 評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見表 2。

表2 兩組患者治療前后 PGIC 評(píng)分比較[（），分]

表2 兩組患者治療前后 PGIC 評(píng)分比較[（），分]

組別 治療前 治療后觀察組（n=30）對(duì)照組（n=30）t 值P 值5.52±1.14 5.31±1.22 0.689 0.494 2.86±0.77 3.40±0.82 2.629 0.011

2.3 兩組患者M(jìn)cGill 疼痛問(wèn)卷評(píng)分比較

治療前，觀察組和對(duì)照組的感覺(jué)項(xiàng)、情感項(xiàng)及McGill 疼痛問(wèn)卷總分比較， 組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）；治療后，觀察組的感覺(jué)項(xiàng)、情感項(xiàng)及McGill 疼痛問(wèn)卷總分均低于對(duì)照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見表 3。

表3 兩組患者治療前后McGill 疼痛問(wèn)卷評(píng)分比較[（），分]

表3 兩組患者治療前后McGill 疼痛問(wèn)卷評(píng)分比較[（），分]

?

2.4 兩組患者神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較

治療前，觀察組和對(duì)照組患者的正中神經(jīng)MCV、SCV 與尺神經(jīng)MCV、SCV 比較，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，觀察組的正中神經(jīng) SCV、尺神經(jīng)SCV 均快于對(duì)照組， 組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05）；兩組的正中神經(jīng)MCV、尺神經(jīng) MCV 比較，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 見表 4。

表4 兩組患者治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較[（），m/s]

表4 兩組患者治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較[（），m/s]

組別觀察組（n=30）對(duì)照組（n=30）t 值P 值正中神經(jīng)MCV治療前 治療后尺神經(jīng)MCV治療前 治療后正中神經(jīng)SCV治療前 治療后45.81±3.21 44.77±2.95 1.307 0.197 51.68±2.29 50.80±2.64 1.379 0.173 44.63±2.84 45.50±3.00 1.154 0.253 52.03±3.18 51.53±3.32 0.596 0.554 44.41±2.77 43.83±2.90 0.792 0.432 49.20±3.03 47.15±3.18 2.556 0.013尺神經(jīng)SCV治療前 治療后40.30±4.12 42.01±3.95 1.641 0.106 47.62±3.61 45.54±3.86 2.156 0.035

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

觀察組與對(duì)照組治療過(guò)程中的并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 見表 5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

3 討 論

目前， 臨床尚未完全闡明DPNP 的發(fā)病機(jī)制，多認(rèn)為其與神經(jīng)細(xì)胞代謝紊亂、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞與軸突之間的連接變化、缺乏神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、過(guò)度的氧化應(yīng)激、蛋白激酶C 通路的激活、 非酶糖基化產(chǎn)物增加及免疫損傷等有關(guān)，且多為幾種機(jī)制相互影響[6]。 DPNP 具有發(fā)病率高、早期臨床癥狀不明顯和晚期癥狀重等特點(diǎn)[7-8]。早期給予患者有效治療對(duì)改善其預(yù)后具有重要意義。

現(xiàn)階段， 藥物治療是DPNP 最基本的治療方法，其中以普瑞巴林較為常用，該藥與中樞神經(jīng)電壓門控鈣通道的輔助性亞基高度親和，以此發(fā)揮鎮(zhèn)痛及抗驚厥作用。 普瑞巴林是抑制性神經(jīng)遞質(zhì)-氨基丁酸（GABA）的結(jié)構(gòu)衍生物，可調(diào)節(jié)鈣通道而減少鈣依賴性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，常用于緩解因神經(jīng)遞質(zhì)釋放增加而導(dǎo)致的神經(jīng)疼痛。 既往臨床研究表明，該藥的個(gè)體化差異較大，療效不確定，藥物不良反應(yīng)嚴(yán)重，僅有不到50%的DPNP 患者在用藥后獲得良好療效[9-10]。 近年來(lái)，物理療法逐漸進(jìn)入DPNP 的臨床治療中，rTMS即為其中一種。 rTMS 可利用時(shí)變磁場(chǎng)作用于大腦皮層產(chǎn)生感應(yīng)電流并改變皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞的動(dòng)作電位，影響大腦的代謝和神經(jīng)電活動(dòng)。 該療法已獲得歐洲認(rèn)證，在臨床上用于治療多種神經(jīng)性障礙疾病，包括疼痛、癡呆、中風(fēng)康復(fù)、癲癇病和運(yùn)動(dòng)障礙等[11]，可促進(jìn)周圍神經(jīng)病變中神經(jīng)的修復(fù)和再生。但目前臨床對(duì)治療頻率的選擇還存在一定爭(zhēng)議。

本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組的VAS 評(píng)分、PGIC 評(píng)分均明顯低于對(duì)照組，McGill 疼痛問(wèn)卷中感覺(jué)項(xiàng)、情感項(xiàng)評(píng)分及總分均明顯低于對(duì)照組，觀察組的正中神經(jīng)SCV、尺神經(jīng)SCV 均快于對(duì)照組，說(shuō)明高頻rTMS 聯(lián)合藥物治療可有效改善患者的疼痛癥狀及神經(jīng)功能。 分析原因?yàn)?，高頻rTMS 能夠直接增加神經(jīng)連接數(shù)目， 通過(guò)刺激神經(jīng)去極化形成持續(xù)效應(yīng)，有效改善患者的大腦皮層興奮性和神經(jīng)細(xì)胞活性，加快神經(jīng)元功能的恢復(fù)。 rTMS 可能會(huì)增加人類運(yùn)動(dòng)皮層的細(xì)胞釋放速率，增強(qiáng)可塑性過(guò)程，并引起皮質(zhì)脊髓興奮性變化，從而抑制疼痛處理通路。 功能性神經(jīng)影像學(xué)的研究結(jié)果還表明， 皮層運(yùn)動(dòng)M1 區(qū)的rTMS可能導(dǎo)致皮層和皮層下結(jié)構(gòu)的活動(dòng)發(fā)生變化，這與疼痛調(diào)節(jié)有關(guān)。 不同頻率的rTMS 具有促進(jìn)大腦皮層平衡的作用，兩組患者大腦皮層失衡的原因可能是對(duì)不同刺激治療的反應(yīng)存在差異，最終影響了治療效果。

目前，rTMS 在DPNP 領(lǐng)域的研究主要是零散的臨床觀察病例報(bào)道[12-15]。本研究對(duì)進(jìn)行不同頻率rTMS治療的患者進(jìn)行回顧性、單中心、隨機(jī)對(duì)照臨床研究，目的是觀察其對(duì)DPNP 患者的療效，并聯(lián)合檢測(cè)神經(jīng)傳導(dǎo)速度，探討rTMS 治療的作用機(jī)制，并為多中心臨床研究做準(zhǔn)備。

綜上所述， 高頻rTMS 聯(lián)合普瑞巴林治療DPNP的效果好于低頻rTMS 聯(lián)合普瑞巴林，可更好地減輕患者疼痛，提高感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度，值得臨床推廣應(yīng)用。