黃 俊，曹 堃，孫 勇

膽源性急性胰腺炎(biliogenic acute pancreatitis,BAP)的發(fā)生涉及消化酶的作用、微循環(huán)的改變、胰管屏障的破壞等病理生理學(xué)過程，臨床結(jié)局差異較大，多數(shù)病人可能僅有腹脹、腹痛等不適，但部分癥狀嚴(yán)重者往往會(huì)發(fā)展至多器官衰竭甚至死亡[1]。因此，臨床上尋找能夠預(yù)測BAP預(yù)后的標(biāo)志物，從而早期對預(yù)后較差的病人實(shí)施必要的干預(yù)，顯得十分重要。血小板淋巴細(xì)胞比值(platelet to lymphocyte ratio,PLR)和中性粒淋巴細(xì)胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)是臨床上通過血常規(guī)即可獲取的免疫炎癥標(biāo)志物，現(xiàn)有的研究[2-5]證據(jù)表明，二者與胃癌、肝癌、膀胱癌等腫瘤預(yù)后密切相關(guān)。然而二者與BAP相關(guān)研究較少，本研究探討PLR、NLR與BAP病人預(yù)后之間的關(guān)系，以期為臨床中BAP的診治提供幫助。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2015年1月至2020年1月在我院首診的338例BAP病人。其中急性胰腺炎診斷至少滿足以下3條中的2條:(1)急性胰腺炎的特征性腹痛特征；(2)血清淀粉酶和/或脂肪酶大于正常值3倍以上；(3)符合急性胰腺炎的影像學(xué)特征性表現(xiàn)。乙醇、高脂血癥、自身免疫等其他原因引起胰腺炎除外；復(fù)發(fā)性胰腺炎、慢性胰腺炎、合并創(chuàng)傷、腫瘤或肝功能衰竭除外；近期抗生素治療、輸血等影響血常規(guī)檢查結(jié)果病例除外。其中男142例,女196例；年齡22～90歲；>60歲140例，≤60歲198例。所有研究通過電話、書信、郵件等方式隨訪100 d或至死亡日期。隨訪期間，存活317例，死亡21例。研究所有回顧性資料均獲取于我院病案系統(tǒng)。所有研究對象發(fā)病24 h內(nèi)接受血常規(guī)、生化、血清淀粉酶等常規(guī)檢查并且檔案資料保存完整。

1.2 研究方法 根據(jù)病人入院后的血常規(guī)結(jié)果計(jì)算PLR和NLR，同時(shí)分析年齡、性別、血清淀粉酶等臨床病理參數(shù)與二者的關(guān)系。體質(zhì)量指數(shù)(BMI)定義為體質(zhì)量千克數(shù)(kg)除以身高米數(shù)平方(m2)。WHO將BMI≤18.5 kg/m2認(rèn)定為體質(zhì)量過輕，本研究統(tǒng)計(jì)過程中將BMI按>18.5 kg/m2和≤18.5 kg/m2轉(zhuǎn)化為二分類變量。血細(xì)胞計(jì)數(shù)資料均來自于病人發(fā)病24 h內(nèi)我院血常規(guī)檢查。PLR=血小板計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，NLR=中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。以病人隨訪生存狀態(tài)為結(jié)局指標(biāo)繪制PLR和NLR的受試者工作特征(receiver operating curve，ROC)曲線，選取約登指數(shù)最大時(shí)的值為截?cái)嘀?。根?jù)截?cái)嘀祵⒉∪朔譃楦逷LR/NLR組(PLR/NLR值>截?cái)嘀?和低PLR/NLR組(PLR/NLR值≤截?cái)嘀?。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用χ2檢驗(yàn)和Fisher′s確切概率法。ROC曲線取PLR和NLR的截?cái)嘀?，曲線下面積(AUC)的比較采用Z檢驗(yàn)。應(yīng)用Kaplan-Meier法和Cox多因素回歸模型進(jìn)行生存分析。

2 結(jié)果

2.1 PLR和NLR臨界值的確定 以病人的隨訪期間病人生存狀態(tài)為判定依據(jù)，PLR的最佳臨界值為344.7，AUC為0.787；NLR的最佳臨界值為17.8，AUC為0.655(見圖1)。PLR和NLR 的AUC比較，PLR的診斷價(jià)值高于NLR，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2.03，P<0.05) 。

2.2 PLR和NLR與BAP病人不同臨床特征之間的關(guān)系 以PLR和NLR最佳臨界值將病人分為PLR高組(PLR>344.7)165例和PLR低組(PLR≤344.7)173例，NLR高組(NLR>17.8)149例和NLR低組(NLR≤17.8)189例。PLR和NLR均與病人性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、高血壓、糖尿病等臨床參數(shù)無關(guān)(P>0.05)。但在高NLR組血清淀粉酶升高的病人比例高于低NLR組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)(見表1)。

表1 PLR和NLR與BAP病人臨床特征之間的關(guān)系(n)

2.3 PLR和NLR與BAP病人預(yù)后關(guān)系分析 高PLR組平均生存時(shí)間為93.43 d(95%CI:90.89～97.86)，低于低PLR組平均生存時(shí)間99.43 d(95%CI:98.15～100.72)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.062,P<0.01)(見圖2)。高NLR組平均生存時(shí)間為94.16 d(95%CI:90.33～97.99.00)，低于低NLR組平均生存時(shí)間98.96 d(95%CI:97.38～100.53)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.876,P<0.01)(見圖3)。Kaplan-Meier法分析結(jié)果提示PLR和NLR影響B(tài)AP病人預(yù)后。以100 d隨訪生存時(shí)間和生存狀態(tài)(死亡=0，生存=1)作為因變量，以年齡(>60=0,≤60=1)、性別(男= 0，女=1 )、BMI(>18.5 kg/m2=0 ，≤18.5 kg/m2=1)和血清淀粉酶(>405=1，≤405=2)、NLR(低=0，高=1)和PLR(高=0，低=1)等臨床特征為自變量進(jìn)行 Cox等比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析，結(jié)果表明PLR、NLR與病人預(yù)后有關(guān)系，其中低PLR病人死亡風(fēng)險(xiǎn)是高PLR病人死亡風(fēng)險(xiǎn)的3.551倍(95%CI:1.161～10.868)；高NLR病人死亡風(fēng)險(xiǎn)是低NLR病人死亡風(fēng)險(xiǎn)的2.769倍(95%CI:1.039～7.397)(見表2)。

表2 BAP病人多因素生存分析

3 討論

BAP是臨床上最常見的急性胰腺炎類型，臨床上尋找預(yù)測BAP病人預(yù)后的標(biāo)志物，提前干預(yù)高風(fēng)險(xiǎn)病人的病程發(fā)展有著重要意義。中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞是白細(xì)胞的重要組成部分，在急性胰腺炎的病程進(jìn)展中發(fā)揮著重要作用。急性胰腺炎發(fā)病過程中，血小板能夠通過血小板活化因子、血小板微粒、趨化因子等因素參與和放大炎癥反應(yīng)，引起組織及器官損傷。本研究發(fā)現(xiàn)PLR和NLR與BAP病人生存相關(guān)，并且PLR預(yù)測BAP病人生存較NLR 更為準(zhǔn)確。

AZAB等[6]最早將NLR應(yīng)用于急性胰腺炎方面研究，研究結(jié)果表明當(dāng)NLR<4.7時(shí)急性胰腺炎病人具有更低的ICU住院率和更短的住院時(shí)間。隨后，國外學(xué)者[7]研究了NLR與急性胰腺炎死亡率的關(guān)系，但統(tǒng)計(jì)結(jié)果并沒有明顯差異。然而我國學(xué)者ZHANG等[8]研究表明，NLR≥11是急性胰腺炎預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且提示更高的持續(xù)性器官衰竭發(fā)生率和更高的死亡率。NLR與BAP病人預(yù)后之間的關(guān)系報(bào)道較少，本文研究了NLR與BAP病人生存預(yù)后之間的關(guān)系，結(jié)果表明NLR是BAP預(yù)后的獨(dú)立影響因素；當(dāng)NLR>17.8時(shí)，死亡風(fēng)險(xiǎn)較高。目前，高NLR提示BAP病人死亡風(fēng)險(xiǎn)增加的具體原因尚不明確。有研究[9-10]表明，較低的中性粒細(xì)胞數(shù)值往往提示急性胰腺炎病人預(yù)后較好。最早有研究[11]表明淋巴細(xì)胞的數(shù)值對急性胰腺炎疾病嚴(yán)重程度有一定的評估價(jià)值。隨后，TAKEYAMA等[12]發(fā)現(xiàn)重癥急性胰腺炎病程中的免疫損傷能夠引起淋巴細(xì)胞的壞死、減少，并且與急性胰腺炎并發(fā)癥相關(guān)。因此，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增加或者淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)相對或者絕對減少(NLR升高)可能提示急性胰腺炎病人預(yù)后較差。本研究觀察到其中高NLR組血淀粉酶升高3倍以上的比例明顯高于低NLR組，可能是BAP病人早期就診病例較多，淀粉酶早期升高明顯，具有一定特異性，但當(dāng)胰腺組織出現(xiàn)壞死后，部分病人淀粉酶水平與正常值無明顯差異。

PLR作為臨床常用的免疫炎癥標(biāo)志物，其與良惡性腫瘤、急性胰腺炎等疾病預(yù)后關(guān)系研究一直是熱點(diǎn)問題[13-15]。WANG等[15]回顧性分析了110例高脂血癥性急性胰腺炎病人的臨床資料，研究了PLR、NLR和RDW與高脂血癥性急性胰腺炎預(yù)后之間的關(guān)系，結(jié)果表明PLR不是高脂血癥性急性胰腺炎預(yù)后的獨(dú)立影響因素。CHO等[16]回顧性分析了134例結(jié)石性急性胰腺炎和109例酒精性急性胰腺炎資料，結(jié)果表明NLR和PLR與結(jié)石性急性胰腺炎的嚴(yán)重程度相關(guān)。ZHOU等[17]研究表明PLR能夠預(yù)測急性胰腺炎程度和死亡率，但預(yù)測價(jià)值較紅細(xì)胞分布寬度低。然而PLR與BAP病人生存預(yù)后的關(guān)系尚未見報(bào)道，本文研究了PLR與BAP病人存預(yù)后之間的關(guān)系，結(jié)果表明PLR是BAP生存預(yù)后的獨(dú)立影響因素；當(dāng)PLR>344.7時(shí)，死亡風(fēng)險(xiǎn)較高。同時(shí)，PLR預(yù)測價(jià)值較NLR高。本研究中高PLR組病人預(yù)后較差原因尚未可知，可能與血小板在急性胰腺炎發(fā)展過程中作用及淋巴細(xì)胞的減少有關(guān)。血小板作為外周血的有形成分，最初的研究多集中在維持血管壁完整性、止血、傷口愈合等方面，隨著研究的深入，血小板與胰腺炎的作用機(jī)制被逐漸揭示。血小板能夠通過產(chǎn)生血小板活化因子、血小板微粒等成分驅(qū)化炎癥細(xì)胞聚集、浸潤，放大炎癥反應(yīng)，引起腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素、黏附分子等炎癥因子的大量釋放，引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷，進(jìn)一步造成組織和器官損害[18-19]。

本研究仍存在一定的局限性。首先此次研究為單中心、小樣本的研究，可能因樣本量問題造成統(tǒng)計(jì)學(xué)偏倚。其次，急性胰腺炎病程進(jìn)展極為復(fù)雜，不同時(shí)間點(diǎn)外周血指標(biāo)改變顯著，單次抽血結(jié)果預(yù)測最終結(jié)局存在一定的偶然性，本研究為回顧性研究，未能做重復(fù)抽血結(jié)果的統(tǒng)計(jì)。未來仍需大樣本、多中心、前瞻性、重復(fù)性的臨床資料驗(yàn)證其可靠性。

綜上所述，PLR和NLR是預(yù)測急性胰腺炎死亡率的潛在標(biāo)志物，能夠從血常規(guī)中獲取，不增加病人經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，進(jìn)一步驗(yàn)證后有在臨床上有廣泛推廣使用的潛力。